DE2412355A1 - Neue ursolsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue ursolsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2412355A1
DE2412355A1 DE2412355A DE2412355A DE2412355A1 DE 2412355 A1 DE2412355 A1 DE 2412355A1 DE 2412355 A DE2412355 A DE 2412355A DE 2412355 A DE2412355 A DE 2412355A DE 2412355 A1 DE2412355 A1 DE 2412355A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
group
carboxylic acid
ursan
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2412355A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Edward Vanstone
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biorex Laboratories Ltd
Original Assignee
Biorex Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Laboratories Ltd filed Critical Biorex Laboratories Ltd
Publication of DE2412355A1 publication Critical patent/DE2412355A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

BiOREX Laboratories Ltdo, Biorex House f Canonbury Villas,
London, N. 1 / England
Neue Ursolsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Derivate der Ursolsäure und die Herstellung davon, wobei die neuen Derivate wertvolle pharmazeutische Eigenschaften einschließlich wertvoller antiinflammatorischer Eigenschaften aufweisen.
Die neuen erfindungsgemäßen Ursolsäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
R«0
ÖOE»
(X)
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, die sich von Mono- oder Polycarbonsäuren aliphatischer, heterocyclischer oder aromatischer Natur ableitet, beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, 3,7-Dimethyl-2,6-octadiensäure, Linolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Sebacinsäure, einer Cyclohexan-Di-
409838/1078
_2- 241235S
carbonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure oder Benzilsäure bedeutet und
R" eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -OIL bedeutet, worin FL eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatisch^ Gruppe bedeutet, die bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl», n-Propyl-, Isopropyl-, n-Pentyl-, oder n-Hexy!gruppe, oder eine Gruppe der allge-
meinen Formel -N^;,2 , worin Rp und R^, die gleich oder unterschiedlich sein^ können, Wasserstoffatome oder geradkettige, verzweigte oder cyclische aliphatische Gruppen bedeuten und bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten oder aromatische Gruppen bedeuten, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Hexy1-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppen, oder worin Rp und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bedeuten, die weitere Heteroatome enthält wie Stickstoff-, substituierte Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome, beispielsweise eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, ImidazoIyI-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, N-Alkyl-Piperidyl-, Piperazinyl- oder N-Alkyl-Piperazinylgruppe, mit dem Proviso, daß zur gleichen Zeit R1 nicht ein Wasserstoffatom und R" nicht eine Hydroxylgruppe bedeuten,
und die nichttoxischen Salze von Verbindungen.der allgemeinen Formel (I), die mindestens eine freie Carbonsäuregruppe enthalten und/oder die mindestens ein basisches Stickstoffatom enthalten.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin Rf eine Acylgruppe und R" eine Hydroxylgruppe bedeuten, kann Ursolsäure (R1 = H, R" = OH) mit einem reaktiven Derivat einer Mono- oder Polycarbonsäure, beispielsweise einem Anhydrid oder Säurehalogenid, umgesetzt werden.
409838/10 7 8
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 die oben gegebene Bedeutung besitzt und R" eine andere Bedeutung als eine Hydroxylgruppe besitzt, kann Ursolsäure oder ein 3-0-Acylderivat davon entweder verestert werden, wobei man Verbindungen erhält, worin R" eine -OR,,-Gruppe bedeutet, oder sie kann in das Säurehalogenid überführt werden und dieses Säurehalogenid kann dann, mit einem Amin der allgemeinen Formel Rp-NH-R7 umgesetzt werden, worin Rp und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, und anschließend kann gewünschtenfalls die 3~0-Acylgruppe durch Hydrolyse entfernt werden, wobei die 3-Hydroxylgruppe freigesetzt wird.
Wenn das erhaltene Produkt mindestens eine freie Carbonsäuregruppe enthält, kann diesv mit einer nichttoxischen, anorganischen oder organischen Base, beispielsweise einem basischen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat oder einer basischen Zink-, Aluminium- oder Magnesiumverbindung oder einem nichttoxischen Amin umgesetzt werden, wobei man das entsprechende Salz erhält, und wenn das so erhaltene Produkt mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält, kann es mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure umgesetzt werden, beispielsweise mit Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure oder Citronensäure, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz erhält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
5 ml trockenes Pyridin, 1,7 g Bernsteinsäureanhydrid und 5 g Ursolsäure v/erden am Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Anschließend zeigt ein Dünnschichtehromatogramm, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, in Eis-Wasser, das einen Überschuß an Chlor-
409838/1078
wasserstoffsäure enthält, gegossen, 15 Minuten gerührt und dann wird das feste Produkt abfiltriert und gut mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6 g Rohprodukt. Dieses wird in Aceton gelöst, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat ergibt 4,3 g reine 3ß-0-Succinoyl-ursan-12-en-28-carbonsäure.
Diese Verbindung kann auch als 3ß-0-Succinoyl-ursan-12-en-28-säure bezeichnet werden, die Nomenklatur im Deutschen scheint, soweit der Anmelderin bekannt ist, nicht einheitlich zu sein. In den folgenden Beispielen und den Patentansprüchen wird der zuerst genannte Ausdruck und die entsprechenden anderen Ausdrücke gewählt. Dieser Ausdruck entspricht dem englischen Ausdruck "3ß-0-succinoyl-ursan-12-en-28-oic acid».
Diese Verbindung wird dann feinvermehlen und in 70 ml Methanol suspendiert. Anschließend werden 29»3 ml 0,5n wäßrige Natriumhydroxydlösung im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zugegeben. Die entstehende, trübe Lösung wird dann weitere 10 Minuten gerührt, filtriert und das Methanol wird bei 40°C und vermindertem Druck abgedampft. Eine geringe Menge Wasser wird dann zugegeben, um das ausgefällte Produkt wieder zu lösen und die Lösung wird filtriert und in 600 ml Aceton gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuumofen bei 1000C getrocknet. Man erhält 3,5 g Dinatriumsalz von 3ß-0-Succinoyl-ursan-12-en-28-carbonsäure, Fp. >330°C, [ccJ^0 = +45,3° + 1° (c. = V/o in Methanol/0,296ige wäßrige Natriumcarbonat lösung (1:1)).
Beispiel 2
4 g 3-0-Acetyl-ursolsäure werden in 20 ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden stehengelassen. Überschüssiges Thionylchlorid wird dann bei 40°C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Feststoff wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) kri-
409838/1078
stallisiert, abfiltriert, mit kaltem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) gewaschen und im Vakuumofen bei 800C getrocknet. Man erhält 3 g eines fast farblosen, kristallinen Säurechlorids .
Dieses Säurechlorid wird in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 2,0 g N-Methyl-piperazin werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur 16 Stunden stehengelassen, nach dieser Zeit zeigt die DünnschichtChromatographie (Chloroform-Methanol 9:1) an, daß die Umsetzung beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von ausgefälltem N-Methyl-piperazin-hydrochlorid filtriert, das Piltrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther gelöst und überschüssige ätherische Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft und der erhaltene Feststoff wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 2,5 g 3ß-0-Acetoxyursan-i^-en^S-carbonsäure-N-methyl-piperazinamid-hydrochlorid erhält, welches auf einem Dünnschichtchromatogramia einheitlich ist (Chloroform-Methanol 9:1)ϊ Fp. 276 bis 2810C (mit Zers. bei ungefähr 267°C), [cc] Jp = +25,5° + 1° (c. = 1% in Chloroform-Methanol 1ιΛ).
0,5 g dieses Hydrochlorids werden in einer geringen Menge Methanol gelöst und überschüssiges Ammoniak wird zugegeben. Die Lösung wird dann mit Diäthyläther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 0,4 g Produkt erhält, welches bei einem Dünnschichtchromatogramm (Chloroform-Methanol 9:1) einheitlich ist. Dieses, d.h. 3ß-0-Acetoxy~ursan-12-en-28-carbonsäure-N-methyl-piperazinamid, besitzt einen Schmelzpunkt von 161 bis 1630C, [oc]jp»5 = +30,6° + 1° (c. = Λ% in Chloroform).
4Q9838/1078
Beispiel 3
6 g N-Carbäthoxy-piperazin werden zu einer Lösung aus 13 g 3-0-Acetyl-ursolsäure-chlorid in 60 ml Pyridin gegeben und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt, und anschließend in eine Mischung aus Eis-Wasser und überschüssiger Chlorwasserstoffsäure gegossen= Man extrahiert mit Chloroform und derjChlorofomextrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat' getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 14-g 3ß-Q-Acetyl-ursolsäure-N-carbäthoxy-piperazinamid, welches nicht kristallisiert werden konnte.
Dieses Amid wird 5 Stunden in einer 15%igen Lösung aus Kaliumhydroxyd in Äthanol am Rückfluß erwärmt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und dann gut mit Äthanol und Dichlormethan gewaschen. Nach dem Verdampfen erhält man 12 g eines farblosen Schaums, der aus Methanol kristallisiert wird. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und mit einer Ätherlösung aus Chlorwasserstoff vermischt. Der kristalline Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äther/Methanol erhält man 9,8 g Ursolsäurepiperazinamid-hydrochlorid mit einem Fp. von 3550C1 M?1 *^ = +37° (c. = V/o in Chloroform/Methanol).
Die freie Base kann daraus durch Neutralisation mit Ammoniak (vergl. Beispiel 2 ) erhalten werden.
Beispiel 4
11,0 g Ursolsäure und 7,0 g eis-Hexahydrophthalsäureanhydrid werden in 16 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die entstehende Lösung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Danach zeigt ein Dünnschichtchromatogramm die vollständige Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Die Reaktionsmischung wird in 172 ml Aceton gegossen, eine Mischung aus 2 ml konzentrierter Chlor-
409838/ 1 078
wasserstoffsäure und 36 ml destilliertem Wasser v/ird zugegeben und anschließend rührt man 30 Minuten und filtriert. 10 ml destilliertes V/asser v/erden zu dem Filtrat gegeben, man rührt 30 Minuten und filtriert. Die beiden Chargen des Produktes, die man nach dem Filtrieren erhält, v/erden vereinigt, mit Aceton und Wasser (70:30) gewaschen und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral reagieren. Anschließend v/ird im1 Vakuumofen getrocknet. Man erhält 13,6 g 3ß-0-cis-Hexahydrophthaloyl-ursan-12-en-28-carbonsäure.
12,22 g dieses Hemiesters werden feingemahlen und in 100 rnl Methanol suspendiert. Unter Rühren werden 76 ml 0,5n wäßrige Natriumhydroxydlösung zu dieser Suspension im Verlauf von 10 Minuten zugefügt. Weitere 50 ml Methanol werden dann zu der Lösung gegeben, die erhaltene, trübe Lösung v/ird auf 40 C erwärmt und 30 Minuten gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Die Hauptmenge des Methanols wird bei vermindertem Druck bei 40°C abgedampft, wobei das Produkt ausfällt. 10 ml Wasser und 150 ml Aceton werden dann zugefügt. Beim Rühren erhält man eine klare Lösung, die in 2 1 Aceton gegossen wird. Der ausgefallene farblose Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und mehrere Stunden in einem Vakuumofen bei 11O0C getrocknet. Man erhält 9,8 g Dinatriumsalz von 3-0-cis-Hexahydrophthaloyl-ursan-12-en-28-carbonsäure, Fp. ) 3100C,
^ = +41,2° (c. = V/o in Methanol (0,2^o wäßrige Natriuracarbonatlösung (1:1)).
Beispiel 5
20 ml wasserfreies Pyridin, 2,5 g Glutarsäureanhydrid und 5 g Ursolsäure v/erden 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Danach zeigt ein Dünnschichtchromatogramm an, daß die Umsetzung vollständig ist. Die Reaktionsmischung v/ird abgekühlt, in Eis-Wasser, welches überschüssige Chlorwasserstoffsäure enthält, gegossen, 15 Minuten gerührt und dann v/ird das feste Material abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,9 g unreine 3ß-0-(Y-Carboxybutyryj)-ursan-12-en-28-carbonsäure. ^09838/1078
2,5 g dieses Hemiesters werden feingemahlen, in 50 ml Methanol suspendiert und 15,6 ml 0,5n wäßrige Natriumhydroxydlösung v/erden unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Die entstehende trübe Lösung wird v/eitere 15 Minuten gerührt, filtriert und das Methanol wird aus dem Filtrat im Vakuum bei 400C abgedampft. Eine geringe Menge Aceton wird zugegeben, um das Produkt wieder aufzulösen und die erhaltene klare Lösung wird in 500 ml Aceton gegossen. Der gebildete farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuumofen bei 10O0C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird in einer geringsten Menge Wasser-Aceton (2:1) gelöst, die trübe Lösung, die man erhält, wird filtriert und 500 ml Aceton werden zu dem Filtrat zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuumofen bei 110°C getrocknet, wobei man 1,8 g Dinatriumsalz von 3ß-0-(y-Carboxybutyry.l)-ursan-12-en-28-carbonsäure erhält, welches bei der DünnschichtChromatographie einheitlich ist, Fp. 360°C(Zers. bei 320 bis 3250C), [a]jp = +44,5° + 1° (c = V/o in Methanol - 2% wäßrige Natriumcarbonatlösung 1:1).
0,5 g dieses Dinatriumsalzes werden in Wasser gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefallene freie Säure wird mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 0,35 g 3ß-0-(y-Carboxybutyryl)-ursan-12-en-28-carbonsäure erhält, Fp.231 bis 233°C (Zers.), [cc]q4 = +54,9° + 1° (c. = in Chloroform-Methanol 1:1). Das Produkt ergibt ein einheitliches Dünnschichtchromatogramm (Chloroform-Methanol 9ϊ1).
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Ursolsäurederivate enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral zusammen vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.
409838/1078
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen kann eines der neuen Derivate mit mindestens einem inerten Verdiinnungsmittel wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose vermischt sein. Die Zusammensetzungen können ebenfalls wie es üblich ist zusätzlich zu den inerten Verdünnungsmitteln andere Hilfsstoffe,. beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat,enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die man üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können diese Zusammensetzungen ebenfalls Hilfsstoffe wie Benetzungs- und Suspensionsmittel und Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel für die orale Verabreichung umfassen Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eines der neuen Derivate mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträgerstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nichtwäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln umfassen Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch Filter, die Bakterien zurückhalten, durch Einverleibung in das Mittel von Sterilisationsmitteln oder durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können in Form von sterilen
409838/1078
festen Mitteln hergestellt v/erden, die in sterilem ¥asser oder in einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst v/erden können·
Der Prozentgehalt an aktivem Material in den erfindungsgemäßen Mitteln kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß er in einer solchen Menge vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung zur Verfügung steht. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparationen oral oder parenteral an Menschen verabreicht werden, so daß diese 10 bis 1000 mg, bevorzugt 50 bis 500 mg, an aktiver Verbindung/Tag erhalten.
Das folgende Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel.
Beispiel 6
250 mg-Tabletten werden hergestellt, die enthalten
^ß-O-Suceinoyl-ursan-IZ-en-Ze-carbonsäure 50 mg
Stärke 100 mg
Lactose 95 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Das Mittel von Beispiel 6 soll Menschen oral bei der Behandlung von antiinflammatorischen Zuständen verabreicht werden.
409838/1078

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Ursolsäurederivate der allgemeinen Formel
    COR" .<
    R«0
    Rf ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, die sich von einer Mono- oder Polycarbonsäure ableitet, bedeutet, und
    R" eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -OFL, worin R,, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe bedeutet oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N^ l 2 -bedeutet,
    R3
    worin Rp und R^, die gleich oder unterschiedlich sind, je Wasserstoffatome oder geradkettige, verzweigte oder cyclische aliphatische Gruppen oder aromatische Gruppen bedeuten oder worin Rp und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die weitere Heteroatome enthalten kann, mit dem Proviso, daß zur gleichen Zeit nicht R! ein Wasserstoffatom und R" eine Hydroxylgruppe bedeuten,
    und die nichttoxischen Salze von Verbindungen, die mindestens eine freie Carbonsäuregruppe und/oder mindestens ein basisches Stickstoffatom enthalten.
    2. Sß-O-Succinoyl-ursan-i2ren-28-carbonsäure.
    403838/ 1078
    3. Dinatrlumsalz von 3ß-0-8uccinoyl-ursan-12-en-28-carbonsäure.
    4. 3ß-0-Acetoxy-ursan-12~en-28-carbonsäure-N-methylpiperazinamid-hydrochlorid.
    5. 3ß-0-Acetoxy-ursan-12-en-28-carbonsäure-N-methylpiperazinaiTiid.
    6. 3ß~0-Acetyl-ursolsäure-N-carbäthoxy-piperazinamid.
    7. Ursolsäure-plperazinamid.
    8. Ursolsäure-piperazinamid-hydrochlorid.
    9· 3ß-0-cis-Hexahydrophthaloyl-ursan-12-en-28-carbonsäure.
    10, Dinatriumsalz von 3ß-0-cis-Hexahydrophthaloyl-ursan-12-en-28-carbonsäure.
    11. 3ß-0-(y-Carboxybutyryl)-ursan-12~en-28-carbonsäure.
    12, Dinatriumsalz von 3ß-0-(y-Carboxybutyryl)-ursan-12-en-28-carbonsäure.
    13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin Rf eine Acylgruppe und R" eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß Ursolsäure mit einem reaktiven Derivat einer Mono- oder PoIycarbonsäure umgesetzt wird.
    .14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und R" ebenfalls die gleiche
    409838/1078
    Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, mit der Ausnahme, daß es keine Hydroxylgruppe sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß Ursolsäure oder ein 3-O-Acy!derivat.davon entweder verestert wird, um eine Verbindung herzustellen, worin R" eine -OR^-Gruppe bedeutet, oder indem man sie in das Säurehalogenid überführt und dieses Säurehalogenid dann mit einem Amin der allgemeinen Formel Rp-NH-R-, umsetzt, worin Rp und R^, die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, und man anschließend gewünschtenfalls die 3-0-Acy!gruppe durch Hydrolyse entfernt, um die 3-Hydroxylgruppe freizusetzen.
    15· Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt, wenn es mindestens eine freie Carbonsäuregruppe enthält, mit einer nichttoxischeri anorganischen oder organischen Base umgesetzt wird, um das entsprechende Salz herzustellen.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt, wenn es mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält, mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure umgesetzt wird, um das entsprechende Säureadditionssalz herzustellen·
    17· Verbindungen nach Anspruch 1, hergestellt nach einem der Verfahren der Ansprüche 13 bis 16.
    18· Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch' 1 zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.
    409838/1078
DE2412355A 1973-03-15 1974-03-14 Neue ursolsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2412355A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1242773A GB1414047A (en) 1973-03-15 1973-03-15 Ursolic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2412355A1 true DE2412355A1 (de) 1974-09-19

Family

ID=10004398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2412355A Withdrawn DE2412355A1 (de) 1973-03-15 1974-03-14 Neue ursolsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (4)

Country Link
US (1) US3903089A (de)
JP (1) JPS5029551A (de)
DE (1) DE2412355A1 (de)
GB (1) GB1414047A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100516A2 (de) * 1982-07-26 1984-02-15 I.S.F. Socièta per Azioni 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0515159A1 (de) * 1991-05-21 1992-11-25 IDB HOLDING S.p.A. Ursane Derivate, ihre Herstellung und die enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS587671U (ja) * 1981-07-07 1983-01-18 株式会社松井色素化学工業所 転写捺染シ−ト
US6982284B1 (en) 1999-09-10 2006-01-03 Applied Genetics Incorporated Dermatics Compositions and methods for modification of skin lipid content
AU2001283038A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-13 University Of Virginia Patent Foundation Inhibitors of dna polymerase sigma
US20040029906A1 (en) * 2001-07-31 2004-02-12 Michael Christman Inhibitors of dna polymerase sigma
TWI386415B (zh) * 2010-02-02 2013-02-21 Univ Kaohsiung Medical 熊果酸衍生物及其醫藥組合物
CN102234304B (zh) * 2010-04-29 2014-11-05 上海开拓者医药发展有限公司 一种熊果酸盐、其制备方法及其晶体
CN102241723B (zh) * 2010-05-11 2015-06-03 上海开拓者医药发展有限公司 一种熊果酸盐及其制备方法和晶体
CA2800109C (en) 2010-05-20 2020-06-30 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
US11090313B2 (en) 2010-05-20 2021-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
CA2838275C (en) 2011-06-06 2021-08-10 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
CN104987356A (zh) * 2015-06-11 2015-10-21 福州大学 一种熊果酸-糖酵解抑制剂dca偶联物及其应用
CN104877000A (zh) * 2015-06-25 2015-09-02 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 乌苏酸衍生物及其制备方法和应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100516A2 (de) * 1982-07-26 1984-02-15 I.S.F. Socièta per Azioni 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0100516A3 (en) * 1982-07-26 1985-11-06 Societa Per Azioni I.S.F. 3-beta-(3'-(carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dience-28-carboxylic acid and its salts, process for its preparation and medicines containing these compounds
EP0515159A1 (de) * 1991-05-21 1992-11-25 IDB HOLDING S.p.A. Ursane Derivate, ihre Herstellung und die enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Also Published As

Publication number Publication date
GB1414047A (en) 1975-11-12
JPS5029551A (de) 1975-03-25
US3903089A (en) 1975-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2460891A1 (de) Cyclische aminosaeuren
DE2412355A1 (de) Neue ursolsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1645971C3 (de) (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung
DE3226921C2 (de) Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2404946C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Acylthio-Steroidspirolactonen
DE2811253C2 (de) 3&amp;beta;-Substituierte 18&amp;beta;-Olean-9-en-30-oylsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE2452501A1 (de) Erythrodiolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2121694B2 (de) Diamino-s-triazinderivate, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zubereitungen
DE2307301A1 (de) Pyrazolderivate
DE2504569A1 (de) Glycyrrethinsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, worin diese enthalten sind
DE1468517B1 (de) Steroide der OEstranreihe und Verfahren zu deren Herstellung
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2238304A1 (de) Choleretisch wirksame ester bzw. salze von gallensaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2043536A1 (de) Neue 4 Amino 2 methyl pyrimidine
DE2344510C3 (de) Glycyrrhetinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1165595B (de) Verfahren zur Herstellung von Triamcinolonacetonid-21-hemisuccinat und dessen Salzen
DE883897C (de) Verfahren zur Herstellung von 17-(ª‡)-Oxy-20-ketopregnanen
DE932675C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit eine sekundaere Aminogruppe aufweisenden Alkoholen und von Salzen dieser Ester
WO1979000116A1 (en) New glycol compounds for lowering the lipid content
DE2236005C3 (de) Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2450353A1 (de) Oleancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
DE2302671A1 (de) 5-acylpyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3241172A1 (de) 25-substituierte 5(alpha) -cholestan-3ss, 22 s-diole und deren ester
DE1468517C (de) Steroide der Ostranreihe und Ver fahren zu deren Herstellung
DE2527387A1 (de) Olenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, worin sie enthalten sind

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination