DE2338838A1 - 9h-pyrido eckige klammer auf 3,4 eckige klammer zu indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

9h-pyrido eckige klammer auf 3,4 eckige klammer zu indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE2338838A1
DE2338838A1 DE19732338838 DE2338838A DE2338838A1 DE 2338838 A1 DE2338838 A1 DE 2338838A1 DE 19732338838 DE19732338838 DE 19732338838 DE 2338838 A DE2338838 A DE 2338838A DE 2338838 A1 DE2338838 A1 DE 2338838A1
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pyrido
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Germain Costerousse
Jacques Dr Martel
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Description

9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Die Erfindung betrifft insbesondere 1,2,S^- der allgemeinen Formel I
CCOR
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere den ß-(3'-Hydroxypropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-l-acrylsäureäthylester.
r J
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Indolo-[2,3-a]chinolizin-Derivaten, die zur Herstellung von Eburnamonin verwendet werden. '
409807/1145
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das durch das beigefügte Reaktionsschema weiter erläutert wird:
Oxydation
Wittig-Reaktion
Hydrolyse
H ·
.If
0 OR1 I-" rV
OOR"
^J00"
(HD
(IV)
(VI)
(VII)
JOOR 409807/1U5
(VIII)
(D ORIGINAL INSPECTED
233883
besteht darin, daß man ein 2-Alkyloxy-3-hydroxytetrahydropyran der allgemeinen Formel III
III
in der R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man ein 2-Alkyloxy-3-oxotetrahydropyran der allgemeinen Formel IV
OR1
IV
erhält, in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, das man in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Phosphorderivat umsetzt, das dazu befähigt ist, die Ketogruppe durch eine Carbalkoxymethylengruppe der allgemeinen Formel =CH-COOR zu ersetzen, so daß man ein Tetrahydropyran-Derivat der allgemeinen Formel VI
VI
erhält, in der R und R', die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, man dieses Derivat in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel VII
GCOR
VII
erhält, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, das man mit Tryptamin kondensiert, so daß man ein Indolderivat der all-
4Q98Q7/114S
gemeinen Formel VIII
VIII
erhält, in der R die oben angegebene Bedeutung aufweist, das man in saurem Medium zu dem 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indol-Derivat der allgemeinen Formel■I kondensiert.
Dieses Verfahren ist von besonderem Vorteil, da man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit nur sehr wenigen Verfahrensstufen erhält. Dies ist insbesondere eine Folge der eigentümlichen und besonders geeigneten Struktur des Produktes der allgemeinen Formel VH und der Reaktivität dieser Verbindung gegenüber Tryptamin, so daß man schnell das Produkt der allgemeinen Formel VIII erhält. Dieses besitzt bereits eine Struktur, die sehr ähnlich ist der,Struktur der Eburnamoninalkaloide. Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Eburnamonin wird weiter unten genauer beschrieben werden.
Bei dem angegebenen erfindungsgemäßen Verfahren kann man verschiedene Oxydationsmittel einsetzen, um das trans-2-Alkyloxy-3-hydroxytetrahydropyran in das 2-Alkyloxy-3-.oxotetrahydropyran umzuwandeln. Man verwendet vorzugsweise den Chromtrioxyd/pyridin-Komplex, wobei man jedoch beispielsweise auch Kaliumpermanganat, Chromtrioxyd oder Kaliumbichromat verwenden kann.
Das basische Mittel, in dessen Anwesenheit man das 2-Alkyloxy-3-oxotetrahydropyran der allgemeinen Formel IV mit einem Phosphorderivat umsetzt, ist vorzugsweise ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid, wobei man jedoch auch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, oder ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natrium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-amylat, oder ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, verwenden kann.
409807/1U5
Die Reaktion, die eine Überführung der Produkte der allgemeinen Formel IV in die Produkte der allgemeinen Formel VI erlaubt, ist eine Reaktion, die unter der Bezeichnung "Wittig-Reaktion" bekannt ist. Sie erfolgt in basischem Medium mit Hilfe von Phosphorderivaten. Bei dieser Reaktion verwendet man'vorzugsweise einen Phosphonessigsäureester der allgemeinen Formel V -
(R.O)0 P-CH0COOR
12I2 ' .v
in der R^ und R, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Man kann auch andere Phosphorderivate verwenden, wie z.B. Carbalkoxymethylentriphenylphosphorane der allgemeinen Formel
= CPI-COOR
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Die saure Hydrolyse der Äthergruppe der Verbindungen, der allgemeinen FormelVI,mit der diese in die Verbindungen der allgemeinen Formel VII überführt werden, kann mit Hilfe einer wäßrigen Mineralsäure* wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Schwefelsäure oder einer wäßrigen verdünnten .p-Toluolsulfonsäurelösung, erfolgen.
Die Cyclisierung der Indolderivate der allgemeinen Formel VIII zu den 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivaten der allgemeinen Formel I kann entweder mit Hilfe einer wäßrigen Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure, oder mit Hilfe einer wäßrigen organischen Säure, wie verdünnter Essigsäure oder verdünnter Trifluoressigsäure, in Gegenwart eines organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt werden.
409807/1146
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
II
CCOR
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Cyclisierungsmittel unter Ausbildung der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugte Cyclisierungsmittel ist Thionylchlorid, wobei man jedoch auch eine Reihe anderer Mittel verwenden kann, wie beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen oder Stoffen, die zu deren Herstellung geeignet sind, dar. So kann man durch Einwirkung eines Äthylmagnesiumhalogenids in , Gegenwart von Kupfer-(I)-chlorid Eburnamonin erhalten.
In der BE-PS 776 33 7 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Eburnamonin ausgehend von einem 5-Halogenvaleriansäurealkylester und Tryptamin beschrieben,, wobei als Zwischenprodukt ein l,2,3,4,6,7,12,12b(E)-Octahydroindolo[2,3-a]chinolizidenessigsäurealkylester der allgemeinen Formel II anfällt.
Es ist bekannt, daß die Eburnamoninalkaloide wegen ihrer Wirkung auf den Kreislauf (vergl. beispielsweise "Chimie Therapeutique", 1971, Seite 137) interessante Wirkstoffe für die Humantherapie darstellen.
409807/1146
Es besteht demzufolge ein Bedürfnis dafür, ein in technischem Maße durchführbares Totalsyntheseverfahren zur Herstellung von Eburnamonin bereitzustellen. Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Eburnamonin (vergl. beispielsweise "J.Am.Chem.Soc.", 1960, 82., 5941 und 1964, 86_, 2946) ist eine Trennung^ der Stereoisomeren erforderlich, und es ergeben sich nur geringe Ausbeuten.·Weiterhin ist. es gemäß diesen Verfahren nicht ohne Schwierigkeiten möglich, diese Produkte in größerem Maßstab herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und damit auch das Verfahren zur Herstellung von Eburnamonin entsprechen den angegebenen Erfordernissen hinsichtlich der Leichtigkeit der Durchführbarkeit und der Ausbeuten.
Weiterhin ist es durch die Einführung von Tryp.tamin im Verlaufe der letzten Verfahrensstufen möglich, in den ersten Verfahrensstufen die Reinigung von Verbindungen mit hohem Molekulargewicht zu vermeiden, wodurch die gesamte Durchführung der Synthese erleichtert wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man neue industrielle Produkte, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind, insbesondere die1 Verbindungen der allgemeinen Formel IV
IY
in der R'.eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die.folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
409 8 07/1 U5
Beispiel 1
ß_(3'-Hydroxypropyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-
1-acrylsäureäthyles ter
Stufe A; 2—Äthoxy-3-oxotetrahydropyran
Man löst 14,6 g trans-2-Äthoxy-3-hydroxytetrahydropyran (hergestellt gemäß dem in "Bull.Soc.Chim.", 1969, Seite 621 beschriebenen Verfahren) in einer Mischung aus 500 ecm Äther und
-ι
500 ecm Benzol. Unter Rühren setzt man im Vorlauf von 5 Stunden in Fraktionen von 26 g 156 g des kristallinen Chromtrioxyd/ Pyridin-Komplexes zu (den man gemäß dem von G.I. Poos und KoIl., "JJ.Am.Chem.Soc", 1953, 75.» 422 beschriebenen Verfahren erhält).
Nach beendigter Zugabe rührt man während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Dann saugt man den anorganischen Rückstand ab, spült ihn mit Äther und vereinigt die organischen Lösungen, die man mit einer gesättigten Natriumchloridlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen im Vakuum, ohne eine Temperatur von 300C zu übersteigen, chromatographiert man den Rückstand mit Hilfe einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l) über Siliciumdioxyd. Man erhält in dieser Weise 10,3 g (72 %) 2-Äthoxy-3-oxotetrahydropyran in Form eines farblosen Öls.
IR-Spektrum: ^ * *
-1
C=O-Bande bei 1734 cm ; Anwesenheit einer C-0-C-Bande.
NMR-Spektrum:
Peaks bei 67,5 - 74,5 und 81,5 Hz (AtIiOXy-CH3) massive Banden bei 200^- 250 Hz (Äthoxy-CHp) und bei 275 Hz (H in 2-Stellung).
Stufe B; 2-Äthoxy-3-(1'-äthoxycarbonyl)-methylidentetrahydropyran
Man gibt zu 50 ecm auf 15°C abgekühltem Dimethoxyäthan 1 g Natriumhydrid in Form einer 50%-igen Dispersion in Mineralöl und gibt dann im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 4,48 g Phosphonessigsäuretriäthylester (hergestellt gemäß Beilstein, 4, II,
409807/1 U5
976)inlQccm Dimethoxyathan.au. Nach beendigter Zugabe rührt man während 30 Minuten..Dann kühlt man auf eine Temperatur zwischen O.und 5°C ab und gibt 2,9 g 2-Äthoxy-3-oxotetrahydropyran (her gestellt gemäß Stufe A), in 10 ecm Dimethoxyäthan gelöst, zu. Man rührt während 30 Minuten bei O0C und setzt dann 20 ecm eis gekühltes Wasser zu, gießt in Wasser, extrahiert mit Methyl en,- chlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel· Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man als Elutionsmittel eine Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1) verwendet. Man erhält in dieser Weise "3,4 g (80 %) 2-Äthoxy-3-(l'-äthoxycarbonyl)-methylidentetrahydropyran in Form eines farblosen Öls.
IR-Spektrum;"
C=0-Bande be: einer C-O-C-Bande.
-1 -1
C=0-Bande bei 1713 cm , C=C-Bande bei 1658 cm , Anwesenheit"
NMR-Spektruro;
Peaks bei 289 und 375 Hz (H in der 2-Stellung), Peaks bei 338 und 345 Hz (äthylenische Protonen). Dieses NMR-Spektrum weist darauf hin, daß das erhaltene Produkt eine Mischung aus den E- und Z-Isomeren darstellt.
Stufe C: 2-Hvdroxy-3-(l'-äthoxycarbonyl )-methyl,identetrahydro- ·* pyran
Man löst 2,52 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 2-Xthoxy-3-(l'-äthoxycarbonyl)-methylidentetrahydropyrans in einer Mischung aus 24 ecm Dioxan, 2,4 ecm destilliertem Wasser und 2,4 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann Natriumbicarbonat zu und extrahiert mit MethylenChlorid. Man trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man als Elutionsmittel eine Benzol/Äthylacetat-Mischung (6/4) verwendet. Man erhält in dieser Weise 1,15 g (52 %) 2-Hydroxy-3-(l'-äthoxycarbonyl)-rnethylidentetra- hydropyran in Form eines farblosen Öls.
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IR-Spektrum;
C=0-Bande bei 1713 cm""1, C=C-Bande bei 1658 cm"1, OH-Bande bei 3585 cm"1.
NMR-Spektrum:
Peaks bei 313 und 393 Hz (H in der 2-Stellung) und bei 340 und 351 Hz (äthylenische Protonen). Dieses.NMR-Spektrum weist darauf hin, daß das erhaltene Produkt eine Mischung aus den Isomeren E und Z darstellt. .
Stufe D; 3-(3'-Hydroxypropy1)-4-[ß-(3"-indoIyI)-äthylimino]-2-butensäureäthylester
Manlöst unter Rühren und unter Stickstoff 560 mg Tryptamin in
20 ecm Benzol. Dann gibt man 650 mg 2-Hydroxy-3-(l'-äthoxycarbonyU-methylidentetrahydropyran, gelöst in 15 ecm Benzol, zu. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser entfernt. Dann verdampft man das Benzol und erhält 1,2 g 3-(3l-Hydroxypropyl)-4-[ß-(3"-indolyl)-äthylimino]-2-butensäureäthylester in Form eines dicken farblosen Öls. Man verwendet dieses Produkt so, wie es ist, in der folgenden Synthesestufe.
IR-Spektrum;
C=0-Bande bei 1712 cm" , NH-Bande bei 3476 cm" , Anwesenheit von Doppelbindungen bei 1623 cm .
UV-Spektrum (Äthanol):
\nax. 221 nm (6 = 4665O) ■ ,
km=v 28° nm (έ = 6850)
\nax. 29° nm (£ = 58OO)
Inflexionen bei 240 und 272 nm.
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Stufe E: β-(3'-Hydroxypropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido- : [3,4-b]indol-l-acrylsäureäthylester
Man löst 450 mg 3^(3'-Hydroxypropyl)-4-[ß-(3"-indoIyI)-äthylimino]-2-butensäureäthylester, den man in der vorhergehenden Stufe erhalten hat, in 35 ecm Äthanol. Dann setzt man tropfenweise 1,8 ecm 6n-Chlorwasserstoffsäure zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man in Wasser, macht durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat verdampft man im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man eine Chloroform/Äthylacetat/Äthanol-Mischung (5/3/2) als Elutionsmittel einsetzt. Man erhält in dieser Weise 200 mg (40 %). ß-(3'-Hydroxypropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol~ 1-acrylsäureäthylester in Form eines bröckeligen Schaums. Das aus Äther umkristallisierte Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 145 bis 1500C.
IR-Spektrum:
C=0-Bande bei 1710 cm"1, C=C-Bande bei 1642 und 1651- cm"1, OH-Bande bei 3597 cm"1, NH-Bande bei 3452 cm"1.
UV-Spektrum (Äthanol):
λ 224 nm ( £ = 38540) ' '
λ „ 277 nm ( £ = 7020)
\m „ 282 nm ( ε = 7120)
292 nm ( 8 = 7160)
Beispiel 2*
1,2,3,4,6,7,12,12b(E)-0ctahydfoindolo[2,3-a]chinolizyliden-
essigsäureäthylester
——~—W^l ■■ - ■ ■ -^—M I '■ ι ι — ι ■ I I ^ ' <
Man bringt 327 mg ß-(3'-Hydroxypropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-l-acrylsäureäthylester in 5 ecm Benzol, das 0,2 ecm Pyridin enthält, in Suspension. Man gibt dann tropfenweise 0,1 ecm Thionylchlorid hinzu und rührt während 1 Stunde
409807/1U5
unter Stickstoff bei 20°C. Dann gießt man in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man eine' Chloroform/Äthylacetat/Äthanol-Mischung (5/3/2) als Elutionsmittel verwendet. Man erhält in dieser Weise 121 mg (40 %) 1,2,3,4,6,7,12,12b(E)-Octahydroindolo[2,3-a]chinolizylidenessigsäureäthylester in Form eines bröckeligen Schaums, der nach der Aufnahme mit Äther kristallisiert. F = 158 bis 1600C. ·
IR-Spektrum:
C=O-Bande bei 1709 cm"1, C=C-Bande bei 1650 cm""1, NH-Bande bei
—1 —1
3458 cm , C=C-Deformätionsschwingung bei 886 cm ·
NMR-Spektrum:
Triplett bei 68,5 - 76 und 83 Hz (CH3-Gruppe von CO2-CH2-CH3), Quadruplett bei 240 - 247 - 254 und 261,5 Hz (CH2~Gruppe von CO2-CH2-CH3), bei 267 Hz (H in der 12b-Stellung) und bei 349 Hz (H von ^=CH-CO2-CH2CH3).
Herstellung von (JD-Eburnamonin
Man mischt unter Stickstoff bei 25°C 4,30 ecm Äthylmagnesiumbromid in Form einer Lösung in Tetrahydrofuran mit einer Konzentration von 0,95 Mol/l und 20 mg Kupfer-(I)-chlorid, rührt während 10 Minuten, kühlt auf -10°C ab und gibt im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 412 mg des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes in 4 ecm Tetrahydrofuran zu. Man läßt 1 Stunde bei -100C und dann 30 Minuten bei 00C stehen, gießt dann unter Rühren in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Chloroform/Äthylacetat/Äthanol-Mischung (6O/3O/IO) eiuiert. Man erhält 176 mg des Produktes, das man durch Anteigen in Äthanol reinigt. Nach dem Trocknen erhält man 152 mg racemisches Eburnamonin vom F =.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    fyl) l,2f3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I ·
    ΪΟΟΗ
    in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis ·4 Kohlenstoffatomen be deutet.
  2. 2.) ß-(3·
    1-acrylsäureäthylester.
  3. 3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Alkyloxy-3-hydroxytetrahydropyran der allgemeinen Formel III
    (III)
    OR
    in der R' eine Alkylgrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man ein 2-Alkyloxy-3-oxotetrahydropyran der allgemeinen Formel IV
    • (IV) OR*
    erhält, in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, das man in Anwesenheit eines basischen Mittels mit einem Phosphorderivat umsetzt, das die Fähigkeit besetzt, die Ketogruppe durch eine Carbalkoxymethylengruppe der allgemeinen Formel =CH-C00R zu ersetzen, so daß man ein Tetrahydropyran-Derivat der allgemeinen Formel VI
    AQ9807/1U5
    (VI)
    erhält, in der R und R', die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, man dieses Derivat in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel VII
    OOR
    erhält, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man dieses Produkt mit Tryptamin kondensiert, so daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel VIII J
    (VIII)
    0OR
    erhält, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, das man in saurem Medium zu dem 1,2,3,4-Tetrahydro—9H— pyrido[3,4-b]indol-Derivat der allgemeinen Formel I cycli- * siert.
  4. 4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel, das man mit dem 2-Alkyloxy—3-hydroxytetrahydropyran der allgemeinen Formel III umsetzt, den Chromtrioxyd/Pyrid-in-Komplex verwendet.
  5. 5·) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Mittel, in dessen Anwesenheit man das Phosphorderivat mit einem 2-Alkoxy-3-oxotetrahydropyran der allgemeinen Formel IV umsetzt, Natriumamid verwendet.
    409807/1145
  6. 6·) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorderivat, mit dem man die Produkte der allgemeinen Formel IV umsetzt, einen Phosphonessigsaureester der allgemeinen Formel V *
    (R1O)2 Pr-CH2-COOR (V) ·"'··■··-. Ψ ·
    verwendet, in der R^ und R, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis'4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  7. 7.) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Cyclisierungsmittel.
  8. 8.) Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyclisierungsmittel Thionylchlorid verwendet.
    409807/1 US
DE19732338838 1972-07-31 1973-07-31 9h-pyrido eckige klammer auf 3,4 eckige klammer zu indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung Ceased DE2338838A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3322686A1 (de) * 1982-06-30 1984-02-16 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1475 Budapest Neue eburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60138444U (ja) * 1984-02-21 1985-09-13 美倍紙業株式会社 組立・分解自在な洋服ボツクス
JPS62134883U (de) * 1986-02-18 1987-08-25
JPH0323093U (de) * 1989-07-12 1991-03-11
US5244905A (en) * 1990-08-31 1993-09-14 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine- and phenethylamine derivatives
CN107417595B (zh) * 2017-03-27 2020-07-24 四川大学 一种基于自由基串联反应的系列单萜吲哚生物碱骨架及天然产物的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029247A (en) * 1960-07-28 1962-04-10 Miles Lab Certain tetrahydro-beta-carbolines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3322686A1 (de) * 1982-06-30 1984-02-16 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1475 Budapest Neue eburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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