FI57951B - Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av estrar av alfa-aminopenicilliner - Google Patents

Description

- .... KUULUTUSJULKAISU rnQCI

VÄTe w ^urtAeoNiNefiiuiiPT 5 79j1 5¾¾ C Patentti myönnetty 3.0 11 1930 -¾¾¾ (4S) Patent coddelat ^ ^ (51) Kv.ik.Wa3 0 07 D 499/42 SUOMI—FINLAND (21) PvMnttlhvkvmw-PMixuwMaam 773032 (22) Hukumtapilvl—AnaMuilngtdtg 13*10.77 (23) AllwpUvt—GlMghutadtg 15.09.71 (41) Tullut JulkMcil — BltvK offumllg 13.10.77

PktMitti. J. rekisterihallitus NlMMWp™» |. kuuLjullutam pvm.-

Patent- och reglsterstyrelsen ' ' AimWcm utiagd oeh uti.«krift«n pubiicund 31.07.80 ^ (32)(33)(31) Pyr<««y ttuoikuui—*·*·* priority 17.09.70 20.ll.7O Ruotsi-Sverige(SE) 12688/70, 15720/70 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Bertil Äke Ekström, Södertälje, Berndt Olof Harald Sjöberg, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7U) Berggren Oy Ab (5*0 α-aminopenisilliiniestereiden valmistamiseksi käytettävät välituotteet - Mellanprodukter tili användning vid framstäi Ining av estrar av «-atninopenicilliner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2580/71 (patentti 55203) -Avdelad fr&n ansokan 2580/71 (patent 55203) Tämä keksintö kohdistuu uusiin välituotteisiin, joita käytetään a-aminopenisilliinien uusien esterien, joilla on kaava ^ch3

R - CH - CO - NH - CH - CH C

I NSCH3 (I) ' NH2 CO-N -CH -COOR1 sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa R on ryhmä jolla on kaava -or' 2 jossa R on vety, hydroksyyli tai fluori, tai R on ryhmä, jolla on kaava —F 3 tai —(f i 2 57951 ja jossa R·'" on fH3 ° - CH - 0 - C - CH3 tai CH-, 0 I 3 -CH-O-C-O- C2H5

Keksintö kohdistuu siten uusiin välituotteisiin antibioottisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi. Näillä uusilla välituotteilla on yleinen kaava //CH3 H-N - CH - CH Cv.

I I I CH3 0=C - N-CH - COO - Ru jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä.

Näiden esterien suoloja voidaan muodostaa epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon tai rikkihapon kanssa tai orgaanisten happojen, esim. sitruunahapon, viinihapon tai maleiinihapon kanssa. Koska kaavan I yhdisteiden sivuketjussa on asymmetrinen hiiliatomi, esiintyy tämä yhdiste kahdessa epimeerisessä muodossa ja tämä keksintö kohdistuu välituotteeseen näiden molempien epimeeristen muotojen sekä niiden seoksien valmistamiseksi.

On tunnettua että α-aminopenisilliinit ovat antibioottisia aineita, joilla on laaja aktiviteettialue. Näiden yhdisteiden joukosta on erityisesti oi-aminobensyylipenisilliini tullut tärkeäksi.

Penisilliinin bakteerinvastainen vaikutus ei kuitenkaan ole yksistään tärkeä sen kliiniselle vaikutukselle, vaan niin ovat myös sen farmakologiset ominaisuudet, kuten suun kautta tapahtuva absorptio, jakaantuminen kudoksiin, metabolismi ja elimi-nointinopeus. Mitä a-aminobensyylipenisilliiniin tulee on havaittu, että tämä yhdiste absorboituu suhteellisen epätäydelli-sesti suun kautta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu keksinnön 3 57951 mukaisista välituotteista, absorboituvat hyvin suun kautta annettaessa ja johtavat vastaavien aminopenisilliinien korkeampiin väkevyyksiin veressä kuin viimeksi mainitun vastaavat määrät sellaisenaan. Esterit hydrolysoituvat jonkin verran vesipitoisessa miljöössä, mutta huomattavasti enemmän, kun ne saatetaan alttiiksi hydrolyyttisten entsyymien vaikutukselle, esim. sellaisten entsyymien vaikutukselle, joita esiintyy veriseerumissa ja muissa ihmiskehon nesteissä. Tämä esterien ominaisuus on hyvin tärkeä, koska se johtaa bakteerinvastaisesti vaikuttavien aminopenisilliinien nopeaan vapautumiseen estereistä, kun nämä - absorboituvat suolistoseudulta tai kun niitä tuodaan muulla tavoin virtaavaan vereen tai kudosnesteisiin.

^ Mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erinomaisen siedettä viä ja niitä otetaan edullisesti suun kautta joko sellaisenaan tai niiden suolojen muodossa ja ne voidaan sekoittaa kiinteiden kantajien, apuaineiden tai molempien kanssa. Tällaisissa valmisteissa terapeuttisen aineen ja kantajan sekä apuaineen välinen suhde voi vaihdella 1 ja 95 %:n välillä. Valmisteita voidaan muokata esim. tableteiksi, pillereiksi tai rakeiksi tai niitä voidaan lisätä lääkesäiliöihin, kuten kapseleihin ja seokset voidaan pullottaa. Preparaatteja valmistettaessa voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä orgaanisia tai epäorgaanisia kiinteitä tai nestemäisiä kantajia, edullisesti suun kautta tai suoleen otettavaksi tai ulkonaista käyttöä varten. Mainittujen yhdisteiden preparaatteja valmistettaessa voidaan käyttää ^ gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, talkkia, kasvis- ja eläinrasvoja sekä öljyjä, luonnonkumia ja poly-alkyleeniglykolia sekä muita farmaseuttisia tuotteita varten - tarkoitettuja tunnettuja kantajia. Edullisin esterisuola on vetykloridi, mutta voidaan käyttää muiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, myös antibioottisesti aktiivisten happojen kanssa muodostettuja suoloja, esim. fosfaatteja, asetaatteja tai fenoksimetyylipenisilliinin suoloja. Valmiste voi lisäksi sisältää muita farmaseuttisesti aktiivisia ainesosia, joita on edullista antaa yhdessä mainittujen esterien kanssa infektiosairauksia hoidettaessa, esimerkiksi muita sopivia antibioottisia aineita.

4 57951

Ihmisen bakteeri-infektioita hoidettaessa annetaan kaavan I mukaista yhdistettä esim. sellaisissa määrissä, jotka ovat vastaavat 5-200 mg/kg/päivä, edullisesti 10-100 mg/kg/päivä osa-annoksina, esim. kaksi, kolme tai neljä kertaa päivässä.

Niitä annetaan annosyksikköinä, jotka sisältävät esim. 175, 350, 500 ja 1000 mg yhdisteitä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan välituotteesta saattamalla yhdiste, jolla on kaava R - CH - CO - Y1 | (V)

A

reagoimaan 6-aminopenisillaanihapon esterin kanssa, jolla on kaava S CH-, 1 / \ / 3 X - NH - CH - CH C^

| | ^ch3 VI

CO - N - CH - COOR1

joissa kaavoissa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, A on aminoryhmä, substituoitu aminoryhmä tai ryhmä, joka voidaan reagoittaa aminoryhmäksi ja radikaalit CO-Y^ ja X^-NH- tarkoittavat sellaisia radikaaleja, jotka voivat reagoida toistensa kanssa muodostaen -CO-NH-sidoksen sellaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joilla on kaava I, jossa A on aminoryhmä, tai sellaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joilla on kaava IV

CH

R - CH - CO - NH - CH - CH C' | | |Xch3 (iv) A 0=C - N -CH - COO - R1 jonka jälkeen ryhmä A reagoitetaan aminoryhmäksi.

Substituentin A ominaisuudet ovat sellaiset, että se yllämainitun reaktion jälkeen voidaan saattaa reagoimaan aminoryhmäksi menetelmillä, jotka ovat riittävän hellävaraisia molekyylin hajoamisen estämiseksi esteriryhmän tai laktaamirenkaan kohdalla. Erityisesti ovat kaikki sellaiset ryhmät A käyttökelpoisia, joita on käytetty aminopenisilliinien syntetisoimiseksi.

Näin ollen substituentilla A on edullisesti kaava Z-NH-, jossa 5 57951 Z on bensyylioksikarbonyyliryhmä, parahalogeeni-, paranitro-tai parametoksibensyylioksikarbonyyliryhmä, 0,0,0-trikloori-etyylioksikarbonyyliryhmä tai Z voi olla rikkiä sisältävä radikaali, esim. trityylisulfenyyliryhmä tai aryylisulfonyyli-ryhmä esim. ortonitrofenyylisulfenyyliryhmä. Z voi myös olla trifenyylimetyyli (myös trityyliksi kutsuttu) tai sellainen ryhmä, joka saadaan reagoittamalla vapaa aminoryhmä 0-dikarbo-nyyliyhdisteen kanssa, kuten asetyyliasetonin, etikkahappo-esterin tai bensoyyliasetonin kanssa, enamiinien tai Schiffin emäksien muodostamiseksi. Yleisesti ottaen voidaan sanoa, että " mikä tahansa Z-ryhmä, joka on poistettavissa pelkistämällä, hyd- rolyysillä heikon hapon kanssa tai muilla sinänsä tunnetuilla hellävaraisilla reaktioilla, on sopiva.

-m*

Reaktiovaihe (IV, I), jossa A-ryhmä saatetaan reagoimaan amino-ryhmäksi, voidaan ryhmän A tarkoituksesta riippuen suorittaa erilaisilla peptidisynteesistä ja aminopenisilliinisynteesistä tunnetuilla menetelmillä.

Katalyyttinen hydraus on edullinen, jos A tarkoittaa ryhmää Z-NH- ja Z tarkoittaa bensyylioksikarbonyyliä tai sen läheistä johdannaista tai mikäli Z on trityyli. Hydraus suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa ja joko ilmakehän paineessa tai lievästi korotetussa paineessa liuottimessa, joka voi olla ei-pelkistävä orgaaninen liuotin tai tällaisen liuottimen seos veden kanssa. Katalysaattorit ovat edullisesti jalometallikata-lysaattoreita, esim. palladium- tai platinakatalysaattoreita tai Raney-nikkeliä, mutta myös muita katalysaattoreita voidaan käyttää. Elektrolyyttistä pelkistystä voidaan myös käyttää näissä tapauksissa. Jos Z tarkoittaa β,0,0-trikloorietyylioksikarbo-nyyliryhmää, on pelkistys etikkahapossa olevalla sinkillä edullinen. Hydrolysointi heikolla hapolla on edullinen, mikäli Z on rikkiä sisältävä radikaali, enamiini tai Schiffin emäs, esim. hydrolyysi pH-arvossa noin 2 suolahapon laimeassa liuoksessa vesipitoisessa asetonissa. Kirjallisuudesta on myös tunnettua poistaa onitrofenyylisulfenyyliradikaali kohdistamalla nukleofiilinen hyökkäys sulfenamidiryhmän rikkiatomiin ja tässä tapauksessa saadaan paras saanto kalium- tai natriumjodidilla, natriumtiosulfaatilla, natriumhydrosulfidi11a, natriumhydrosul-fiitilla tai kaliumtiosyanaatilla. Vaihtoehtoisesti voidaan 6 57951 sulfenamidiyhdiste saattaa reagoimaan tiofenolin kanssa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa. Muut sulfena-midiradikaalit poistetaan samalla tavoin. Jos A on atsido- tai nitroryhmä, voidaan tällaiset ryhmät saattaa reagoimaan vapaaksi aminoryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla, kun atsido- ja nitroryhmä hydrataan katalyyttisesti jalometallikatalysaattoril-la tai Raney-nikkelillä tai elektrolyyttisesti pelkistämällä.

Jos A on halogeeniatomi, esim. bromi, saatetaan se reagoimaan aminoryhmäksi aminoimalla se, esim. heksametyleenitetramiinilla.

Radikaalit -CO-Y^ ja X^-HN- ovat sellaisia, että ne voivat reagoida keskenään muodostaen ryhmän -CO-NH-. Ryhmä -CO-Y^" voi esim. olla happohalidin radikaali, esim. happokloridi tai happo-bromidi, anhydridi, seka-anhydridi alkyylihiilihapon, esim. - isobutyylihiilihapon kanssa, karbonihappo, epäorgaaninen happo tai sulfonihappo tai radikaali, joka on saatu reagoittamalla α-substituoitu fenyylietikkahappo ja karbodi-imidi tai N,N'-karbonyylidi-imidatsoli tai samalla tavalla reagoivan yhdisteen kanssa. X^ voi dulla vety tai trialkyylisilyyliryhmä, jonka alkyyliryhmässä on korkeintaan 5 hiiliatomia. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa tai tällaisen liuottimen seoksessa veden kanssa, joko alhaisessa lämpötilassa tai hieman kohotetussa lämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat metyleeniklo-ridi, kloroformi, etyyliasetaatti, asetoni, dimetyyliformamidi tai dietyyliasetamidi, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai sentapainen inertti liuotin. Reaktiotuotteet erotetaan tavanomaiseen tapaan, esim. saostamalla toistuvasti tai poistamalla liuotin, minkä jälkeen ne uudelleenkiteytetään liuottimesta.

Kaavan V yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa peptidikemiassa tunnetuilla standardimenetelmillä.

KaavanVI mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, jotka ovat välituotteita kaavan I yhdisteiden synteesissä. Niitä voidaan valmistaa saattamalla suolan, esim. alkalimetallisuolan tai trietyyliammoniumsuolan muodossa oleva 6-aminopenisillaanihappo reagoimaan halogeenialkyyliesterin kanssa, jolla on kaava X-R^ (III), jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai bromi-atomi, tai toiminnallisesti ekvivalenttinen ryhmä, kuten sulfo-nyylioksiradikaali. 6-aminopenisillaanihappoa voidaan käyttää sellaisenaan tai 6-aminoryhmä voidaan suojata esteröintiproses- 7 57951 sin aikana. Ainoastaan helposti, laktaamirengasta tai esteri-ryhmää heikentämättä, poistettavat suojaryhmät ovat sopivia tässä tapauksessa, esim. trifenyylimetyyli- tai trimetyyli-silyyliradikaalit. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonissa, dimetyyliformamidissa tai mety-leenikloridissa, huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella tai jonkin verran kohotetussa lämpötilassa. Jos aminoryhmä on suojattu, voidaan suojaavan ryhmän poistaminen suorittaa erilaisilla tavoilla, esim. hydraamalla tai hydrolysoimalla neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa, joissa laktaamirengas ja esteriryh-- mä jäävät koskemattomiksi. Kaavan VI (X1 = H) mukaiset reaktio- tuotteet erotetaan edullisesti niiden happoadditiosuolojen muodossa, esim. p-tolueenisulfonihapon tai muiden epäorgaanisten ^ tai orgaanisten happojen kanssa, kuten rikkihapon, fosforihapon, suolahapon, etikkahapon, melaiinihapon, viinihapon ja muiden samankaltaisten happojen kanssa.

Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa esteröimäl-lä teollisesti saatavissa olevia penisilliinejä tai edullisesti niiden suoloja yhdisteellä, jolla on yllä oleva kaava III, selostetuissa olosuhteissa, minkä jälkeen saadun penisilliiniesterin sivuketju lohkaistaan kaavan VI mukaisen 6-aminopenisillaanieste-rin tai sen suolan muodostamiseksi. Edullisesti käytetään bensyy-lipenisilliiniä tai fenoksimetyylipenisilliiniä. Amidisidoksen katkaiseminen voidaan suorittaa belgialaisessa patentissa n:o 698 596 selostetun menetelmän muunnoksella, jossa 6-asyyliamino-penisillaanihapon esteri saatetaan reagoimaan happohalogenidin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten kinoliinin tai pyridiinin läsnäollessa. Edullinen happohalogenidi on kuitenkin ^ fosforipentakloridi, jonka ansiosta reaktio voidaan tässä tapauk sessa suorittaa alhaisessa lämpötilassa, joka lisää muodostuneen välituotteen stabiliteettia, joka luultavasti on iminohalogenidi. Reaktio voidaan suorittaa erilaisissa liuottimissa, mutta edullisesti liuottimet ovat kloroformi ja metyleenikloridi.

Välituotetta ei eroteta vaan sitä käsitellään primäärisen alkoholin ylimäärällä iminoeetterin muodostamiseksi. Reaktiolämpötila ja reaktioaika riippuvat käytetystä alkoholista. Useimmissa tapauksissa lämpötila välillä -20°C ja +20°C on sopiva.

8 57951

Iminoeetteriä ei myöskään eroteta, vaan se saatetaan alttiiksi happamalle alkoholyysille tai hydrolyysille C-N-sidoksen avaamiseksi ja vastaavan kaavan VI mukaisen 6-aminopenisillaanihappo-esterin muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan sivuketju lohkaista entsymaattisesti sinänsä tunnetulla tavalla, esim. ranskalaisessa patentissa n:o 1 576 027 selostetulla tavalla. Yleisesti käytetyissä menetelmissä voidaan 6-aminopenisillaani-hapon esterit erottaa reaktioseoksesta sinänsä tai epäorgaanisten happojen suolojen muodossa, esim. vetykloridin tai tosylaa-tin muodossa.

Keksintöä selostetaan ällä lähemmin esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 a) 11-asetoksietyylibensyyllpenislllinaattl a-kloorietyyliasetaattia (312 g, 2,54 moolia) lisättiin tipot-tain kaliumbensyylipenisillinaatin (316 g, 0,85 moolia) sekoitettuun liuokseen 70 %:sessa dioksaanissa (1275 ml) huoneen lämpötilassa, samalla kun seosta pidettiin pH-arvossa 8 lisäämällä natriumbikarbonaattia. Klooriesterin tultua lisätyksi lisättiin natriumbikarbonaattia, niin että sen kokonaismääräksi tuli 413 g (5,1 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin 48 tuntia ja uutettiin sen jälkeen toistuvasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä 30°C:ssa. öljymäinen jäännös hierottiin kuivana jauh-heeksi viisi kertaa tolueenilla, joka poistettiin tyhjötislauk-sella 70°C:ssa 1’-asetoksietyylibensyylipenisillinaatin (144 g) aikaansaamiseksi öljynä, joka seisoessaan tuli kiinteäksi. Osa siitä kiteytettiin metanoli-eetteri-petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin analyyttisesti puhdas yhdiste, sp. 128-130°C (saatu: C 57,28; H 5,77; N 6,58; O 23,05; S 7,82 %. Laskettu yhdisteelle c2oH24N206S: C 57'13 H 5'75 %' N 6'66 0 22*83 % ja S 7,63 %). Tuotteella oli vahva infranpuna-absorptio välillä 1785-1750 cm mikä viittaa β-laktaamirenkaiden ja esteriryhmien läsnäoloon.

b) 11-asetoksi-etyyli-6-aminopenlsillanaattivetvkloridi

Kuivaa kinoliinia (11,6 g, 0,09 moolia) lisättiin huoneen lämpötilassa tipottain fosforipentakloridin (11,7 g, 0,056 moolia) sekoitettuun seokseen kuivan metyleenikloridin kanssa (110 ml).

9 57951 15 min sekoituksen jälkeen jäähdytettiin reaktioseos -20°C:een ja käsiteltiin jatkuvasti sekoittaen tipottain 1'-asetoksietyy-libentsyylipensillinaatilla (20,8 g, 0,05 moolia) liuotettuna kuivaan metyleenikloridiin (30 ml). 15 minuuttia sen jälkeen kun lisäys oli päättynyt jäähdytettiin seos -30°C:een ja 1-propa-nolia (37 ml) lisättiin nopeasti, niin että lämpötila ei noussut -15°C:en yläpuolelle. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -30°C:ssa kun jääkylmää suolaliuosta (20 %, 75 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen. 10 minuutin sekoituksen jälkeen -10°C;ssa lisättiin petrolieetteriä (155 ml) ja sen jälkeen toinen annos (175 ml) 10 minuutin jälkeen, jolloin saatiin kiteinen sakka, joka koottiin suodattamalla, pestiin suolaliuoksella (70 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1'-asetoksietyyli 6-aminopenisillanaa-tin vetykloridi (14,2 g). Tuotteella oli voimakas infranpuna-absorptio välillä 1780-1725 cm 1 mikä viittaa 8-laktaami ja este-rikarbonyylien läsnäoloon.

Analyyttinen näyte, sp. 160°C, saatiin uudelleenkiteyttämällä tuote etanoli-eetteristä. (Saatu: C 44,1, H 5,67, N 7,56, laskettu yhdisteelle C12H19C1N205S: C 42,53 %, H 5,37 %, N 8,29 %.

Esimerkki 2 a) 1'-etoksikarbonyylioksietyylibensyylipenisillanaatti Kaliumbensyylipenisillinaattia (242 g, 0,65 moolia), a-kloori-dietyylikarbonaattia (297 g, 1,95 moolia) ja natriumbikarbonaattia (327,5 g, 3,90 moolia) 70 %:sessa dioksaanissa (1600 ml) sekoitettiin 66 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä faasi poistettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Yhdistetyt uutteet väkevöitiin tyhjössä ja otettiin benseenin seokseen (2 1) kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa (1 litra) . Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1'-etoksikarbonyylioksietyylibensyyli-penisillinaattia (96,1 g) paksuna öljynä, joka kiteytyi seisoessaan. Analyyttinen näyte, sp. 108-109°C, saatiin uudelleenkitey-tettäessä asetoni-petrolieetteristä.

(Saatu: C 55,98, H 5,66, N 6,29, O 24,34, S 7,20 %.

Laskettu yhdisteelle C2iH26N2°7S: C H 5,83; N 6,23, 0 24,88, S 7,13 %).

10 57951

Tuotteella oli vahva infranpuna-absorptio välillä 1780-1750 cm \ johtuen (S-laktaami- ja esterikarbonyyleistä.

b) 11-etoksikarbonyylioksietvyli-6-aminopenisillinaatti 1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaatin vetyklori-di valmistettiin 1'-etoksikarbonyylioksietyylibensyylipenisilla-naatista (62,8 g, 0,14 moolia) esimerkissä Ib selostetun menetelmän mukaisesti. Tuote (28,8 g) saatiin lasimaisena jäännöksenä, jolla oli voimakas infranpuna-absorptio arvossa 1765 cm \ mikä viittaa β-laktaami- ja esterikarbonyylien läsnäoloon.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lopputuotteen valmistusta.

Esimerkki 3

Disykloheksyyliammonium-α-(o-nitrofenyylisulfenyyli)amino-fenyyliasetaatin (4,9 g, 0,01 moolia) ja 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaatin vetykloridin (3,4 g, 0,01 moolia) suspensiota kloroformissa (60 ml) sekoitettiin yön yli. Disyklohek-syylikarbodi-imidiä (2,2 g, 0,01 moolia) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin 6 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja pestiin vedellä, laimealla rikkihapolla, N-kaliumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Keltaista jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin jälleen, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieetteristä, jolloin saatiin l'-asetoksi-etyyli-6-/b-<x- (o-nitrofenyylisulfenyyli) aminofenyyliasetamidq7~ penisillanaattia (1,5 g), sp. 122-125°C.

Tuotteella oli voimakas infranpuna-absorptio välillä 1780-1750 cm mikä viittaa 6-laktaami- ja esterikarbonyylien läsnäoloon.

o-nitrofenyylisulfuryyliaminoesteriä (1,2 g, 0,002 moolia) liuotettiin 75 %:seen dioksaaniin (17 ml) ja pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä 2N suolahappoa. Natriumjodidia (1,2 g, 0,008 moolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin ja pidettiin pH-arvossa 3 happoa lisäämällä. 20 minuutin jälkeen muodostunut jodi pelkistettiin 2N natriumtiosulfaatilla ja seos neutraloitiin sekä uutettiin etyyliasetaatilla vesilisäyksen jälkeen. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja uutettiin veteen lisäämällä 2N suolahappoa sekoitettuun seokseen, kunnes pH laski arvoon 2. Vesi- 11 57951 faasi pestiin etyyliasetaatilla ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1'-asetoksietyyli-6-(D-a-aminofenyyliasetamido)penisillanaatin vetykloridia (0,15 g).

1'-asetoksietyyli-6-^δ-α-(o-nitrofenyylisulfuryyli)aminofenyyli-asetamido7penisillanaattivälituote saatiin myös asyloimalla 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaatti 2-(o-nitrofenyylisulfenyy-li)-aminofenyylietikkahapon etoksimuurahaishapposeka-anhydridilla.

Esimerkki 4 1 '-etoksikarbonyylioksietyyli-6- (D-a-aminofenyyliasetamido) -penisillanaatti a) Kuivassa typpiatmosfäärissä olevaa kuivassa kloroformissa (50 ml) sekoitettuun α-aminofenyyliasetyylikloridin vetykloridin (2,6 g, 0,0125 moolia) suspensioon lisättiin natriumbikarbonaattia (1,1 g, 0,0125 moolia) ja 1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaatin vetykloridia (3,3 g, 0,01 moolia). 90 minuutin sekoituksen jälkeen seos suodatettiin ja isopropanolia (15 ml) lisättiin suodatteeseen. Tyhjöhaihdutus huoneen lämpötilassa antoi öljymäisen jäännöksen, josta petrolieetterillä laimennettaessa saostui 1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-(D-a-aminofenyyliasetamido) penisillanaatin vetykloridia (1,5 g). Tuotteet puhdistettiin saostamalla asetoni-petrolieetteristä.

b) Kuivassa etyyliasetaatissa (40 ml) olevaa natrium-N-(1-metok-sikarbonyyli-propeeni-2-yyli)-a-aminofenyyliasetaattia (2,5 g, 0,0092 moolia) ja N-metyylimorfoliinia (0,05 ml) sekoitettiin ja käsiteltiin -15°C:ssa isobutyylikloroformaatilla (1, 4 g, 0,01 moolia). 6 minuutin jälkeen lisättiin tipoittain etyyliasetaa-tissa (20 ml) olevaa 1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopeni-sillanaattia (0,01 moolia), samalla kun sekoitusta jatkettiin ja lämpötila pidettiin -15°C:ssa. 10 minuutin lisäyksen jälkeen poistettiin jäähdytyshaude ja sekoitusta jatkettiin 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin vedellä, 0,5 moolisella natriumkarbonaatilla ja jälleen vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljy-mäiseksi jäännökseksi, jota käsiteltiin tetrahydrofuraanilla (20 ml) ja vedellä (20 ml). Seos hapotettiin pH-arvoon 2,5 lisäämällä 2N suolahappoa. 30 minuutin jälkeen suurin osa tetra-hydrofuraanista poistettiin tyhjössä ja hapan vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin l'-etoksi- 12 57951 karbonyylioksietyyli-6-(D-a-aminofenyyliasetamido)penisillanaa-tin vetykloridia (0,35 g) amorfisen kiintoaineen muodossa, joka sen infranpunakirjon avulla todettiin samaksi kuin yllä saatu tuote.

1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaatin käytettyä liuosta saatiin neutraloimalla sen vetykloridin vesiliuosta ja uuttamalla se etyyliasetaatilla.

Atsidoesteriä (3,2 g) saatiin käsittelemällä 1'-etoksikarbonyyli-oksietyyli-6-aminopenisillanaatin vetykloridia (3,3 g, 0,01 moolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml) a-atsidofenyyliase-tyylikloridilla (2 g, 0,01 moolia) trietyyliamiinin (2 g, 0,01 moolia) läsnäollessa. Reaktioseoksen laimennuksen jälkeen vedellä erotettiin esteri uuttamalla etyyliasetaatilla.

Esimerkki 5 11-asetoksietyyli-6-(D-g-amino-m-fluorlfenyyliasetamido)peni-sillanaatti

Kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml) olevaa 11-asetoksietyyli- 6-aminopenisillanaattivetykloridia (3,4 g, 0,01 moolia) sekoitettiin jäähauteessa ja käsiteltiin N,N-dimetyylianiliinilla (2,4 g, 0,02 moolia), minkä jälkeen seurasi käsittely liuoksella, jossa oli a-atsido-m-fluorifenyyliasetyylikloridia (2,1 g, 0,01 moolia) kuivassa eetterissä (5 ml). 1 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin vettä (100 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 6,5 ja uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sekä haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1'-asetoksietyyli-6-(D-a-atsido-m-fluori-fenyyliasetamido)penisillanaattia (1,5 g) öljymäisen jäännöksen muodossa. Tällä tuotteella oli voimakas infranpuna-absorptio arvossa 2110 ja 1780-175Q cm mikä viittaa atsidoryhmän ja β-laktaami- sekä esterikarbonyylien läsnäoloon.

Atsidoesteri (0,7 g) liuotettiin 60 %:seen etanoliin (7 ml) ja lisättiin esihydrattuun Raney-nikkelikatalysaattoriin (0,7 g) 80 %:sessa etanolissa (5 ml) ja hydrattiin 30 minuuttia ympäristön olosuhteissa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla. Yhdistetyt suodatteet väkevöitiin tyhjössä 35°C:ssa öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotettiin etyyliase- 13 57951 taattiin. Vettä (20 ml) lisättiin ja pH säädettiin arvoon 1,6 lisäämällä 2N suolahappoa sekoitettuun seokseen. Vesifaasi erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä 35°C:ssa, jolloin saatiin 1'-asetoksietyyli-6-(D-α-amino-m-fluorifenyyliasetamido)penisil-lanaatin vetykloridia (0,4 g) kiteisenä jäännöksenä.

Tuotteen todettiin ehkäisevän Staph, aureus Oxford'in kasvua väkevyydessä 0,2 5/Ug/ml ja sen infranpunakirjossa oli voimakas ' β-laktaamiabsorptio arvossa 1760 cm ^ Esimerkki 6 1'-asetoksietyyli-6-(D-g-amino-p-hydrokslfenyyllasetamido)-pe nisi Hanaa tti

Kuivassa etyyliasetaatissa (40 ml) olevaa natrium-(-)-N-(1-metoksikarbonyylipropeeni-2-yyli)-a-amino-p-hydroksifenyyliase-taattia (2,9 g, 0,01 moolia) sekoitettiin ja käsiteltiin lämpötilassa, joka oli välillä -15 ja -20°C N-metyylimorfoliinilla (muutarhia tippoja) ja sen jälkeen isobutyyliklooriformaatilla (1,4 g, 0,01 moolia). Viiden minuutin jälkeen lisättiin nopeasti liuosta, jossa oli 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaattia (3 g, 0,01 moolia) etyyliasetaatissa (20 ml) jäähdytettynä -15°C: seen. 60 minuutin sekoituksen jälkeen, ilman ulkopuolista jäähdytystä, pestiin reaktioseos vedellä, 0,5 M kaliumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin sekä haihdutettiin tyhjössä huoneen lämpötilassa kuiviin. Jäännös liuotettiin l:l-seokseen tetrahydro-furaania ja vettä (50 ml), sekoitettiin ja pidettiin 30 minuuttia pH-arvossa 2,5 lisäämällä 2M suolahappoa. Tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäävää vesifaasia pestiin etyyliasetaatilla, laimennettiin isopropanolilla ja haihdutet-^ tiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 1'-asetoksi etyyli-6- (D-a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)penisillanaatin vetykloridia (2,3 g) valkoisten kiteiden muodossa. Tuotteella oli voimakkaita infranpuna-absorptioviivoja arvossa 1760 cm johtuen β-laktaami- ja esterikarbonyyleistä. Sen todettiin ehkäisevän Staph, aureus Oxford'in kasvua väkevyydessä 0,25^ug/ml.

Käytetty 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaatin liuos valmistettiin neutraloimalla sen vetykloridin vesiliuos ja uuttamalla se etyyliasetaatilla.

14 57951

Esimerkki 7 1'-etoksikarbonwlioksietyyli-e—(D-g-amino-p-hvdroksifenvvli-asetamido)penisillanaatti

Esimerkin 6 menetelmän mukaisesti valmistettiin l'-etoksi-karbonyylioksietyyli-6-(D-a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)^ penisillanaattia sen vetykloridin muodossa (1,4 g) natrium-(-)-N-(l-metoksikarbonyylipropeeni-2-yyli)-a-amino-p-hydroksifenyyli-asetaatista (2,9 g, 0,01 moolia) ja 1'-etoksikarbonyylioksietyy-li-6-aminopenisillanaatista (0,01 moolia).

Tuotteen infranpunakirjossa oli voimakas absorptio arvossa 1760 cm \ mikä ilmaisi β-laktaami- ja esterikarbonyylien läsnäoloa.

Sen todettiin ehkäisevän Staph, aureus Oxford*in kasvua väkevyydessä 0,25yUg/ml. -

Esimerkki 8 11-asetoksietyyli-6-(g-amlno-3-furyvliasetamido)penisillanaatti Kuivassa etyyliasetaatissa (40 ml) olevaa natriura-N-(1-metoksi-karbonyylipropen-2-yyli)-a-amino-3-furyyliasetaattia (2,5 g, 0,0095 moolia) ja N-metyylimorfoliinia (0,05 ml) sekoitettiin ja käsiteltiin -15°C:ssa isobutyylikloroformiaatilla (1,4 g, 0,01 moolia). 5 minuutin jälkeen lisättiin tipottain etyyliasetaatis sa (20 ml) olevaa 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaattia samalla kun sekoitusta jatkettiin ja lämpötila pidettiin -15°C:ssa.

10 minuutin jälkeen lisäyksestä jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin vedellä, 0,5-molaarisella natriumbikarbonaatilla ja jälleen vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljymäiseksi jäännökseksi, jota käsiteltiin tetrahydrofuraanilla (20 ml) ja vedellä (20 ml) ja pidettiin pH-arvossa 2,5 30 minuuttia lisäämällä laimeaa suolahappoa. Suurin osa tetrahydrofuraanista poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla ja lyofili-soitiin, jolloin saatiin 11-asetoksietyyli-6-(a-amino-3-furyyli-asetamido)penisillanaatin vetykloridia (1,9 g) valkoisen lasi-maisen massan muodossa.

Tuotteen todettiin ehkäisevän Staph, aureus Oxford'in kasvua väkevyydessä 0,63/ug/ml ja sen infranpunakirjossa oli voimakas absorptio arvossa 1760 cm johtuen β-laktaamirenkaasta ja este-riryhmistä.

15 57951 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaatin liuos saatiin sen vety-kloridin vesiliuoksesta neutraloimalla ja uuttamalla etyyliasetaatilla. Natrium-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-amino-3-furyyliasetaatti valmistettiin saattamalla natrium-cr-amino-3-furyyliasetaatti reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa palautus jäähdytyslaitteessa kiehuvassa tolueenissa.

Esimerkki 9 l'-etoksikarbonwlioksietwli-e- (a-amino-3-tienvvliasetamido) -peni si Hanaa tti ^ Esimerkissä 8 selostetulla tavalla valmistettiin 1'-etoksikarbo- nyylioksietyyli-6-(a-amino-3-tienyyliasetamido)penisillanaatin vetykloridi 1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaa-tista ja natrium-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-amino-3-tienyyliasetaatista. Tuotteella oli voimakas absorptio arvossa 1760 cm ^ sen infranpunakirjossa, mikä ilmaisee β-laktaami- ja esteriryhmien läsnäoloa.

Esimerkki 10 1'-asetoksietyyli-6-(a-amino-3-tienyyliasetamido)penisillanaatti 1' -asetoksietyyli-6-(a-amino-3-tienyyliasetamido)penisillanaatin vetykloridi (1,2 g) saatiin esimerkin 8 menetelmän mukaisesti natrium-N- (l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli) -a-amino-3-tienyyliasetaatista (2,8 g, 0,01 moolia) ja 1'-asetoksietyyli-6-aminopenisillanaatista (0,01 moolia).

^ Tuotteen infranpunakirjossa esiintyi voimakas β-laktaami- ja esteriabsorptio arvossa 1760 cm

Natrium-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-amino-3-tienyyli-asetaattia saatiin saattamalla metyyliasetoasetaatti reagoimaan natrium-a-amino-3-tienyyliasetaatin kanssa palautusjäähdytys-laitteessa kiehuvassa tolueenissa.

57951 16

Denna uppfinning hänför sig till nya mellanprodukter, vilka an-vänds till framställning av nya estrar av a-aminopenicilliner med formeln X1\ X CH3 R - CH - CO - NH - CH - CH c

| II | X CH3 (D

NH2 CO N-CH - COOR1 samt farmaceutiskät acceptabla salter därav, i vilken formel R är en grupp med formeln 2 där R är väte, hydroxyl eller fluor, eller R är en grupp med formeln -f J eller -F 7| och där R1 är CH0 0 I 3 „ - CH - 0 - C - CH3 eller CH- 0 I 3 " -CH-O-C-O- C2H5

Uppfinningen hänför sig sälunda till nya mellanprodukter för framställning av antibiotiskt aktiva föreningar. Dessa nya mellanprodukter har den allmänna formeln \ ^ch3 H0N - CH - CH C\ 2 \ch3 0=C - N- CH - COO - R1 där R^· betecknar samma som ovan.

17 57951

Salter av de nya estrarna kan bildas med oorganiska syror, t.ex. saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra eller svavelsyra eller orga-niska syror, t.ex. citronsyra, vinsyra eller maleinsyra. Efter-som sidokedjan 1 föreningarna enligt formeln I uppvisar en assy-metrisk kolatom, förekommer denna förening i tvä epimerlska former och föreliggande uppfinning avser framställningen av bägge epimeriska former samt blandningar därav.

Det är känt att ot-aminopenicilliner är antibiotiska substanser med ett brett aktivitetsomrAde. Bland dessa föreningar har speci-^ elit a-aminobensylpenicillin blivit viktig.

Emellertid är inte endast penicilllnets antibakteriella aktivitet ^ av vikt för dess kliniska effekt, utan ocksA dess farmakologiska egenskaper, säsom oral absorption, distribution i vävnaden, metabolism och elimineringshastighet. Vad α-aminobensylpenicillin be-träffar har man observerat, att denna förening absorberas oralt relativt ofullständigt.

Föreningarna enligt formeln I, framställda ur mellanprodukter enligt uppfinningen uppvisar en god absorption vid oral administre-ring och leder tili en högre hait i blodet av motsvarande amino-penicilliner än motsvarande mängder av sistnämnda som sAdan. Estrarna hydrolyseras i nägon män i vattenmiljö, men avsevärt mera dä de utsättes för pAverkan av hydrolytiska enzymer, t.ex. sädana enzymer som förekommer i blodserum och andra vätskor i människo-kroppen. Denna egenskap hos estrarna är mycket viktig, eftersom den leder tili att de antibakteriellt verkande aminopenicilliner-na snabbt frigöres frAn estern, dA dessa absorberas i tarmtrakten eller da de pA annat sätt införs i blodströmmen eller vävnadsväts-korna.

Föreningarna enligt nämnda formel I tolereras utomordentligt och ad-ministreras fördelaktigen oralt antingen som sadana eller i form av salter därav och de kan blandas med fasta bärare, hjälpmedel eller bAde och. I dylika preparat kan förhAllandet mellan den terapeutis-ka substansen och bäraren samt hjälpmedlen variera mellan 1 och 95 %. Preparaten kan bearbetas tili t.ex. tabletter, piller eller drageer eller man kan införa dem i läkeampuller, säsom kapslar och bland-ningarna kan pAfyllas i flaskor. Vid framställningen av preparaten ie 5 7951 kan man använda farmaceutiska acceptabla organiska eller oorganis-ka fasta eller vätskeformiga bärare, lämpligen för oral eller enteral administration eller utvärtes. Vid framställningen av pre-parat av nämnda föreningar kan man använda gelatin, laktos, stär-kelse, magnesiumstearat, taik, växt- och djurfetter samt oljor, na-turgummi och polyalkylenglykol samt andra kända bärare avsedda för farmaceutiska produkter. Det fördelaktigaste estersaltet är hydrokloriden, men man kan använda salter av andra oorganiska eller organiska syror, även antibiotiskt aktiva syror, t.ex. fosfater, acetater eller salter av fenoximetylpenicillin. Preparatet kan dessutom innehälla andra farmaceutiskt aktiva ingredienter, som lämpligen administreras tillsammans med nämnda estrar vid behand-ling av infektionssjukdomar, t.ex. andra lämpliga antibiotika.

Vid bahandling av bakterieinfektioner i männniska administreras föreningar enligt formeln I t.ex. i mängder som motsvarar 5-200 mg/ kg/dag, fördelaktigen 10-100 mg/kg/dag i uppdelade doser, t.ex. tvä, tre eller fyra gänger dagligen. De administeras i dosenheter innehällande t.ex. 175, 350, 500 och 1000 mg av föreningarna.

Föreningarna enligt formeln I framställs ur mellanprodukten genom att omsätta en förening med formeln R - CH - CO - Y1 (V)

A

en ester av med 6-aminopenicillansyra med formeln / CH.

X - NH - CH - CH C . (VI) x ch3 CO — N -CH - COOR1

i vilka formlar R och R^ betecknar samma som ovan, A är en amino-grupp, en substituerad aminogrupp eller en grupp, som kan omsättas tili en aminogrupp och radikalerna CO-Y^ och X^-NH- betecknar sä-dana radikaler som kan reagera sinsemellan under bildande av en -CO-NH- bindning för bildning av föreningar enligt formeln I, där A är en aminogrupp eller för ästadkommande av föreningar med formeln IV

19 57951 S OH., / \ / 3 R - CH - CO - NH - CH - CH C (IV) I I I I ch3 ,

A 0=C - N - CH - COO - R

varefter gruppen A omsätts till en aminogrupp.

Egenskapema av substituenten A är sädana, att den efter ovannämnda reaktion kan omsättas till en aminogrupp medelst förfaranden, som är tillräckligt lindriga för att förhindra sönderfallet av mole-kylen vid estergruppen eller laktamringen. Speciellt användbara är alla sädana grupper A som har anväts för syntetisering av ami-nppenicilliner. Sälunda har substituenten A fördelaktigen formeln Z-NH-, i vilken Z är en benzyloxikarbonylgrupp, parahalogen, para-nitro- eller parametoxibenzyloxikarbonylgrupp, β,β,β-trikloretyl-oxikarbonylgrupp eller Z kan vara en svavelhaltig radikal, t.ex. en tritylsulfenylgrupp eller en arylsulfonylgrupp, t.ex. en orto-nitrofenylsulfenylgrupp. Z kan även vara trifenylmetyl (även kal-lad trityl) eller en grupp, som erhälles genom att omsätta den fria aminogurppen med en β-dikarbonylförening, säsom acetylaceton, ättiksyraester eller benzoylaceton, för bildande av enaminer eller Schiff's baser. Allmänt taget kan sägas att vilken som heist Z-grupp som kan avlägsnas genom reduktion, hydrolys med en svag syra eller medelst andra i och för sig kända lindriga reaktioner, är lämplig.

"" Reaktionssteget (IV, I) , i vilket A-gruppen omvandlas tili en aminogrupp, kan beroende pä gruppens A beteckning utföras medelst förfaranden kända frän olika peptidsynteser och aminopenicillin-synteser.

Katalytisk hydrering är fördelaktig, ifall A betecknar gruppen Z-NH- och Z betecknar benzyloxikarbonyl eller ett näraliggande derivat därav eller ifall Z är trityl. Hydreringen utföres fördelaktigen vid rumstemepratur och antingen vid atmosfärstryck eller lindrigt förhöjt tryck i ett lösningsmedel, som kan vara ett icke-reducerande organiskt lösningsmedel eller en blanding därav med vatten. Katalysatorerna är fördelaktigt ädelmetallkatalysatorer, t.ex. palladium- eller platinakatalysatorer eller Raney-nickel, men även andra katalysatorer kan användas. Elektrolytisk reduktion kan 20 5 7 9 5 1 även användas i dessa fall. Ifall Z betecknar en 8,β,β-trikloretyl-oxikarbonylgrupp, är en reduktion med zink i ättiksyra fördelaktig. Hydrolys med en svag syra är fördelaktig ifall Z är en svavelhaltig radikal, en enamin eller Schiffs bas, t.ex. hydrolys vid pH-värdet ca 2 i en utspädd lösning av saltsyra i vattenhaltig aceton. Genom litteraturen är det även känt att avlägsna onitrofenylsulfenylra-dikalen genom att rikta en nukleofilisk attack mot sulfenamid-gruppens svavelatom och i detta fall erhälles det bästa utbytet med kalium- eller natriumjodid, natriumtiosulfat, natriumhydro-sulfid, natriumhydrosulfit eller kaliumtiocyanat. Alternativt kan sulfenamidgruppen omsättas med tiofenol i ett organiskt lösnings- ~ medel, t.ex. dimetylformamid. övriga sulfenamidradikaler avlägs-nas pä saitana sätt. Ifall A är en azido- eller nitrogrupp, kan dessa grupper omsättas tili en fri aminogrupp pä i och för sig w känt sätt, da azidogruppen katalytiskt hydreras medelst en ädel-metallkatalysator eller Raney-nickel eller genom elektrolytisk reduktion. Ifall A är en halogenatom, t.ex. brom, omsättes den tili en aminogrupp genom aminering t.ex. med hexametylentetramin.

Radikalerna -CO-Y^ och X^-NH- är sädana att de kan reagera sins-emellan under bildande av en -CO-NH-grupp. Gruppen -CO-Y1 kan t.ex. vara en radikal av en syrahalid, t.ex. syraklorid eller syrabro-mid, anhydrid, en blandad anhydrid av alkylkolsyra, t.ex. isobu-tylkolsyra, karboxylsyra, oorganisk syra eller sulfonsyra eller en radikal som erhällits genom att omsätta en α-substituerad fenyl-ättiksyra med en karbodimid eller med N,N'-karbonylidimidazol eller med en förening som reagerar pä motsvarande sätt. X^" kan vara väte eller en trialkylsilylgrupp, vars alkylgrupp har högst 5 kol-atomer. Reaktionen kan utföras i ett organiskt lösningsmedel eller i en blandning av ett sädant lösningsmedel med vatten, antingen vid läg temperatur eller vid en aning höjd temperatur. Lämpliga lösningsmedel är metylenklorid, kloroform, etylacetat, aceton, dimetylformamid eller dietylacetamid, eter, tetrahydrofuran, dioxan eller dylikt inert lösningsmedel. Reaktionsprodukterna avskiljs pä vanligt sätt, t.ex. genom upprepad utfällning eller genom att avlägsna lösningsmedlet, varefter produkterna omkristalliseras ur lösningsmedelt. Förenlngarna enligt formeln V är kända förenin-gar, vilka kan framställas med inom peptidkemin kända standard-förfaranden.

21 57951 Föreningar enligt formeln VI är nya föreningar som utgör mellanpro-dukter vid syntes av föreningarna enligt formeln I. De kan fram-ställas genom att omsätta 6-aminopenicillansyra i form av ett sait, t.ex. alkalimetallsalt eller trietylammoniumsalt med en halogenal-kylester med romeln X-κ (III), i vilken X är en halogeatom, fördel-aktigen en klor- eller bromatom, eller en funktionellt sett lik-värdig grupp säsom en sulfonyloxiradikal, 6-aminopenicillansyra kan användas som sädan eller 6-aminogruppen kan skyddas under förestringsprocessen. Endast sädana skyddsgrupper som är lätta att avlägsna utan att försvaga laktamringen eller estergruppen är lämpliga i ^ detta fall, t.ex. trifenylmetyl- eller trimetylsilylradikaler. Re- aktionen utföres i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. aceton, dimetylformamid eller metylenklorid, vid rumstemperatur eller vid —lägre temperatur eller nägot förhöjd temperatur. Ifall aminogruppen är skyddad, kan avlägsnandet av den skyddande gruppen utföras pä olika sätt, t.ex. genom hydrering eller hydrolys i neutrala eller sura förhällanden, i vilka laktamringen eller estergruppen förblir intakta. Reaktionsprodukterna enligt formeln VI (X1 = H) avskiljes fördelaktigen i form av deras syraadditionssalter, t.ex. med p-toluensulfonsyra eller andra oorganiska eller organiska syror, sä-som svavelsyra, fosforsyra, saltsyra, ättiksyra, maleinsyra, vin-syra eller andra dylika syror.

Föreningarna enligt formeln VI kan även framställas genom att förestra industriellt tillbudsstäende penicilliner eller fördelaktigen salter därav med en förening, som har ovannämnda formel III, ^ vid angivna förhällanden, varefter sidokedjan i den erhällna peni- cillinestern avskiljes för bindning av a-aminopenicillanestern enligt formeln VI eller ett sait därav. Man använder fördelaktigen benzylpenicillin eller fenoximetylpenicillin. Spjälkningen av amid-bindningen kan utföras medelst en variant av ett förfarande som beskrivits i belgiska patentet nr 698 596, enligt vilken en ester av 6-acylaminopenicillansyra omsättes med en syrahalogenid i när-varo av ett syrabindande medel, säsom kinolin eller pyridin. En för-delaktig syrahalogenid är emellertid fosforpentaklorid, som möjlig-gör att reaktionen i detta fall kan utföras vid lag temperatur, vilket ökar stabiliteten hos den bildade mellanprodukten, som tro-ligen är en iminohalogenid. Reaktionen kan utföras i olika lösningsmedel, men lösningsmedlena är fördelaktigen kloroform och metylenklorid.

22 57951

Mellanprodukten separeras ej utan den behandlas med ett överskott av en primär alkohol för bildning av iminoetern. Reaktionstempera-turen och reaktionstiden beror pä alkoholen som använts. I de fiesta fall är en temperatur raellan -20°C och +20°C lämplig.

Inte heller iminoetern separeras utan den utsättes för en sur alko-holys eller hydrolys för öppning av C-N-bindningen och bildande av motsvarande 6-aminopenisillansyraester enligt formeln VI. Alterna-tivt kan sidokedjan spjälkas enzymatiskt pa i och för sig känt sätt, t.ex. enligt sättet beskrivet i det franska patentet nr 1 576 027.

I allmänt använda förfaranden kan estrarna av 6-aminopenisillansy- ran avskiljas frän reaktionsblandningen som sädana eller i form av salter med oorganiska syror, t.ex. i form av hydroklorid eller tocylat. ~

Uppfinningen beskrives närmare med nedanstäende exempel.

Exempel 1 a) 11-acetoxietylbenzylpenicillinat a-kloretylacetat (312 g, 2,54 mol) tillfördes droppvis tili en omrörd blandning av kaliumbenzylpenicillinat (316 g, 0,85 mol) i 70 %:ig dioxan (1275 ml) vid rumstemperatur, samtidigt som bland-ningen hölls vid pH-värdet 8 genom att tillföra natriumbikarbonat.

Efter tillförsel av klorestern tillsattes natriumbikarbonat, sä att dess totalmängd steg tili 413 g (5,1 mol). Reaktionsblandningen om-rördes 48 timmar och extraherades därefter upprepade ganger med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och en saltlösning, torkade och vakuumindunstades vid 30°C. Den oljeformi-ga resten triturerades fern ganger med toluen, som avlägsnades me-delst vakuumdestillering vid 70°C för ästadkommande av l'-acetoxi-etylbenzylpenicillinat (144 g) som en olja, som övergick i fast form dk den fick stä. En del därav utkristalliserades ur en blandning av metanol-eter-petroleter, varvid erhälls en analytiskt ren förening, sp. 128-130°C (erhället: C 57,28; H 5,77; N 6,58; O 23,05; S 7,82 %. Beräknat för föreningen C20H24N2°6S: C 57,12 %, H 5,75 %, N 6,66 %, O 22,83 % och S 7,63 %). Produkten uppvisade en stark in-fraröd absorption mellan 1785-1750 cm vilket tyder pä närvaro av 8-laktamringar och estergrupper.

23 5 7 9 51 b) 11-acetoxi-etyl-6-aminopenicillanathydroklorid Torr kinolin (11,6 g, 0,09 mol) tillfördes vid rumstemperatur dropp-vis till en omrörd blandning av fosforpentaklorid (11,7 g, 0,056 mol) i torr metylenklorid (110 ml). Efter en omröring pä 15 minuter kyldes reaktionsblandningen till -20°C och behandlades under kontinuerlig omröring droppvis med 11-acetoxietylbenzylpenicilla-nat (20,8 g, 0,05 mol) upplöst i torr metylenklorid (30 ml). 15 minuter efter det att tillförseln hade avbrutits avkyldes bland-ningen till -30°C och 1-propanol (37 ml) tillfördes sä snabbt, att temperaturen icke steg over -15°C. Blandningen omrördes ännu 30 mi-nuter vid -30°C under det att iskall saltlösning (20 %, 75 ml) tillfördes under kraftig omröring. 10 minuter efter blandningen tillfördes vid -10°C petroleter (155 ml) och därefter en annan portion (175 ml) efter 10 minuter, varvid man erhöll en kristallin fäll-ning, som uppsamlades genom filtrering, tvättades med en saltlösning (70 ml) och torkades, varvid man erhöll 1'-acetoxietyl-6-amino-penicillanat-hydroklorid (14,2 g). Produkten uppvisade en kraftig infraröd absorption mellan 178-1725 cm-* vilket tyder pä närvaro av β-laktam- och esterkarbonyler.

Ett analytiskt prov, sp. 160°C, erhölls genom att äterkristallisera produkten ur etanol-eter. (Erhället: C 44,1, H 5,67, N 7,56, be-räknat för föreningen C^2Higc^N2°5S: c 42'53 %, H 5,37 %,N 8,29 %.

Exempel 2 a) 11-etoxikarbonyloxietylbenzylpeniclllanat

Kaliumbenzylpenicillanat (242 g, 0,65 mol), a-klordietylkarbonat (297 g, 1,95 mol) och natriumbikarbonat (327,5 g, 3,90 mol) i 70 %:ig dioxan (1600 ml) omrördes 66 timmar vid rumstemperatur. Den fasta """ fasen avlägnsades genom filtrering och tvättade med dioxan. De kom- binerade extrakten koncentrerades i vakuum och upptogs i en blandning av benzen (2 1) och en mättad natriumbikarbonatlösning (1 1).

Den organiska fasen tvättades med en saltlösning, torkades och vakuumindunstades, varvid erhölls 1'-etoxikarbonyloxietylbenzyl-penicillinat (96, 1 g) som en tjock oija, som övergick i fast form da den fick stä. Vid äterkristallisation ur aceton-petroleter erhölls ett analytiskt prov, sp. 108-109°C. (Erhället: C 55,98, H 5,66, N 6,29, O 24,34, S 7,20 %, beräknat för föreningen C21H26N2°7S: C 56'10' H 5,83; N 6,23, O 24,88, S 7,13 %).

24 57951

Produkten uppvisade en stark infraröd absorption mellan 1780-1750 cm beroende pä β-laktam- och esterkarbonyler.

b) 11-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicillinat 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicillanat hydroklorid framställ-des frän 11-etoxikarbonyloxietylbenzylpenicillanat (62,8 g, 0,14 mol) enligt förfarandet beskrivet i exempel Ib. Produkten (28,8 g) erhölls som en glasaktig rest med stark infraröd absorption vid 1765 cm vilket tyder pä närvaro av β-laktam- och esterkarbonyler.

Nedanstäende exempel beskriver framställning av slutprodukten.

Exempel 3

En suspension i kloroform (60 ml) av dicyklohexylammonium-a-(o- ~ nitrofenylsulfenyl)aminofenylacetat (4,9 g, 0,01 mol) och l'-ace- toxietyl-6-aminopenicillanathydroklorid (3,4 g, 0,01 mol) omrördes över natten. Dicyklohexylkarbodiimid (2,2 g, 0,01 mol) tillfördes och omröringen fortsattes 6 timmar. Reaktionsblandingen filtrera- des och tvättades med vatten, utspädd svavelsyra, IN kaliumbikar- bonat och vatten, torkades och vakuumindunstades tili torrhet. Den gula resten behandlades med etylacetat, filtrerades och indunstades äter, varvid en rest erhölls som kristalliserades ur etylacetat/ petroleter, varvid 1'-acetoxietyl-6-/D-a-(o-nitrofenylsulfenyl)- aminofenylacetamido/penicillanat (1,5 g), erhölls, sp. 122-125°C.

Produkten uppvisade stark infraröd absorption mellan 1780-1750 cm vilket tyder pä närvaro av β-laktam- och esterkarbonyler.

o-nitrofenylsulfurylaminoester (1,2 g, 0,002 mol) upplöstes i 75 %:ig dioxan (17 ml) och pH inställdes pä värdet 3 genom tillförsel av 2N saltsyra. Natriumjodid (1,2 g, 0,008 mol) tillfördes och blandningen omrördes och hölls vid pH 3 genom syratillförsel. Ef-ter 20 minuter reducerades bildad jod med 2N natriumtiosulfat och blandningen neutraliserades samt extraherades med etylacetat efter vattentillförsel. De kombinerade organiska extrakten tvättades med vatten och extraherades i vatten genom tillförsel av 2n saltsyra tili den omrörda blandningen tills pH sjönk tili 2. Vattenfasen tvättades med etylacetat och lyofiliserades, varvid 11-acetoxietyl- 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillanathydroklorid (0,15 g) erhölls.

25 5 7 9 51 1'-acetoxietyl-6-^D-a-(o-nitrofenylsulfuryl)aminofenylacetamido7-penicillanatmellanprodukten erhölls även genom acylering av 1'-acetoxietyl-6-aminopenicillanat med den blandade etoximyrsyreanhyd-riden av 2-(o-nitrofenylsulfenyl)-aminofenylättiksyra.

Exempel 4 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat a) Natriumkarbonat (1,1 g, 0,0125 mol) och 1'-etoxikarbonyloxi-etyl-6-aminopenicillanathydroklorid (3,3 g, 0,01 mol) tillfördes en suspension av α-aminofenylacetylkloridhydroklorid (2,6 g, 0,0125 mol) omrörd i torr kloroform (50 ml) i en torr kväveatmosfär. Ef-ter omröring i 90 minuter filtrerades blandningen och isopropanol (15 ml) tillfördes filtratet. Vakuumindunstning vid rumstempera-tur gav en oljeformig rest ur vilken vid utspädning med petroleter utföll 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)penicilla-nathydroklorid (1,5 g). Produkten renades genom utfällning ur aceton-petroleter.

b) Natrium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-aminofenylacetat (2,5 g, 0,0092 mol) och N-metylmorfolin (0,05 ml) i torr etylacetat (40 ml) omrördes och behandlas vid -15°C med isobutylkloroformat (1,4 g, 0,01 mol). Efter 6 minuter tillfördes droppvis l'-etoxi-karbonyloxietyl-6-aminopenicillanat (0,01 mol) i etylacetat (20 ml), samtidigt som omröringen fortsattes och temperaturen hölls vid -15°C. 10 minuter efter tillförseln avlägsnades kylbadet och omröringen fortsattes 45 minuter. Reaktionsblandningen tvättades med vatten, 0,5 molar natriumbikarbonat och äter med vatten, torkades och kon-centrerades i vakuum till en oljeformig rest, som behandlades med tetrahydrofuran (20 ml) och vatten (20 ml). Blandningen ansyrades till pH 2,5 genom tillförsel av 2N saltsyra. Efter 30 minuter avlägsnades större delen av tetrahydrofuranen i vakuum och den sura vattenfasen tvättades med etylacetat och indunstades, varvid 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanathydro-klorid (0,35 g) erhölls i form av en amorf fast substans, som pä basen av dess infrarödspektrum befanns vara densamma som ovannämnda produkt.

Den använda lösningen av 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicilla-naten erhölls genom att neutralisera en vattenlösning av dess hyd-roklorid och extrahera densamma med etylacetat.

26 579 51

Azidoestern (3,2 g) erhölls genom att behandla 1-etoxikarbonyloxi-etyl-6-aminopenicillanathydroklorid (3,3 g, 0,01 mol) med a-azido-fenylacetylklorid (2 g, 0,01 mol) i torr dimetylformamid (50 ml) vid närvaro av trietylamin (2 g, 0,01 mol). Efter utspädning av reaktionsblandningen med vatten tillvaratogs estern genom extrak-tion med etylacetat.

Exempel 5 11 -acetoxietyl-6- (D-ct-amino-m-f luorifenylacetamido)penicillanat 11-acetoxietyl-6-aminopenicillanathydroklorid (3,4 g, 0,01 mol) i torr dimetylformamid (50 ml) omrördes i isbad ooh behandlades ~ med N,N-dimetylanilin (2,4 g, 0,02 mol), varefter följde en be-handling med en lösning innehällande α-azido-m-fluorfenylacetyl-klorid (2,1 g, 0,01 mol) i torr eter (5 ml). Efter 1 timmes omrö-ring tillfördes vatten (100 ml) och blandningens pH inställdes pä 6,5 och extraherades tre gänger med etylacetat. De kombinerade or-ganiska extrakten tvättades med vatten och en saltlösning, torka-des samt indunstades ivakuum, varvid 1'-acetoxietyl-6-(D-a-azido-m-fluorifenylacetamido)penicillanat (1,5 g) erhölls i form av en oljeformig rest. Denna produkt uppvisade en kraftig infraröd absorption vid 2110 och 1780-1750 cm , vilket tyder pä närvaro av en azidogrupp och β-laktam- samt esterkarbonyler.

Azidoestern (0,7 g) upplöstes i 60 %:ig etanol (7 ml) och tillfördes prehydrerad Raney-nickelkatalysator (0,7 g) i 80 %:ig etanol (5 ml) och hydrerades 30 minuter i normala förhällanden. Kataly-satorn avlägsnades genom filtrering och tvättade med etanol. De kombinerade filtraten koncentrerades i vakuum vid 35°C tili en oljeformig rest, som upplöstes i etylacetat. Vatten (20 ml) tillfördes och pH inställdes pä 1,6 genom tillförsel av 2N saltsyra tili den omrörda blandningen. Vattenfasen separerades och indunstades i vakuum vid 35°C, varvid 11-acetoxietyl-6-(D-aamino-m-fluor-fenylacetamido)penicillanathydroklorid (0,4 g) erhölls som en kristallin rest.

Produkten befanns förhindra tillväxt av Staph, aureus Oxford vid koncentrationen 0,25 .ug/ml och dess infrarödspektrum uppvisade en kraftig β-laktamabsorption vid 1760 cm 27 5 7 9 51

Exempel 6 11-acetoxietyl-6-(D-g-amino-p-hydroxifenylacetamido)penicillanat Natrium-(-)-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-amino-p-hydroxifenyl-acetat (2,9 g, 0,01 mol) i torr etylacetat (40 ml) omrördes och behandlades vid en temperatur mellan -15 och -20°C med N-metyl-morfolin (nägra droppar) och därefter med isobutylklorformat (1,4 g, 0,01 mol). Efter 5 minuter tillfördes snabbt en lösning innehäl-lande 1'-acetoxietyl-6-aminopenicillanat (3 g, 0,01 mol) i etylacetat (20 ml) kyld till -15°C. Efter 60 minuters omröring utan yttre kylning tvSttades reaktionsblandningen med vatten, 0,5 M — kaliumbikarbonat och vatten, torkades samt indunstades i vakuum vid rumstemperatur till torrhet. Resten upplöstes i en l:l-bland-ning av tetrahydrofuran och vatten (50 ml), blandades och hölls _ 30 minuter vid pH 2,5 under tillförsel av 2M saltsyra. Tetrahydro- furanen indunstades i vakuum och den kvarstliende vattenfasen tvät-tades med etylacetat, utspäddes med isopropanol och indunstades i vakuum vid rumstemperatur, varvid 1'-acetoxietyl-6-(D-a-amino-p-hydroxifenylacetamido)penicillanathydroklorid (2,3 g) erhölls i form av vita kristaller. Produkten uppvisade kraftiga infraröda absorptionslinjer vid 1760 cm pä grund av β-laktam- och ester-karbonylerna. Den befanns förhindra tillväxt av Staph. Aureus Oxford vid koncentarionen 0,25 ^ug/ml.

Den använda lösningen av 1'-acetoxietyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanaten framställdes genom att neutralisera en vattenlös-ning av dess hydroklorid och extrahera den med etylacetat.

Exempel 7 1'-etoxiakrbonyloxietyl-6-(D-a-amino-p-hydroxifenylacetamido)-— penicillanat

Enligt förfarandet i exempel 6 framställdes 1'-etoxikarbonyl-oxietyl-6-(D-a-amino-p-hydroxifenylacetamido)penicillanat i form av dess hydroklorid (1,4 g) frän natrium-(-)-N-(l-metoxikarbonyl-propen-2-yl)-α-amino-p-hydroxifenylacetat (2,9 g, 0,01 mol) och 1’-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicillanat (0,01 mol).

Produktens infrarödspektrum hade en kraftig absorption vid 1760 cm"^, vilket tydde pä närvaro av 3-laktam- och esterkarbonyler. Den befanns förhindra tillväxt av Staph, aureus Oxford vid kondentratio-nen 0,25 ^,ug/ml.

28 5 7951

Exempel 8 1'-acetoxietyl-6-(a-amino-3-furylacetamido)penicillanat Natrium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-furylacetat (2,5 g, 0,0095 mol) och N-metylmorfolin (0,05 mol) i torr etyl-acetat (40 ml) omrördes och behandlas vld -15°C med isobutylkloro-formiat (1,4 g, 0,01 mol). Efter 5 minuter tillfördes droppvis 1'-acetoxietyl-6-aminopenicillanat i etylacetat (20 ml) samtidigt som omröringen fortsattes och temperaturen hölls vid -15°C. 10 minuter efter tillsatsen avlägsnades kylbadet och omröringen fortsattes 45 minuter. Reaktionsblandningen tvättades med vatten, 0,5 molar natriumbikarbonat och därefter med vatten, torkade och kon- ~ centrerades i vakuum till oljeformig rest, som behandlades med tetrahydrofuran (20 ml) och vatten (20 ml) och hölls vid pH 2,5 i 30 minuters tid genom att tillföra utspädd saltsyra. Större de-len av tetrahydrofuranen avlägsnades genom indunstning i vakuum och vattenfasen tvättades med etylacetat och lyofiliserades, var-vid 11-acetoxietyl-6-(a-amino-3-furylacetamido)penicillanathydro-klorid (1,9 g) erhölls i form av en vit glasartad massa.

Produkten befanns förhindra tillväxt av Staph, aureus Oxford vid en koncentration p& 0,63 .ug/ml och dess infrarödspektrum ha-de en stark absorption vid 1760 cm pä grund av β-laktamringen och estergrupperna.

Lösningen av 1'-acetoxietyl-6-aminopenicillanaten erhölls frän en vattenlösning av dess hydroklorid genom neutralisering och extrak-tion med etylacetat. Natrium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-furylacetat framställdes genom omsättning av natrium-a-amino-3-furylacetat med metylacetoacetat i en äterloppskokare i kokande toluen.

Exempel 9 11-etoxikarbonyloxietyl-6-(a-amino-3-tienylacetamido)-penicillanat Pä samma sätt som beskrivits i exempel 8 framställdes 1'-etoxikarbonyloxietyl-6- (a-amino-3-tienylacetamido)penicillanathydroklo-riden frän 1 *-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicillanaten och nat-rium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-tienylacetaten.

Produkten hade kraftig absorption vid 1760 cm ^ i sin infraröd-spektrum, vilket tyder pa närvaro av β-laktam- och estergrupper.

29 57951

Exempel 10 11-acetoxietyl-6-(ot-amino-3-tienylacetamido) penicil lanat 1'-acetoxietyl-6-(a-amino-3-tienylacetamido)penicillanathydro-klorid (1,2 g) erhölls enligt förfarandet i exempel 9 frän nat-rium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-tienylacetat (2,8 g, 0,01 mol) och 1'-acetoxietyl-6-aminopenicillanat (0,01 mol).

I produktens infrarödspektrum förekom kraftig β-laktam- och esterabsorption vid 1760 cm

Natrium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-tienylacetat erhölls genom att omsätta metylacetoacetat med natrium-α- amino- 3-tienylacetat i en äterloppskokare i kokande toluen.

Claims (1)

1. 30 5 7 9 51 Patenttivaatimus Välituote ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ot-amino-penisilliiniestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava .3 . CH3 R - CH - CO - NH - CH - CH ^ CH3 NH2 0=C -N-CO - COO - R1 jossa R on ryhmä, jolla on kaava -O'" ’ 2 jossa R on vety, hydroksyyli tai fluori, tai Ron ryhmä, jolla on kaava — | tai -\ \\ ja jossa R^ on CH, O I 3 „ - CH - 0 - C - CH3 tai CH, O I 3 " -CH-O-C-O - C2H5 tunnettu siitä, että sillä on kaava - CH - C^S\C/CH3 | ^Η3 0=C- N -CH - COO - R1 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä.