DE2811253C2 - 3β-Substituierte 18β-Olean-9-en-30-oylsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3β-Substituierte 18β-Olean-9-en-30-oylsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 3[kleines Beta]-substituierte 18[kleines Beta]-Olean-9-en30-oylsäurederivate einschließlich ihrer Alkali- und Kupfersalze sowie Salze mit Aminosäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit geschwürhemmender Wirkung.
Viele gut geschwürhemmende Mittel des Standes der Technik, beispielsweise das Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäure-3-halbsuccinat, haben den Nachteil, daß sie auch eine unerwünschte Natrium zurückhaltende Wirkung haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, die eine überlegene geschwürhemmende Wirkung ohne die unerwünschte Natrium zurückhaltende Wirkung bei wirksamen Dosen haben, solche enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.
Gegenstand der Erfindung sind 3[kleines Beta]-substituierte 18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäurederivate der allgemeinen Formel
(I)
worin R für Wasserstoff oder den Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Alkali- und Kupfersalze sowie Salze mit Aminosäuren. Es handelt sich also bei diesen um 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure der Formel
(Ia)
und deren Ester mit Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 3-Stellung (3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäuren)[3-Ester beziehungsweise 3-Halbester] der allgemeinen Formel
(Ib)
worin Ac für den Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Salze.
Von den erfindungsgemäßen 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäuren sind diejenigen, welche in ihrer 3-Stellung mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure beziehungsweise Glutarsäure verestert sind, bevorzugt.
Zur Salzbildung ist beziehungsweise sind die Carboxylfunktion(en) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I befähigt. So können im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1, welche 2 Carboxylgruppen aufweisen, beide in einer Salzform vorliegen.
Von den Alkalisalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Natriumsalze bevorzugt.
Von den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Aminosäuren sind die mit Lysin bevorzugt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure, 3[kleines Beta]-(3´-Carboxypropionoxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz, 3[kleines Beta]-Acetoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Natriumsalz, 3[kleines Beta]-Propionoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Natriumsalz sowie 3[kleines Beta]-(4´-Carboxybutyroxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche eine oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere ausgeprägte geschwürhemmende Eigenschaften ohne Natrium zurückhaltende Wirkung bei den wirksamen Dosen bei Fehlen von Toxizität bei diesen. Sie wurden in an Tieren durchgeführten Versuchen unter Verwendung des Dinatriumsalzes des Glycyrrhetinsäure-3-halbsuccinates (Carbenoxolones), welches die handelsübliche geschwürhemmende Verbindung mit der zur chemischen Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten liegenden chemischen Struktur darstellt, als Vergleichssubstanz eingehend untersucht. So wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur genannten Vergleichsverbindung überraschenderweise eine überlegene geschwürhemmende Wirkung, die von der unerwünschten Natrium zurückhaltenden Wirkung bei den wirksamen Dosen praktisch frei ist, haben.
Die die geschwürhemmende Wirkung betreffenden Versuche wurden an männlichen schweizerischen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 23 g, die einer Kältespannung durch Eintauchen in kaltes Wasser und einer Beengungsspannung [Streitspannung] (die Tiere waren gezwungen, in engen Käfigen, in welchen sie sich nicht bewegen konnten, zu leben, wobei jedes Tier in einem engen Käfig war) nach dem Verfahren von C.J. Pfeiffer ("Peptic ulcer" - Munksgaard, 1971, Seite 84) unterworfen wurden, durchgeführt. Es wurden 2 Dosen, nämlich 50 mg/kg und 100 mg/kg und 15 Tiere bei jeder Dosis verwendet.
Die geschwürhemmende Wirkung wurde durch Berechnung der prozentualen durchschnittlichen Geschwürhemmung, welche die Hemmung des Index der Schwere der Geschwüre bei den behandelten Tieren unter Zugrundelegung des Index der Schwere der Geschwüre bei den Blindversuchstieren als 100 angibt, bewertet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung günstigere therapeutische Indices als die Vergleichssubstanz hat.
Die antidiuretische Wirkung wurde durch Versuche an männlichen Wistar-Ratten mit Gewichten von 170g, welchen nach der Verfahrensweise von F.W. Sullivan ("Carbenoxolone in Gastroenterology", Butterworth, London, 1972, Seite 3) mittels einer Magensonde 4 cm[hoch 3] einer physiologischen Natriumchloridlösung der die zu untersuchende Verbindung in Lösung in 1 cm[hoch 3] destilliertem Wasser zugesetzt war, verabreicht wurden, ermittelt. Die 5 Stunden nach der Behandlung erzeugten Urine wurden gesammelt, und es wurden die Kalium- und Natriumgehalte bestimmt. Die Versuche wurden bei 2 Dosen, nämlich 30 mg/kg und 60 mg/kg, unter Verwendung von 8 Paaren von Tieren bei jeder Dosis durchgeführt.
Die antidiuretische Wirkung der Verbindungen wurde durch die prozentuale Änderung des Verhältnisses von
unter Zugrundelegung des bei den Blindversuchstieren beobachteten Verhältnisses (3,17 bei der Dosis 30 mg/kg und 3,47 bei der Dosis 60 mg/kg) als 100 bewertet, wobei durch die Verminderung des genannten Verhältnisses die antidiuretische Wirkung ausgedrückt ist.
Tabelle II
Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine unerwünschte antidiuretische Wirkung hat, während diese bei der Vergleichsverbindung sehr beträchtlich ist.
Die erfindungsgemäße 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean 9-en-30-oylsäure der Formel Ia ist auch ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylcarbonsäuren der Formel I, bei welchen R für einen Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, oder anders ausgedrückt der Formel Ib.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß
a) ein 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-12-en-30-oylsäurealkylester oxydiert wird,
b) anschließend in die erhaltene entsprechende 12-Ketoverbindung eine Doppelbindung in der 9,11-Stellung eingeführt wird und
c) in der so erhaltenen Verbindung die Ketogruppen in der 12-Stellung zur Erzielung der 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure der Formel I, bei welcher R für Wasserstoff steht, reduziert wird,
worauf die letztere in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in einen entsprechenden Ester mit Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 3-Stellung und/oder ein entsprechendes Salz überführt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
a) ein 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-12-en-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel
(II)
worin
R´ für einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
bei einer Temperatur von 24 bis 100°C, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder mit Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure und/oder Perbenzoesäure, zweckmäßig in einem Chlor enthaltenden Lösungsmittel, zu einem 3[kleines Beta]-Acyloxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel
(III)
worin R´ und Alk wie oben festgelegt sind, oxydiert wird,
b) dieser unter wasserfreien Bedingungen mit Brom oder Chlor in einem Lösungsmittel zu einem eine ungesättigte Verbindung darstellenden 3[kleines Beta]-Acyloxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel
(IV)
worin R´ und Alk wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und
c) der letztere bei einer Temperatur über 100°C mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen in einem protonischen (protischen) Lösungsmittel zur entsprechenden 12-Desoxyverbindung 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure der Formel I, bei welcher R für Wasserstoff steht, reduziert wird,
worauf diese in an sich bekannter Weise gegebenenfalls zur entsprechenden 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure der Formel I, bei welcher R für einen Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, verestert und/oder gegebenenfalls in ein Salz überführt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden.
(II)
(III)
(IV)
(Ia)
(I mit R = Wasserstoff)
(Ib)
(I mit R = Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen)
Vorteilhaft können als R´ ein Acetylrest und als Alk ein Methylrest verwendet werden.
Als Chlor enthaltende Lösungsmittel bei der Oxydation der Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens können zweckmäßig Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid, verwendet werden. Je nach dem verwendeten Oxydationsmittel wird diese bei einer Temperatur von 24 bis 100°C erfolgende Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen oder in wässriger Lösung durchgeführt. Beispielsweise im Falle der Verwendung von Wasserstoffperoxyd in Eisessig als Oxydationsmittel kann es sich um ein wässriges Medium auf Grund des mit einer wässrigen Wasserstoffperoxydlösung hineingebrachten Wassers handeln.
Vorzugsweise werden als Lösungsmittel für die Umsetzung der Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens Essigsäure, Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid verwendet.
Als protonische Lösungsmittel bei der Reduktion der Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vorzugsweise hochsiedende Glykole beziehungsweise gesättigte Alkohole verwendet. Als starke Basen werden zweckmäßig Alkalimetallalkoholate beziehungsweise -hydroxyde, vorzugsweise Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.butylat, Natriumhydroxyd beziehungsweise Kaliumhydroxyd, verwendet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure
Es wurden 2,5 g 3[kleines Beta]-Acetoxy-18[kleines Beta]-olean-12-en-30-oylsäuremethylester in 200 cm[hoch 3] Eisessig gelöst und der Lösung 7,5 cm[hoch 3] 36%iges wässriges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserbad von 100°C gehalten und anschließend wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylalkohol und Methylenchlorid gereinigt. So wurden 2,2g 3[kleines Beta]-Acetoxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-30-oylsäuremethylester in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 299 bis 301°C und einem [kleines Alpha] hoch 25 tief D-Wert von + 28,4° (Chloroform, c = 1,5) erhalten.
Es wurden 2,5 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3[kleines Beta]-Acetoxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-30-oylsäuremethylesters in 220 cm[hoch 3] Eisessig gelöst, und dieser Lösung wurden einige Tropfen einer 40%igen essigsauren Bromwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Dann wurde dieser Lösung eine Lösung von 0,3 cm[hoch 3] Brom in 13 cm[hoch 3] Essigsäure bei Raumtemperatur zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten lang auf 40°C erwärmt und dann 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in Eis eingegossen und der ausgefallene feste Stoff durch Filtrieren isoliert. Durch Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylalkohol und Methylenchlorid wurden 2 g 3[kleines Beta]-Acetoxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäuremethylester in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290°C und einem [kleines Alpha] hoch 25 tief D-Wert von +93,6° (Chloroform, c = 2) erhalten.
Es wurden 2 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3[kleines Beta]-Acetoxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäuremethylesters zusammen mit aus 15 cm[hoch 3] absolutem Äthylalkohol und 1,7 g Natriummetall hergestelltem Natriumäthylat in einen Autoklaven eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis sich das Natrium vollständig gelöst hatte, und dann wurden 8 cm[hoch 3] 95%iges wasserfreies Hydrazin zugesetzt, und es wurde 18 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in Eis eingegossen, mit Salzsäure angesäuert und kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der durch Eindampfen der Chloroformauszüge erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäure unter Eluieren mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methylakohol im Volumverhältnis von 96 : 4 gereinigt. So wurden 1,4 g 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 312 bis 318°C (unter Zersetzung) und einem [kleines Alpha] hoch 25 tief D-Wert von + 88° (Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9 : 1, c = 0,2) erhalten.
Beispiel 2
3[kleines Beta]-(3´-Carboxypropionoxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure
Es wurde eine Lösung von 2,5 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltener 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure und 1,3 g Bernsteinsäureanhydrid in 10 cm[hoch 3] wasserfreiem Pyridin 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die dunkle Lösung wurde auf 30°C gekühlt und in 100 cm[hoch 3] einer 10%igen Lösung von eiskalter Schwefelsäure eingegossen. Der Niederschlag wurde unter Vakuum gesammelt, mit 100 cm[hoch 3] auf 50°C vorerwärmtem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 2,6 g 3[kleines Beta]-(3´-Carboxypropionoxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure, welche nach dem Kristallisieren aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 314 bis 316°C (unter Zersetzung) und einen [kleines Alpha] hoch 25 tief D-Wert von + 79,2° (Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9 : 1, c = 0,2) hatte, erhalten.
Beispiel 3 bis 5
Beim Arbeiten in der in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid beziehungsweise Glutarsäureanhydrid als Veresterungsmittel wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
3[kleines Beta]-Acetoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure,
3[kleines Beta]-Propionoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise
3[kleines Beta]-(4´-Carboxybutyroxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure.
Beispiel 6
Dinatriumsalz von 3[kleines Beta]-(3´-Carboxypropionoxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure
Es wurden einer Suspension von 2 g 3[kleines Beta]-(3´-Carboxypropionoxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure in 200 cm[hoch 3] Wasser unter Rühren beziehungsweise Schütteln 7,2 cm[hoch 3] einer n-Natriumhydroxydlösung zugetropft. Die Lösung wurde bei 20°C unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Aceton zerbröckelt und unter Vakuum gesammelt. So wurden 2,1 g des Dinatriumsalzes von 3[kleines Beta]-(3´-Carboxypropionoxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 330°C (unter Zersetzung) und einem [kleines Alpha] hoch 25 tief D-Wert von + 72,54 (0,04 n Natriumcarbonatlösung und Methanol im Volumverhältnis von 1 : 1, c = 0,5) erhalten.
Beispiele 7 bis 9
Beim Arbeiten in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 3[kleines Beta]-Acetoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-oylsäure, 3[kleines Beta]-Propionoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise 3[kleines Beta]-(4´-Carboxybutyroxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure als Ausgangssubstanz wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Natriumsalz von 3[kleines Beta]-Acetoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure,
Natriumsalz von 3[kleines Beta]-Propionoxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise
Dinatriumsalz von 3[kleines Beta]-(4´-Carboxybutyroxy)-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure.
Claims (3)
1. 3[kleines Beta]-Substituierte 18[kleines Beta]-Olean-9-en 30-oylsäurederivate der allgemeinen Formel
(I)
worin R für Wasserstoff oder den Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Alkali- und Kupfersalze sowie Salze mit Aminosäuren
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) einen 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-12-en-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel
(II)
worin
R´ für einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
bei einer Temperatur von 24 bis 100°C mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder mit Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure und/oder Perbenzoesäure in einem Chlor enthaltenden Lösungsmittel, zu einem 3[kleines Beta]-Acyloxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-30-oylsäurealkylester der allgemeinen Formel
(III)
worin R´ und Alk wie oben festgelegt sind, oxydiert,
b) diesen unter wasserfreien Bedingungen mit Brom oder Chlor in einem Lösungsmittel zu einem 3[kleines Beta]-Acyloxy-12-oxo-18[kleines Beta]-olean-9-en-30 oylsäurealkylester der allgemeinen Formel
(IV)
worin R´ und Alk wie oben festgelegt sind, umsetzt und
c) den letzteren bei einer Temperatur über 100°C mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen in einem protonischen Lösungsmittel zur 3[kleines Beta]-Hydroxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30 oylsäure der Formel I, bei welcher R für Wasserstoff steht, reduziert,
worauf man diese in an sich bekannter Weise gegebenenfallls zur entsprechenden 3[kleines Beta]-Acyloxy-18[kleines Beta]-olean-9-en-30-oylsäure der Formel I, bei welcher R für einen Acylrest einer Mono-beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, verestert und/oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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