DE2811253A1

DE2811253A1 - 3beta-substituierte 18beta-olean-9-en- 30-oylsaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2811253A1
Application number: DE19782811253
Authority: DE
Inventors: Carlo Farina; Afro Gamba; Giorgio Dr Pifferi; Achille Umani-Ronchi
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1977-03-16
Filing date: 1978-03-15
Publication date: 1978-09-21
Also published as: US4173648A; CH640502A5; FR2383909B1; FR2383909A1; AT361640B; NL7802881A; YU61878A; YU40328B; NL187168B; ATA183078A; DE2811253C2; AR218294A1; PT67783A; ES467886A1; JPS53116363A; JPS6259099B2; BE864892A; MX4989E; IT1075675B; CA1102304A

Description

DR. STEPHAN G, BESZ£DES PATENTANWALT

8060 DACHAU BEI MÖNCHEN

POSTFACH 11«

AM HEIDEWBGQ M 40

Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto MOnchcn (BLZ 700100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis, und Stadt-Sparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, Manchen)

p 1 090

Beschreibung

zur Patentanmeldung

I.S.P. S.p.A.

Trezzäno s/N (Milano), Italien

betreffend

3ß-Substituierte 18ß-Olean-9-en-30-oylsäure derivate, solche enthaltende Arzneimittel und

Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue 3ß-substituierte 18ß-0lean- -9-en-30-oylsäurederivate einschließlich ihrer Salze, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit geschwürhemmender Wirkung, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Viele gute geschwürhemmende Mittel des Standes der Technik

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-Z-

beispielsweise das Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäure-3- -halbsuccinat, Haben den Nachteil, daß sie auch eine unerwünschte Natrium zurückhaltende Wirkung haben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, die eine überlegene geschwürhemmende Wirkung ohne die unerwünschte Natrium zurückhaltende Wirkung bei wirksamen Dosen haben, solche enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung sind 3ß-substituierte 18ß- -olean-9-en-30-oylsäurederivate der allgemeinen Formel

CH

R-O

C-OH

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worin E für Wasserstoff oder den Acylrest einer Mono- 'beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Salze, insbesondere Alkali- und Kupfersalze sowie Salze mit Aminosäuren. Es handelt sich also bei diesen um 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure der !Formel

CH

und deren Ester mit Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 3-Stellung (3ß-Acyloxy- -18ß-olean-9-en-30-oylsäuren) I"3-Ester beziehungsweise

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5-Halbesterl der allgemeinen Formel

worin Ac für den Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Salze.

Von den erfindungsgemaßen 3ß-Acyloxy-18ß-olean-9-en- -30-oylsäuren sind diejenigen, welche in ihrer 3-Stellung mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure beziehungsweise Glutarsäure verestert sind, bevorzugt.

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Zur Salzbildung ist beziehungsweise sind die CarboxyI-funktion(en) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I befähigt. So können im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, welche 2 Carboxylgruppen aufweisen, beide in einer Salzform vorliegen.

Von den Alkalisalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Natriumsalze bevorzugt.

Von den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Aminosäuren sind die mit Lysin bevorzugt.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure, 3ß-(3'-Carboxypropionoxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz, 3ß-Acetoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Katriumsalz, 3ß-I⁾ropionoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Natriumsalz sowie 3ß-(4'-0arboxybutyroxy)-18ß-olean-9-en- -30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere ausgeprägte geschwürhemmende, Eigenschaften ohne Natrium zurückhaltende Wirkung bei den wirksamen Dosen bei Fehlen von Toxizität bei diesen. Sie wurden in an !Pieren durchgeführten Versuchen unter Verwendung des Dinatriumsalzes des Glycyrrhetinsäure-3-b.albsuccinates (Carbenoxolones) , welches die handelsübliche geschwürhemmende Verbindung mit der zur chemischen Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen am

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nächsten liegenden chemischen Struktur darstellt, als Vergleichssubstanz eingehend untersucht. So wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur genannten Vergleichsverbindung überraschenderweise eine überlegene geschwürhemmende Wirkung, die von der unerwünschten Natrium zurückhaltenden Wirkung bei den wirksamen Dosen praktisch frei ist, haben.

Die die geschwürhemmende Wirkung betreffenden Versuche wurden an männlichen schweizerischen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 23 g, die einer Kältespannung durch Eintauchen in kaltes Wasser und einer Beengungsspannung J"S tr ext spannung! (die Tiere waren gezwungen, in engen Käfigen, in welchen sie sich nicht bewegen konnten, zu leben, wobei jedes Tier in einem engen Käfig war) nach dem Verfahren von C. J. Pfeiffer ("Peptic ulcer" - Munksgaard, 1971» Seite 84-) unterworfen wurden, durchgeführt. Es wurden 2 Dosen, nämlich 50 mg/kg und 100 mg/kg, und 15 Tiere bei jeder Dosis verwendet.

Die geschwürhemmende Wirkung wurde durch Berechnung dor prozentualen durchschnittlichen Geschwürhemmung, welche die Hemmung des Index der Schwere der Geschwüre bei den behandelten Sieren unter Zugrundelegung des Index der Schwere der Geschwüre bei den Blindversuchstieren als 100 angibt, bewertet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

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.Tabelle I

O CO CD C*> CO •^ O CO OO

Verbindung	Perorale Dosis in mg/kg	Durchschnittliche Ge s chwürhemmung in %	Peroraler LDcQ-Wert in mg/kg an Mäusen
Dinatriumsalz der 3ß-(3'- -Carboxypropionoxy-18ß- -olean-9-en-30-oylsäure (Erfindungsgemaß)	50 100	22,5 70,5	1 000
Glycyrrh.etinsäure-3-kalb- succinat fCarbenoxolon] (Vergleicb-ssubstanz)	50 100	29 63,5	700

Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung günstigere therapeutische Indices als die Vergleichesubstanz hat.

Die antidiuretische Wirkung wurde durch Versuche an männlichen Wistar-Ratten mit Gewichten von 170 g, welchen nach der Verfahrensweise von F. V/. Sullivan ("Carbenoxolone in Gastroenterology", Butterworth, London, 1972, Seite 3) mittels einer Magensonde 4 cnr einer physiologischen Natriumchloridlösung, der die zu untersuchende Verbindung in Lösung in 1 cnr destilliertem Wasser zugesetzt war, verabreicht wurden, ermittelt. Die 5 Stunden nach der Behandlung erzeugten Urine wurden gesammelt und es wurden die Kalium- und Natriumgehalte bestimmt. Die Versuche wurden bei 2 Dosen, nämlich 30 mg/kg und 60 mg/kg, unter Verwendung von 8 Paaren von Tieren bei jeder Dosis durchgeführt.

Die antidiuretische Wirkung der Verbindungen wurde durch

die prozentuale Änderung des Verhältnisses von ^L· unter

Zugrundelegung des bei den Blindversuchstieren beobachteten Verhältnisses (3»17 frei der Dosis 30 mg/kg und 3»47 bei der Dosis 60 mg/kg) als 100 bewertet, wobei durch die Verminderung des genannten Verhältnisses die antidiuretische Wirkung ausgedrückt ist.

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¹ - 9 -

Tabelle II

Verbindung	Dosis	Verhältnis	Änderung des Verhältnisses
	in	von	von
	mg/kg	Ua⁺	Na⁺
		K⁺	K⁺
			in
Dinatriumsalz der 3ß-(3'~
-Carboxypropionoxy-18ß-olean-	30	3,18	0
-9-en-30-oylsäure	60	3,59	+3
(Erfindungsgemäß)
Grlycyrrhetinsäure-3-halb-
succinat	30	1,81	-43
£carbenoxolon]	60	1,24	-64
(Vergleichssubstanz)

Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine unerwünschte antidiuretische Wirkung hat, während diese bei der Vergleichsverbindung sehr beträchtlich ist.

Die erfindungsgemäße 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en--30-oylsäure

der Formel Ia ist auch ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3ß-Acyloxy-i8ß-olean-9-en-30- -oylcarbonsäuren der Formel I, bei welchen R für einen Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, oder anders ausgedrückt der Formel Ib.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß

a) ein 3ß-Acyloxy-18ß-olean-12-en-30-oylsäurealkylester oxydiert wird,

b) anschließend in die erhaltene entsprechende 12-Ketoverbindung eine Doppelbindung in der 9>11-Stellung eingeführt wird und

c) in der so erhaltenen Verbindung die Ketogruppe in der 12-Stellung zur Erzielung der 3ß-Hydroxy- -18ß-olean-9-6n-30~oylsäure der Formel I, bei welcher R für Wasserstoff steht, reduziert wird,

worauf die letztere in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in einen entsprechenden Ester mit Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 3-Stellung und/oder ein entsprechendes Salz überführt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise

- 11 -809838/088B

a) ein 3ß-Acyloxy-18ß-olean-12-en-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel

OH

C-O- Alk

worin

für einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht ' und

Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

bei einer Temperatur von 24 bis 100°0_Λ vor zn gnwo !,·;< > mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder mit Peressigsäure, m-Ohlorperbenzoesäure, Monoperphtlml· säure und/oder Perbenzoesäure, zweckmäßig in

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einem Chlor enthaltenden Lösungsmittel, zu einem 3ß-Acylo:xy-12-Όxo-18ß-olean-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel

G-O- Alk

worin R¹ und Alk wie oben fostgolegb aind, oxydiert wird,

b) dieser unter wasserfreien Bedingungen mit Brom odor Chlor in ninmn TiönunKnml.bbel r.u οΙγημιι t>)t\n ■ ungoBtttblBbe Voz'biridung darcibellonden 3ß-Acyloxy-12-oxo~18ß-olean-9-en~30-oylsäurealkylester der allgemeinen formel

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OH,

worin R¹ und Alle wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird ' und

c) der letztere bei einer Temperatur über 10O⁰O mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen in einem protonischen (protischen) Lösungsmittel zur entsprechenden 12-Desoxyverbindung 3ß-Hydroxy-18ß-olean~9-en-30-oyleäure

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der Formel I, bei welcher R für Wasserstoff
steht, reduziert wird,

worauf diese in an sich bekannter Weise gegebenenfalls zur entsprechenden Jß-Acyloxy-ieß-olean-^en-JO-oylsäure der
Formel I, bei welcher R für einen Acylrest einer. Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, verestert und/oder gegebenenfalls in ein Salz überführt wird.

Das erfindungsgemaße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden.

-15 809838/088B

- ao-

H H

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O OO 09

Ξ,σ

Veresterung

α·)

gegebenenfalls

Ia
(I mit R = Wasserstoff)

CH

α co oo Ca> OO

OO OO en

Veresterung ^

CL)

gegebenenfalls

Ac-O

Ib

(I mit R = Acy Ire st einer Mono- "beziehungsweise Dicarbonsäure mit
bis 5 Kohlenstoffatomen)

fs) cn

Vorteilhaft können als E¹ ein Acetylrest und als Alk ein Methylrest verwendet werden.

Als Chlor enthaltende Lösungsmittel bei der Oxydation der Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens können zweckmäßig Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid, verwendet werden. Je nach dem verwendeten Oxydationsmittel wird diese bei einer Temperatur von 24· bis 100⁰C erfolgende Umsetzung unter waonerfreien Bedingungen oder in wäßriger Lösung durchgeführt. Beispielsweise im Falle der Verwendung von Wasserstoffperoxyd in Eisessig als Oxydationsmittel kann es sich um ein wäßriges Medium auf Grund des mit einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung hineingebrachten Wassers handeln.

Vorzugsweise werden als Lösungsmittel für die Umsetzung der Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens Essigsäure, Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid verwendet.

Als protonische Lösungsmittel bei der Reduktion der Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vorzugsweise hochsiedende Glykole beziehungsweise gesättigte Alkohole verwendet. Als starke Basen werden zweckmäßig Alkalimetallalkoholate beziehungsweise -hydroxyde, vorzugsweise Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.butylat;, Natriumhydroxyd beziehungsweise Kaliumhydroxyd, verwendet;.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure

Es wurden 2,5 S 3ß-Acetoxy-18ß-olean-12-en-30-oylsäuremethylester in 200 cnr Eisessig gelöst und der Lösung 7,^Γι cm' 36%-iges wäßriges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserbad von 100⁰C gehalten

- P.ö - 809838/0885

und anschließend wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch. Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylalkohol und Methylenchlorid gereinigt. So wurden 2,2 g 3ß-Acetoxy-12-oxo-18ß-olean-30- -oylsäuremethylester in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 299 his 301⁰C und einem f^Jp-Wert von +28,4·° (Chloroform, c = 1,5) erhalten.

Es wurden 2,5 S des wie vorstehend "beschrieben erhaltenen 3ß-Acetoxy-12-oxo-18ß-olean-30-oylsäuremethylesters in 220 cur Eisessig gelöst und dieser Lösung wurden einige Tropfen einer 4-0%-igen essigsauren Bromwasserstoff säure lösung zugesetzt. Dann wurde dieser Lösung eine Lösung von 0,3 cnr Brom in 13 cnr Essigsäure bei Saumtemperatur zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten lang auf 4-0⁰C erwärmt und dann 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in Eis eingegossen und der ausgefallene feste Stoff durch Filtrieren isoliert. Durch Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylalkohol und Methylenchlorid wurden 2 g 3ß-Acetoxy~12-oxo-18ß-olean-9-en- -30-oylsäuremethylester in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290⁰C und einem JoQ ip-Wert von +93»6° (Chloroform, e = 2) erhalten»

Es wurden 2g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3ß-Acetoxy-12-oxo-18ß=olean-9-sn=>30~oylsäuremethylesters zusammen mit aus 15 cnr absolutem Äthylalkohol und 1„7 S Natriummetall hergestelltem Natriumäthylat in einen Autoklaven eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis sich das Natrium vollständig gelöst hatte, und dann wurden 8 cur 95%-iges wasserfreies Hydrazin zugesetzt und es wurde 18 Stunden lang auf 180°G erhitzt» Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in Eis ei&gegossea, mit Salzsäure

- 21

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angesäuert und kontinuierlich, mit Chloroform extrahiert. Der durch Eindampfen der Chloroformauszüge erhaltene Rückstand wurde an einer Silicage!säule unter Eluieren mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methylalkohol im Volumverhältnis von 96 : 4 gereinigt. So wurden 1,4- g 3ß-Hydroxy- -18ß-olean-9-en-30-oylsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 312 bis 318°C (unter Zersetzung) und einem [HJ ^ -Wert von +88° (Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9 : 1i c = 0,2) erhalten.

Beispiel 2

3ß-(3^f -Carl)oxypropionoxy)-18ß-olean-'9-en-

-30-oylsäure

Es wurde eine Lösung von 2,5 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltener 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30—oylsäure und 1,3 g Bernsteinsäureanhydrid in 10 enr wasserfreiem Pyridin 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Die dunkle Lösung wurde auf 30⁰C gekühlt und in 100 cm* einer 10%-igen Lösung von eiskalter Schwefelsäure eingegossen. Der Niederschlag wurde unter Vakuum gesammelt, mit 100 cnr auf 50° C vorerwärmtem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 2,6 g 3ß-(3'-Carboxypropionoxy)-18ß-olean-9-en- -30-oylsäure, welche nach dem Kristallisieren aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 314 bis 316⁰C (unter Zersetzung) und einen [A3 j) -Wert von +79 »2° (Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9:1? c = 0,2) hatte, erhalten .

Beispiele 3 bis 5

Beim Arbeiten in der in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von

- 22 809838/088S

■ ψ

Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid beziehungsweise Glutarsäureanhydrid als Veresterungsmittel wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

3ß-Acetoxy-18ß-olean-9--en-30-oylsäure, 3ß-Propionoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise 3ß-(4'-Carboxybutyroxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure.

Beispiel 6

Dinatriumsalz von 3ß-(3'-Carboxypropionoxy)- -18ß-olean-9-en-30=-oyl säure

Es wurden einer Suspension von 2 g 3ß-(3'-C2irboxypropionoxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure in 200 cnr Wasser unter Rühren beziehungsweise Schütteln 7»2 cnr einer η Natriumhydroxydlösung zugetropft. Die Lösung wurde bei 20°G unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton zerbröckelt und unter Vakuum gesammelt. So wurden 2,1 g des Dinatriumsalzes von 3ß-(3'-Carboxypropionoxy)- -18ß-Olean-9-en-30-oylsäure mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 33O⁰G (unter Zersetzung) und einem L^J£ -Wert von +72,54 (0,04 η Natriumcarbonatlösung und Methanol im Volumverhältnis von 1:1, c = 0,5) erhalten.

Beispiele 7 "bis 9

Beim Arbeiten in der im Beispiel 6 beschriebenen V/eise, jedoch unter Verwendung von 3ß-Acetoxy-18ß-olean-9-en-30- -oylsäure, 3ß-Propionoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise 3ß-(4·' -Carboxybutyroxy)-18ß-olean-9-en-30~oylsäure

- 23 809838/0885

als Ausgangssubstanz wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Hatriumsalz von 3ß-Acetoxy-18ß-olean-9-en- -30-oylsäure,

Natriumsalz von 3ß-Propionox3r-18ß-olean-9-en- -30-oylsäure beziehungsweise

Dinatriumsalz von 3ß-(4'-Garboxybutyroxy)-

Patentan sprüche 809838/0885

Claims

Patentansprüche

1.) 3ß-Substituierte leß-Olean-^en-JO-oylsäurederivate der allgemeinen iOrmel

H-O

CH

worin K -für War.iK.vfiil-o.rr o<l<vr <lnn A.«;,y I r*t»n(; »·Ιπ<μ· Mono- beziehun{j£3weii.;e Dicurbonaüure mit ?. bi.ii 'j Kohl· η stoffatomen steht, sowie ihre Salze, insbesondere Alkali- und Kupfersalze sowie Salze mit Aminosäuren.

2.) 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure.

3.) 3ß-(3'-Cai*boxypropionoxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz.

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a·

4·.) 3ß-Acetoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Natriumsalz.

5·) 3ß-Propionoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Natriumsalz.

6.) 3ß-(4-^l-Carboxybutyroxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz.

7·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) einen 3ß-Acyloxy-18ß-olean-12-en-30-oylsäurealkylester der allgemeinen formel

R¹ - 0

OH

O - O - Alk

II ,

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worm

R¹ für einen Acylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und

Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

bei einer Temperatur von 24- bis 100⁰C₃ mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder mit Peressigsäure, m-Ghlorperbenzoesäure, Monoporphthalsäure und/oder Perbenzoesäure, zweckmäßig in einem Chlor enthaltenden Lösungsmittel, zu einem 3ß~Acyloxy-12-oxo-18ß-olean-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel

CH

0 - 0 - Alk

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worin R¹ und Alk wie oben festgelegt sind, oxydiert,

b) diesen unter wasserfreien Bedingungen mit; Br oder .Chlor in einem Lösungsmittel zu einem 3ß-Acyloxy-12-oxo-18ß-olean-9-en-30-oyls?5tire alkylester der allgemeinen Formel

CE

0 - 0 - Alk

worin R¹ und Alk wie oben festgelegt sind, umsetzt und

c) den letzteren bei einer Temperatur über 10O⁰G mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat in

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-atf- '" ""

Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen in einem protonischen Lösungsmittel zur 3ß"-Hydroxy-'18ß-olean-9--en-30-oyl säure der Formel I, "bei welcher R für Wasserstoff steht, reduziert,

worauf man diese in an sich bekannter Weise gegebenenfalls zur entsprechenden 3ß-Acyloxy-18ß-olean-9-en-30- -oylsäure der Formel I, bei welcher R für einen Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, verestert und/oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.

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