NO142671B - Alfa-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme alfa-aminobenzylpenicillinestere - Google Patents
Alfa-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme alfa-aminobenzylpenicillinestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO142671B NO142671B NO784144A NO784144A NO142671B NO 142671 B NO142671 B NO 142671B NO 784144 A NO784144 A NO 784144A NO 784144 A NO784144 A NO 784144A NO 142671 B NO142671 B NO 142671B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penicillanate
- mol
- esters
- alfa
- washed
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 α-azidobenzyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- BTILAUABEXNECL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CCC(CCl)OC(O)=O BTILAUABEXNECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZPHFLQDCZBKMW-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-(3-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(N=[N+]=[N-])C(Cl)=O)=C1 TZPHFLQDCZBKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000079899 Pedipes mirabilis Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår oc-azidobenzylpenicillinestere for bruk som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av a-aminoben-zylpenicillinestere med formelen:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og op-
tiske antipoder derav, hvor R er hydrogen, fluor eller hydroksy, og R"*" er
4 , 5
hvor R er alkyl med 1-4 karbonatomer og R er H, -CH^
eller -C2<H>^<.>
Salter av estere med formel I kan dannes med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbrom-
syre, hydrogenjodsyre eller svovelsyre, eller med organ-
iske syrer, som sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
På grunn av det asymmetriske karbonatom i sidekjeden i
stoffer med formel I, eksisterer disse forbindelser i to epimere former.
Det er kjent at cc-aminopenicilliner er anti-
biotisk aktive stoffer med et bredt virkningsspektrum.
Blant slike forbindelser har særlig oc-aminobenzylpeni-
cillin fått stor betydning. Imidlertid er ikke bare den antibakterielle aktivitet hos et penicillin av be-
tydning for den kliniske virkning, men også dens farma-kologiske egenskaper, som oral absorbsjonsevne, vevs-
fordeling, metabolisme og elimineringshastighet. Når det
gjelder a-aminobenzylpenicillin, har man funnet at forbindelsen absorberes relativt ufullstendig oralt.
Ifolge foreliggende oppfinnelse er det til-veiebragt a-azidobenzylpenicillinestere for bruk som utgangsmateriale ved fremstilling av de ovenfor angitte oc-aminobenzylpenicilliner med formel I, og de foreliggende a-azidobenzylpenicillinestere er kjenne-tegnet ved at de har strukturformelen:
hvor R og R"*" har den ovenfor angitte betydning.
Det henvises til norsk patent nr. 140.931 når det gjelder de forbedrede terapeutiske egenskaper som innehas av sluttproduktene med formel I som oppnås under anvendelse av foreliggende mellomprodukter med formel IV.
Foreliggende utgangsforbindelser kan oppnås ved at en forbindelse med formelen: hvor R''""'" er hydrogen eller et kation og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor X er halogen eller en funksjonell ekvivalent gruppe og hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, hvorved man altså får dannet a-azidobenzylpenicillin-
estere med formel IV.
Utgangsforbindelsene IV kan også fremstilles
ved at en forbindelse med formelen:
omsettes med en forbindelse med formelen:
til dannelse av en forbindelse med formel IV, i hvilke formler R og R"<*>" har den ovenfor angitte betydning, og hvor -CO-Y"<*>" og X^-NH- betegner reaktive grup-
per som sammen kan danne en -CO-NH-binding.
For fremstilling av de aktive forbindelser med formel I overføres azidogruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen til en aminogruppe, og den således fremstilte forbindelse med formel I, om onsket, omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre, og, om onsket, skilles i sine optiske antipoder.
En foretrukket forbindelse ifolge oppfinnel-
sen har formelen:
og denne gir ved omdannelse sluttforbindelsen:
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Slike forbindelser er særlig foretrukne (kfr. norsk patent nr. 140.931).
Fremgangsmåter for fremstilling av utgangs-stoffene med formel II er standardmetoder som brukes innen peptidkjemien og omfatter f.eks. omdannelse av fenyleddiksyre til N^-substituert fenyleddiksyre fulgt av en omsetning mellom et reaktivt derivat av dette mellomprodukt og 6-aminopenicillansyre, hvor amino-gruppen kan være fri eller substituert, f.eks. med et trimetylsilylradikal.
Omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III kan gjennomføres ved eller lavere enn romtemperatur eller ved forsiktig oppvarm-ing til kokepunktet for det anvendte opplbsningsmiddel, avhengig av gruppene R"^ og X. Man kan bruke forskjellige organiske opplosningsmidler eller -blandinger med vann, f.eks. aceton, dioksan, tetrahydrofuran, metyl-klorid eller dimetylformamid. Reaksjonsproduktene er krystallinske eller oljeaktige stoffer som kan brukes i neste trinn uten ytterligere rensing. Ved gjentatt utfelling kan de oljeaktige produkter omdannes til krystallinske eller amorfe pulvere.
Overforingen av N^,-gruppen i foreliggende forbindelser med formel IV til en aminogruppe for opp-nåelse av forbindelser med formel I, kan utfores ifcjlge forskjellige metoder som er kjente fra peptid- og amino-penicillinsyntesen. Azido-gruppen kan omdannes til den frie aminogruppe ved å hydrogenere azido-gruppen kata-lytisk med en edelmetallkatalysator eller Raney-nikkel eller ved elektrolytisk reduksjon.
Fremstilling og anvendelsen av foreliggende utgangsforbindelser til fremstilling av aktuelle slutt-forbindelser med formel I illustreres i de nedenståen-
de eksempler.
Eksempel 1
1'-acetoksyetylester av 6-(D-a-aminofenylacetamido)-EÉSi2iii§G5YE§ a) Natriumsaltet av 6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillansyre (96%, 12,4 g, 0,03 mol) ble dispergert i
torr dimetylformamid (30 ml) og under omrbring og isav-kjoling ble a-kloretylacetat (3,7 g, 0,03 mol), opplost i torr dimetylformamid (15 ml), tilsatt. Etter 30 minutter ble omrbringen fortsatt uten avkjbling over natten. Reaksjonsblandingen ble helt opp i en mettet natriumbi-karbonatopplbsning (500 ml), og man fikk en hvit emulsjon. Denne emulsjon ble fortynnet med H20 (400 ml) og ekstrahert med eter tre ganger. De samlede eterfaser ble vasket med H20 og mettet natriumkloridopplbsning og tbrket. Inndampningen av eteren i vakuum ga a-acetoksy-etylesteren av 6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillan-syre (3,1 g) med en renhet på 58% (hydroksylamin-prbve).
Produktet hadde sterk IR-absorbsjon ved
2100 cm<->"'" og 1760 cm""'" som viser nærvær av azidogruppen og p-laktamringen. b) a-acetoksyetyl-6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillanat (58%, 2,8 g),opplost i etylacetat (40 ml),
ble behandlet med 0,2 M NaH2P0^ (40 ml), surgjort til pH 2,2 med 2 M saltsyre, og hydrogenert over palladium/ kull-katalysator ved værelsestemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med etylacetat og puffer. Den organiske fase fra de samlede filtrater ble separert og ekstrahert med vann ved pH 2,1. De samlede sure vandige faser ble vasket med eter, helt over med etylacetat og nbytralisert ved tilsetning av 2 N natriumhydroksyd under omrbring. Den vandige fase ble
skilt fra og ekstrahert én gang med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter av de nøytraliserte vandige opplosninger ble vasket med saltvann og vann og ekstrahert to ganger med vann ved pH 2,5 ved tilset-
ning av 2 M saltsyre. De samlede sure vandige ekstrakter ble vasket med eter og konsentrert i vakuum ved 25°C til en olje som ble opplost i isopropanol og inndampet i vakuum gjentatte ganger og på denne måten fikk man hydrokloridet av 1'-acetoksyetyl-6-(D-a-aminofenyl-acetamido )-penicillanat (1,1 g) som et svakt farget pulver med renhet 100% (hydroksylamin-prbve).
Produktet inhiberte veksten av Staph.
aureus Oxford ved en konsentrasjon på 0,32 ^ug/ml, av E. coli og P. mirabilis ved 50 ^ug/ml.
c) 1<1->acetoksyetyl-6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillanat (sterk IR-absorbsjon ved 2100 cm""'" (azidogruppe) og 1780 - 1769 cm"<1> ((3-laktam-ester)) ble fremstilt som angitt under a) fra natrium-6-(D-a-azidofenyl-acetamido )-penicillanat (397 g, 1 mol), a-kloretylacetat (368 g, 3 mol) og natriumbikarbonat (504 g, 6 mol). Azidoesteren i etylacetat (800 ml) ble hydrogenert ved værelsestemperatur på palladium/kull (5%, 25 g). Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med etylacetat. De samlede filtrater ble ekstrahert med vann ved pH 2,5
ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Frysetørking av den vandige fase ga hydrokloridet av 1'-acetoksyetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat (110 g), smeltepunkt 160 - 164°C (dekomp.) /a7p° + 184°C (C = 1, CHCl^); + 179,9 (C = 1, 50% isopropanol). Produktet viste sterk IR-absorbs jon ved 1780 - 1755 cm""1", fra (3-laktam- og esterkarbonylgrupper, og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford ved konsentrasjon 0,25 ^ug/ml.
Eksempel 2
Metoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat_
a) Ved å erstatte a-kloretylacetatet med mono-klordimetylkarbonat (3,7, 0,03 mol) i eksempel la, men forovrig gå frem på samme måte som i dette eksempel, fikk man metoksykarbonyloksymetylesteren av 6-(D-a-azidof enylacetamido )-penicillansyre (6,6 g) med et innhold på 76,5% (hydroksylamin-prove).
Produktet viste IR-absorbs jon ved 2100 cm-"*"
(N^-gruppen) og 1765 cm-"'" (p-laktamringen).
b) Man fremstilte i henhold til eksempel 1 metoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat fra de tilsvarende azidforbindelsér, som var fremstilt ut fra natrium-6-(D-a-azidofenylacet-amido) -penicillanat (24,2 g, 0,06 mol), klormetyl-metylkarbonat (6,2 g, 0,06: mol). Forbindelsen ble isolert som hydroklorid (5,6 g), smeltepunkt 145 -
150°C (dekomp.), /a7p°: +182,5 (C = 1, CHCl^); +191,2
(C = 1,50% isopropanol). Produktet viste sterk IR-absorbs jon ved 1780 - 1760 cm<-1> fra |3-laktam- og esterkarbonylgruppene. Forbindelsen inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford ved en konsentrasjon på 0,13 /Ug/ml. Eksempel 3
1'-etoksykarbonyloksyetyl-6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillanat
a) Natriumsaltet av 6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillansyre (4,0 g, 0,01 mol) ble dispergert i torr
dimetylformamid (10 ml) og behandlet under omroring ved 50°C med a-klor-dietylkarbonat (1,5 g, 0,01 mol) opplost i torr dimetylformamid (6 ml). Etter omroring i 20 timer ved 50°C ble reaksjonsblandingen avkjolt og helt opp i en isavkjolt, mettet natriumbikarbonatopplos-ning og ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eterfaser ble vasket med vann og saltvann og torket. Inn-dampning i vakuum ga a-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillansyre (2,6 g) i form av en gulbrun glassaktig masse. Produktet hadde sterk IR-absorbs'jon ved 2100 cm "*" og 1750 cm<->"^ fra azidogruppen og (3-laktamringen og en estergruppe.
b) a-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-(D-a-azidof enylacetamido)-penicillansyre (2,5 g) ble opplost
i etylacetat (40 ml) og 0,4 mol Nal^PO^, surgjort til
pH 2,2 med 2 mol saltsyre (40 ml), og 10% palladium på kull som katalysator (4 g) ble tilsatt, hvoretter hydrogeneringen ble gjennomfort under normalt trykk i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og vas-
ket med etylacetat og bufferopplosning. Filtratet ble skilt fra og den organiske fase ekstrahert med vann ved pH 2,1. De samlede vannfaser ble vasket med eter, etylacetat tilsatt og nbytralisasjon gjennomfort under omroring med 2 mol NaOH. Fasene ble separert og vannopplosningen reekstrahert med etylacetat. De to etylacetatekstrakter ble slått sammen, vasket med saltvann og vann og ekstrahert med vann ved pH 2,5 under tilsetning av 2 mol saltsyre. Ekstraksjon av etylace-tatfasen ble gjentatt én gang. De samlede sure, vandige ekstrakter ble vasket med eter og konsentrert i vakuum ved 25°C. Den halvfaste rest ble opplost i isopropanol og konsentrert, og man gjentok prosessen én gang. Residuet ble gnidd ut med eter, filtrert og vasket med eter og ga a-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-(D-a-aminof enylacetamido )-penicillansyre-hydroklorid (0,8 g) som et gulhvitt pulver med et innhold på 86,4% (hydroksylamin-prove ).
Produktet inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i en konsentrasjon på 0,13 <y>ug/ml og av E. coli ved 125 /Ug/ml (opplosningsprove på agar) og inneholdt i IR-spekteret et sterkt absorbsjonsbånd ved 1750 cm<->"'" som viser nærvær av (3-laktam- og estergrupper.
Eksempel 4
1'-etoksykarbonyloksyetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat
1'-etoksykarbonyloksyetyl-6-(D-a-azidofenyl-acetamido)-penicillanat (98 g) ble fremstilt fra natri-um-6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillanat (397 g, 1 mol), a-klordietylkarbonat (458 g, 3 mol) og natriumbikarbonat (504 g, 6 mol). Produktet viste sterk IR-absorbsjon ved 2090 cm<-1> og 1780 - 1750 cm<-1> fra azidogruppen og (3-laktam og esterkarbonylgrupper.
Forbindelsen ble opplost i etylacetat (700 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og trykk ved hjelp av palladium (5%) på karbon (18 g). Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med etylacetat. De samlede filtrater ble ekstrahert med vann ved pH 2,5 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Frysetørking av den vandige fase ga hydrokloridet av 1'-etoksykarbonyloksy-etyl-6- (D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat (94 g), smeltepunkt 171 - 176°C (dekomp.), /a7^° = +I6lv5 (C = 1, CHC1X), = +171,8 (C = 1, 50% isopropanol). Produktet viste sterk IR-absorbsjon ved 1780 - 1750 cm fra p-laktam- og esterkarbonylgruppene og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i en konsentrasjon på 0,13 yug/ml.
Eksempel 5
Etoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-Ee.£i2iila.£§£
En omrort suspensjon av natrium-6-(D-a-azido-fenylacetamido)-penicillanat (12,1 g, 0,03 mol) i torr dimetylformamid (30 ml) ble behandlet med klormetyletyl-karbonat (4,2 g, 0,03 mol) i torr dimetylformamid (15 ml) i isbad. Etter 45 minutter ble kjblebadet fjernet og omroringen fortsatt over natten. Den morke reaksjons-blanding ble helt opp i det dobbelte volum mettet natri-umbikarbonatopplosning og den faste fase ble frafiltrert og vasket med vann og eter. De samlede filtrat-
er ble ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann, torket og inndampet i vakuum ved romtempera- . tur og ga etoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-azidofenyl-acetamido )-penicillanat (4,7 g) som en brunaktig olje. Produktet viste sterk absorbsjon i IR ved 2120 cm-1 og 1780 - 1750 cm<->"<*>" fra azidogruppen og p-laktam- og esterkarbonylgruppene, respektivt.
Azidoesteren (2,6 g) ble opplost i 60%-ig etanol (50 ml) og hydrogenert i 30 minutter ved 4,2 kg/cm over fqrhydrogenert Raney-nikkel-katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med etanol. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og ekstrahert med vann ved tilsetning av fortynnet saltsyre inntil pH var 2,5. Vannfasen ble skilt fra og frysetorket og ga krystallinsk hydroklorid av 1'-etok-sykarbonyloksymetyl-6- (D-a-aminofenylacetamido)-peni-cillanat (0,7 g). Produktet viste sterk IR-absorbsjon ved 1760 cm<->''" og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på 0,05 ^ug/ml.
Eksempel 6
Propoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-E££i£ilia2§i
I henhold til fremgangsmåten fra eksempel 5, ble propoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-azidofenylacet-amido)-penicillanat (5,2 g) fremstilt fra natrium-6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillanat (12,1 g, 0,02 mol) og klormetyl-n-propyl-karbonat (4,6 g, 0,03 mol). Forbindelsen oppviste sterk IR-absorbs jon ved 2120 cm-"'" og 1780 - 1740 cm 1 fra azidogruppen og (3-laktam- og esterkarbonylgruppene, respektivt.
Ved hydrogenering over Raney-nikkel ga azidoesteren (2,9 g) propoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminof enylacetåmi do ) -penicillanat isolert som hydrokloridet (1,0 g). Forbindelsen vises sterk p-laktam-
og ester-absorbsjon i IR ved 1775 cm<-1>, og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på
0,05 /ug/ml.
Eksempel 7
Isopropoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacet-55i^2)-£22i£iii§£§i
På samme måte som beskrevet i eksempel 5
ble isopropoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-azidofenyl-acetamido )-penicillanat (7,2 g) fremstilt fra natrium-6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillanat (9,9 g, 0,025 mol) og klormetylisopropylkarbonat (3,8 g, 0,025 mol). Forbindelsens' IR-spektrum inneholdt sterke absorbsjonsbånd ved 2110 cm<-1> (azidogruppe) og 1740 cm"<1> ((3-laktam og esterkarbonyl).
Hydrogenering over Raney-nikket omdannet azidoesteren (4,4 g) til isopropoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat isolert som hydrokloridet (1,3 g)• Forbindelsen viste sterk absorbsjon i IR ved 1760 cm-"*" karakteristisk for p-laktam- og esterkarbonylgrupper, og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på 0,05 /Ug/ml.
Eksempel 8
Butoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat
På samme måten som i eksempel 5, fremstilte
man butoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-azidofenylacet-amido)-penicillanat (6,0 g) fra natrium-6-(D-a-azido-fenylacetamido)-penicillanat (9,9 g, 0,025 mol) og klormetyl-n-butyl-karbonat (4,2 g, 0,025 mol). Forbindelsen viste sterk IR-absorbsjon ved 2120 cm"<1> (azidogruppe) og 1780 - 1750 cm"<1> (f3-laktam og esterkarbonyl).
Azidoesteren (2,9 g) ble hydrogenert over Raney-nikkel og ga butoksykarbonyloksymetyl-6-(D-a-aminof enylacetamido ) -penicillanat isolert som hydrokloridet (1,0 g). Forbindelsen viste sterk IR-absorbsjon ved 1780 - 1770 cm"<1> ((3-laktam og esterkarbonyl)
og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på 0,05 <y>ug/ml.
Eksempel 9
1'-acetoksyetyl-6-(D-a-amino-m-fluorfenylacetamido)-E^iSiiiS^i
Hydrokloridet av 1'-acetoksyetyl-6-aminopeni-cillanat (3,4, 0,01 mol) i torr dimetylformamid (50 ml) ble omrort i isbad og behandlet med N,N-dimetylanilin (2,4 g, 0,02 mol) og tilsatt en opplbsning av a-azido-m-fluorfenylacetylklorid (2,1 g, 0,01 mol) i torr eter
(5 ml). Etter 1 times omroring ble vann tilsatt (100 ml) og blandingen innstilt på pH 6,5 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tbrket og inndampet i vakuum, og ga 1<1->acetoksyetyl-6-(D-a-azido-m-fluorfenyl-acetamido) -penicillanat (1,5 g) som en oljeaktig rest. Dette produkt viser sterk IR-absorbsjon ved 2110 og
1780 - 1750 cm \ som viser nærvær av azidogrupper og (3-laktam og esterkarbonyl.
Azidoesteren (0,7 g) ble opplost i 60%-ig etanol (7 ml) og tilsatt forhydrogenert. Raney-nikkel-katalysator (0,7 g) i 80%-ig etanol (5 ml) og hydrogenert i 30 minutter ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med etanol. De samlede filtrater ble konsentrert i vakuum ved 35°C til en oljeaktig rest som ble opplost i etylacetat. Man tilsatte vann'(20 ml) og pH ble innstilt på 1,6 ved tilsetning av 2 N saltsyre til den omrorte blanding. Vannfasen ble skilt fra og inndampet i vakuum ved 35°C hvilket ga hydrokloridet av 1<1->acetoksyetyl-6-(D-a-amino-m-fluorfenylacetamido)-penicillanat (0,4 g) som en krystallinsk rest.
Produktet viste seg å inhibere veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på 0,25 <y>ug/ml,
og inneholdt i IR-spekteret en sterk |3-laktamabsorb-sjon ved 1760 cm<-1>.
Eksempel 10
1' -etyloksykarbonyloksyetyl-6- (D-oc-amino-m-fluor-
Til natrium-6-(D-a-azido-m-fluorfenylacet-amido)-penicillanat.(4,2 g, 0,01 mol) og natriumbikarbonat (5,1 g, 0,06 mol) i 70%-ig dioksan (15 ml) satte man a-klordietylkarbonat (4,6 g, 0,03 mol) og blandingen ble omrort i to dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, resten vasket med dioksan og de samlede filtrater inndampet til torrhet i vakuum. Resten ble opplost i en blanding av benzen (40 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tbrket og inndampet hvilket ga 1'-etyloksykarbonyloksyetyl-6-(D- a-azido-m-fluorfenylacetamido)-penicillanat (1,0 g).
Produktet viste sterk IR-absorbsjon ved 2100 og 1750 cm""'" tilsvarende azidogruppen og (3-laktam- og estergruppene, respektivt.
Forbindelsen ble opplost i etylacetat (10 ml) og tilsatt palladium/karbon ( 5%)-katalysator (0,5 g), som var forhydrogenert i etylacetat (5 ml), og hydrogenert i 2 timer ved værelsebetingelser. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med etylacetat. Man tilsatte vann (10 ml) til de samlede filtrater og pH ble innstilt på 2,2 ved tilsetning av 2 N saltsyre til den omrorte blanding. Vannfasen ble skilt fra, vasket med eter og frysetorket hvilket ga hydrokloridet av 1'-etyloksykarbony loksy e tyl-6- (D- cc-amino-m- f luo rf enylacet-amido)-penicillanat (0,2 g) som en hvit krystallinsk rest.
Produktet inneholdt i IR-spekteret en sterk absorbsjon ved 1780 cm<-1> som skyldes p-laktamringen. Forbindelsen inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i en konsentrasjon på 0,13 yug/ml.
Eksempel 11
1 *-acetoksyetyl-6-(D-a-amino-p-fluorfenylacetamido)-ESSiSiliSSSi
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 10 fremstilte man 1'-acetoksyetyl-6-(D-a-azido-p-fluor-fenylacetamido)-penicillanat (2,2 g) fra natrium-6-(D-a-azido-p-fluorfenylacetamido)-penicillanat (4,2 g, 0,01 mol), a-kloretylacetat (3,7 g, 0,03 mol) og natriumbikarbonat (5 g, 0,06 mol). IR-spekteret viste sterk absorbsjon ved 2110 cm<-1> (azidogruppe) og 1775 - 1750 cm-"'" ((3-laktam og esterkarbonyl).
Azidoesteren ble hydrogenert på samme måten som beskrevet i eksempel 9 over Raney-nikkel-katalysator og ga hydrokloridet av 1'-acetoksyetyl-6-(D-a-amino-p-f luorf enylacetamido ) -penicillanat (1,5 g) som lysegule krystaller. Produktet viste i IR-spekteret en sterk p-laktam- og esterabsorbsjon ved 1765 cm-1 og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på 0,25 /Ug/ml.
Eksempel 12 1'-etyloksykarbonyloksyetyl-6-(D-a-amino-p-fluorfenyl-acetamido)-penicillanat
Til natrium-6-(D-a-azido-p-fluorfenylacet-amido) -penicillanat (4,2 g, 0,01 mol) og natriumbikarbonat (5,1 g, 0,06 mol) i 70%-ig dioksan (15 ml) tilsatte man a-klordietylkarbonat (4,6 g, 0,03 mol) og blandingen ble omrbrt i to dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, resten vasket med dioksan og de samlede filtrater inndampet til tbrrhet i vakuum. Resten ble opplost i en blanding av benzen (40 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml).
Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tbrket og inndampet i vakuum hvilket ga 1'-etyloksykar-bonyloksyetyl-6- (D-a-azido-p-f luorf enylacetamido )-peni-cillanat (1,9 g).
Produktet viste sterk IR-absorbsjon ved 2110
og 1750 cm<-1> som tilskrives azidogruppen og p-laktam-
og estergruppene, respektivt. Produktet ble opplost i etylacetat (10 ml) og satt til forhydrogenert palladium ( 5%) på karbon (0,5 g)-katalysator i etylacetat (5 ml) og hydrogenert i 2 timer ved normalforhold. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Man tilsatte vann (10 ml) til de samlede filtrater og pH
ble innstilt på 2,2 med 2 N saltsyre. Den vandige fase ble separert fra, vasket med eter og inndampet til tbrrhet i vakuum, og ga hydrokloridet av 1 *-etyloksykarbo-nyloksyetyl-6-(D-a-amino-p-fluorf enylacetamido )-peni-cillanat (0,2 g) som hvite krystaller.
Produktet viste seg å inneholde en sterk (3-laktam-absorbsjon i IR-spekteret ved 1760 cm-1 og inhiberte veksten av Staph. aureus Oxford i konsentrasjon på 0,25 ^ug/ml.
Claims (2)
1. a-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme a-aminobenzyl-penicillinestere med formelen:
og farmasbytisk akseptable syreaddisjonssalter og optiske antipoder derav, hvor R er hydrogen, fluor eller hydroksy, og R1 er 4 , 5 hvor R er alkyl med 1-4 karbonatomer og R er H, -CH^ eller -C2H^, karakterisert ved at de har strukturformelen:
hvor R og R<1> har den ovenfor angitte betydning.
2. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at den utgjbres av
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7012688A SE374747B (no) | 1970-09-17 | 1970-09-17 | |
| SE7015720A SE380806B (sv) | 1970-11-20 | 1970-11-20 | Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784144L NO784144L (no) | 1972-03-20 |
| NO142671B true NO142671B (no) | 1980-06-16 |
| NO142671C NO142671C (no) | 1980-09-24 |
Family
ID=26655897
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3449/71A NO140931C (no) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO236/72A NO140930C (no) | 1970-09-17 | 1972-01-31 | 6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO74744606A NO142670C (no) | 1970-09-17 | 1974-12-19 | Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO784144A NO142671C (no) | 1970-09-17 | 1978-12-08 | Alfa-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme alfa-aminobenzylpenicillinestere |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3449/71A NO140931C (no) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO236/72A NO140930C (no) | 1970-09-17 | 1972-01-31 | 6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO74744606A NO142670C (no) | 1970-09-17 | 1974-12-19 | Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av alfa-aminobenzylpenicilliner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3873521A (no) |
| JP (2) | JPS5317597B1 (no) |
| AR (2) | AR201730A1 (no) |
| AT (2) | AT311557B (no) |
| BE (1) | BE772723A (no) |
| BR (1) | BR7106116D0 (no) |
| CA (2) | CA960211A (no) |
| CH (5) | CH583239A5 (no) |
| CS (2) | CS187316B2 (no) |
| DD (1) | DD94815A5 (no) |
| DK (6) | DK132759C (no) |
| ES (3) | ES395145A1 (no) |
| FI (4) | FI55203C (no) |
| FR (1) | FR2106578B1 (no) |
| GB (1) | GB1363506A (no) |
| HU (1) | HU165868B (no) |
| IE (1) | IE35642B1 (no) |
| IT (1) | IT1049876B (no) |
| NL (3) | NL164860C (no) |
| NO (4) | NO140931C (no) |
| SU (2) | SU553936A3 (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| GB1437088A (en) * | 1972-05-25 | 1976-05-26 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillins and cephalosporins |
| NL7401782A (no) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| GB1550359A (en) * | 1975-08-07 | 1979-08-15 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions for oral administration |
| US4247461A (en) * | 1979-11-16 | 1981-01-27 | Bristol-Myers Company | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate |
| US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
| US4321253A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| CA1202617A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-01 | Norman B. Jones | Bacampicillin napsylate |
| FR2532933B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1987-11-13 | Astra Laekemedel Ab | Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB2123821B (en) * | 1982-06-29 | 1987-04-23 | Astra Laekemedel Ab | At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics |
| SE454879B (sv) * | 1982-06-29 | 1988-06-06 | Astra Laekemedel Ab | Alfa-bromodietylkarbonat samt dess anvendning som mellanprodukt vid framstellning av penicillin g |
| JPS5927900A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
| US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
| DK149079C (da) * | 1982-10-06 | 1986-06-23 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat |
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
| IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| FR2551058B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-09-26 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation de chloroformiates a-chlores |
| SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
| US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1021654A (fr) * | 1949-07-07 | 1953-02-23 | Lphivens Kemiske Fabrik Ved A | Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| US3660575A (en) * | 1968-09-26 | 1972-05-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form |
-
1971
- 1971-09-07 US US178426A patent/US3873521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-14 FR FR7133107A patent/FR2106578B1/fr not_active Expired
- 1971-09-14 AT AT537872A patent/AT311557B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 AT AT795771A patent/AT309681B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 SU SU1696133A patent/SU553936A3/ru active
- 1971-09-15 GB GB4309071A patent/GB1363506A/en not_active Expired
- 1971-09-15 FI FI2580/71A patent/FI55203C/fi active
- 1971-09-15 CA CA122,881A patent/CA960211A/en not_active Expired
- 1971-09-15 IT IT28678/71A patent/IT1049876B/it active
- 1971-09-15 IE IE1167/71A patent/IE35642B1/xx unknown
- 1971-09-16 CH CH1362371A patent/CH583239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 ES ES195145A patent/ES395145A1/es not_active Expired
- 1971-09-16 CS CS71442A patent/CS187316B2/cs unknown
- 1971-09-16 HU HUAA684A patent/HU165868B/hu unknown
- 1971-09-16 DK DK453871A patent/DK132759C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH859975A patent/CH577513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 BR BR6116/71A patent/BR7106116D0/pt unknown
- 1971-09-16 NO NO3449/71A patent/NO140931C/no unknown
- 1971-09-16 CS CS716617A patent/CS187312B2/cs unknown
- 1971-09-16 CH CH860075A patent/CH589654A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 JP JP7184971A patent/JPS5317597B1/ja active Pending
- 1971-09-17 DD DD157795A patent/DD94815A5/xx unknown
- 1971-09-17 BE BE772723A patent/BE772723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 NL NL7112789.A patent/NL164860C/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-01-31 NO NO236/72A patent/NO140930C/no unknown
- 1972-04-12 AR AR241427A patent/AR201730A1/es active
- 1972-04-14 ES ES401745A patent/ES401745A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-03-08 US US05/339,364 patent/US3939270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-27 SU SU731899287A patent/SU1153830A3/ru active
- 1973-10-25 CA CA184,183A patent/CA1008447A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-27 DK DK509674A patent/DK150200C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-09-27 DK DK509774A patent/DK509774A/da unknown
- 1974-12-19 NO NO74744606A patent/NO142670C/no unknown
- 1974-12-31 FI FI3814/74A patent/FI59600C/fi active
-
1975
- 1975-01-08 ES ES433637A patent/ES433637A1/es not_active Expired
- 1975-04-08 AR AR258235A patent/AR210991A1/es active
- 1975-06-24 JP JP7921675A patent/JPS5537996B2/ja not_active Expired
- 1975-08-20 DK DK375975A patent/DK375975A/da unknown
-
1976
- 1976-04-20 CH CH493776A patent/CH613207A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-21 CH CH1155377A patent/CH602745A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 FI FI773032A patent/FI57951C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-31 NL NL7801086A patent/NL7801086A/xx active Search and Examination
- 1978-12-08 NO NO784144A patent/NO142671C/no unknown
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791386A patent/FI59103C/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-17 NL NLAANVRAGE8001563,A patent/NL171160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DK DK133380A patent/DK150201C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 DK DK163482A patent/DK158519C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142671B (no) | Alfa-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme alfa-aminobenzylpenicillinestere | |
| FI91263B (fi) | Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi | |
| DE2702501C2 (de) | Oximderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure (syn-Isomere), ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPS6123192B2 (no) | ||
| NO171163B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en antimikrobielt virksom forbindelse 9-fluor-10-(n-(4'-metyl)-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido-(1,2,3-de)-(1,4)-benzothiazin-6-carboxylsyre | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| DK160829B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
| DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| DE1795151A1 (de) | Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
| NO174928B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd | |
| DE2338838A1 (de) | 9h-pyrido eckige klammer auf 3,4 eckige klammer zu indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| NO128995B (no) | ||
| NO115737B (no) | ||
| DE2645144C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| WO2003068775A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-ETHYL-N-`3-(3-CYANOPYRAZOLO `1,5-A&excl;PYRIMIDIN-7-YL}ACETAMID | |
| SU394366A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ав1,21-20-КЕТО-21-ГОМОСТЕРОИДОВ | |
| NO137727B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-hydroksy-3-metyltriazener | |
| WO2023031958A1 (en) | An improved process for the preparation of trabectedin | |
| US4271172A (en) | 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
| DE2025414B2 (de) | Cyclische AcylureidophenylacetamidopeniciUansauren | |
| EP0548895A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von diastereoisomerenreinen Tetrahydrofolaten | |
| DE69007578T2 (de) | Dicarbonsäurederivate, welche einen Stickstoff- oder Sauerstoff-Heterocyclus enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |