DE3241172A1 - 25-substituierte 5(alpha) -cholestan-3ss, 22 s-diole und deren ester - Google Patents
25-substituierte 5(alpha) -cholestan-3ss, 22 s-diole und deren esterInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
Unsere Nummer 23
G. D. Saerle & Co. s
Skokie, Illinois
USA
Skokie, Illinois
USA
25-Substituierte 5et- -Cholestan-Jß, 22 S-Diole
und deren Ester■.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cholestan-Derivate
der Formel I (Tafel A), die die Aktivität der 3-H.ydroxy-3-methyl=glutaryl-Coenzym A-Reduktase
(HMGCOA) und die Bildung von Blutcholesterin inhibieren, HMGCOA ist ein Enzym, das die Rate kontrolliert, mit
der Cholesterin in der Leber von Säugetieren (einer der beiden Haupt-in vivo-Quellen für Cholesterin im
Blut) gebildet wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind deshalb geeignet zur Verhinderung der Sterin-
Biosynthese bei Personen mit familiärer Veranlagung zur Hypercholesterinämie des Typs II. Die Bedeutung
dieser Verbindungen ist anerkannt, vergl. z. B. Breslow et al. Biochem. et Biophys. Acta, 398, 10 (1975);
Betteridge et aL, Brit. Med. J., _4 500(1975); und
Brown et al., J. Bio. Chera. 2^9. 7306 (1974).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I (Tafel A), worin R1 und
Rp gleich oder verschieden und Wasserstoff oder eine
Esterkomponente der Formel HO-C(O)-(CH2)n-C(O)-,
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R-, Halogen oder
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. .
Beispiele von Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl
und Hexyl und deren isomere Formen, wobei die Methylgruppe bevorzugt wird. Als Halogen kommt Fluor, Chlor
und Brom in Betracht. Beispiele der Esterkomponente sind die Gruppen 2-Carboxyl-l-Oxoethyl, 3-Carboxyl-l-Oxopropyl
und 4-Carboxyl-l-Oxobutyl.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase und der Ver-
. hinderung der Bildung von Cholesterin im Blut kann mit dem folgenden standardisierten Testverfahren
demonstriert werden: Männliche Charles River CD-Ratten mit einem Anfangsgewicht pro Tier von 180 bis
250 g wurden wahllos in Gruppen zu sechs Tieren zusammengefaßt, in einem Raum mit umgekehrten Lichtzyklus
(12:12) untergebracht und dort auf einer Standard-Rattendiät mit V/asser ad libitum gehalten.
.
•BAD GRiGiMAL
Jedem Tier einer Gruppe wurde nach mindestens 3, aber nicht mehr als 6 Tagen während 7 aufeinander
folgenden Tagen 20,25-Diazacholesterin, gelöst in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung, die 0,1 %
Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat (Tween 80) enthieltj,intragastrisch
in Mengen von 5 mg/kg-Körpergewicht verabreicht. Während der letzten H Tage
wurde gleichzeitig die zu untersuchende Verbindung in einer vorgewählten Tagesdosis, normalerweise
5 mg/kg intragastrisch, verabreicht. Zur Kontrolle wurde eine zweite Tiergruppe in gleicher Weise mit
der Ausnahme behandelt, daß die zu untersuchende Verbindung weggelassen wurde. Innerhalb von 2 bis
1I Stunden nach dem Abschluß der Behandlung und
5 bis 7 Stunden in dem Dunkelzyklus werden die Tiere
mit lsl'-Oxybisethan betäubt und getötet. Die Leber
wird schnell entfernt,mit einem gekühlten Homogenisiermittel (herstellbar durch Auflösen von
102,7 g Sucrose, 3,8 g Natriumedetat und 0,8 g
Dithiothreitol in Wasser auf 1000 ml) gewaschen, getrocknet, gewogen und mit 2 ml des erwähnten gekühlten
Mittels pro Gramm Leber homogenisiert. Die Homogenate werden bei 4° C und 15.000 χ g
15 Minuten zentrifugiert, der überstand abgetrennt und bei 4° C 60 Minuten bei 100.000 χ g zentrifugiert.
Die erhaltenen überstände werden verworfen und der Rückstand in der Hälfte des Volumens des
fflomogenisiermittels, das vorher benutzt wurde (d.h. 1 ml pro Gramm Rückstand) suspendiert. HMG-CoA-Reduktase-Aktivität
wird nach dem von L. W. White et al. in Biochemistry, 9, 2713 (1970); M. S. Brown
et al. in Biochem. Biophys. Acta, 409, 39 (1975)
beschriebenen Verfahren untersucht.
BAD ORIGINAL
Protein wird nach der Methode von 0. H. Lowry et al., J. Biol. Chem., 19.3, 265 (1951) bestimmt.
Die erhaltenen Daten werden in spezifizische Aktivität (mmol/20 min./mg Protein) für jedes Tier
umgerechnet und daraus der Gruppendurchschnitt und die prozentualen Veränderungen, bezogen auf die
Kontrolltiere berechnet. Eine statistisch signifikante Reaktion (P _ O.O5) ist das Kriterium für
eine Stimulation oder Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise mit einem oder
mehreren für die Verabreichung auf dem vorgesehenen Weg geeigneten Zusätzen kombiniert. Bei
oraler Verabreichung können sie mit Laktose, Sucrose, Stärkepulver, Zelluloseestern der Alkansäuren,
Zellulosealkylethern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Matrium- und
Kalziumsalzen"der Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine,. Acacia, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon
und/oder Polyvinylalkohol gemischt und zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden. Man kann sie auch
in Wasser oder einer anderen unschädlichen Flüssigkeit suspendieren. Für eine parenterale Verabreichung
kann man sterile flüssige Mischungen mit Wasser, Polyethylen-glycol, Propylen-glycol,
Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder
verschiedenen Puffern herstellen. Andere Zusätze und Verabreichungsformen sind bekannt und beschrieben,
vgl. beispielsweise F. V/. Martin et; al., "Remington's Pharmaceutical Sciences", lh Ed., Merck Publishing
Company, Eaton, Pa., 1965.
Geeignete Dosierungen hängen für den gegebenen Fall von der Natur und der Schwere der zu behandelnden
Bedingung,dem Verabreichungsweg und der Art des
betroffenen Säugetieres, einschließlich seiner Größe
und der möglichen individuellen Ideosyncrasie ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem
in den Tafeln A und B wiedergegebenen Schema hergestellt worden. Die Ausgangsstoffe können nach dem
in US-PS H 230 621 oder der US-Anmeldung Aktenzeichen
06/278 276 beschriebenen Verfahren unter Verwendung
geeigneter bekannter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Cholenderivate der Formel II, worin .R- Fluor,
Alkyl oder Hydroxy ist, werden zu der Dihydroxy-Verdi.
5 bindung der Formel III hydriert. Dieser Verbindung kann dann nach den in den vorstehend genannten
Literatursteilen beschriebenen Methoden verestert
werden. Wenn R, Chlor oder Brom ist, wird das Cholenderivat vor dem Einbau des Halogens hydriert,
wie in dem stellungsgeschützten Alkohol der Formel XI.
Diese geschützte Verbindung wird dann zu der Verbindung XII hydriert und Chlor oder Brom dann in der 25-Stellung
eingeführt (Formel XIII). Diese Verbindung kann mit Lithium-aluminium-hydrid und THF deacetyliert
werden, und man erhält die Verbindung der Formal XIV, die dann ihrerseits in die veresterte Verbindung XV
überführt werden kann.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
25-Methyl-5^-Cholestan-3ß, 22-Diol-bis
25-Methylcholest-5-en-3ß-22-Diol und 0,3 g 10 %
BAD ORIGINAL
Palladium/Kohle werden 25 Stunden bei 60° C in 150 ml Isopropylalkohol unter einer Wasserstoff- "
atmosphäre bei 4,33 kg/cm erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und man erhält
0,6 g eines weißen Feststoffes, der aus Ethylacetat und Methanol, danach aus Methanol und
schließlich aus Ethylacetat und Skelly B umkristallisiert wird. Man erhält die gewünschte
reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196° C.
Elementaranalyse: Berechnet: H 12,4, C 80,32
Gefunden: H 11, 82, C 80,39
25-Methyl-5ol>-Cholestan.-3ß, 22-Diol-3-hydrogen-Butandioat
200 mg der Verbindung aus Beispiel und 0,1 g Bernsteinsäure Anhydrid in 3 ml Pyridin werden 24 Stunden auf
einem Dampfbad erhitzt. Man gibt dann Wasser und 1 η Salzsäure zu und sammelt den sich bildenden
Niederschlag (250 mg). Der Niederschlag wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert und man erhält
nach Abkühlen 155 mg der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 194 - 198° C.
Elementaranalyse: Berechnet: H 10,49, C 74,09
Gefunden: H 10,51, C 74,28 30
Cholestan-3ß, 22, 25-Triol-3-,22-Diacetat
1,0 g 3,22-Diacetoxy-25-Hydroxy-Cholesterin und
6,2 g Platin/02 in 30 ml Isopropylalkohol wurden
18 Stunden bei 60° C in einer Wasserstoffatmosphäre
ρ unter einem Druck von 4,22 kg/cm gehalten. Die
Lösung wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,98 g der gewünschten
Verbindung als weißen Feststoff.
Beispiel 4 . ■
IQ 25-Chlorcholestan-3ß, .22 S-Diol-Diacetat
2,6 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Produkts, 1,2 g
Zinkchlorid, 4 ml Thionylchlorid und ISO ml Toluol wurden bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang
gerührt. Die Mischung wurde dann mit einer 5^-prozentigen
Natriumcarbonat-Lösung und daran anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum
eingeengt und man erhielt einen öligen Rückstand.
Dieser wurde aus Methanol umkristallisiert und man
erhielt 1,85 g der gewünschten Verbindung als weißen
kristallinen Feststoff.
Beispiel 5
25-Fluor-5oC-Cholestan-3ßs 22 S-Diol
25-Fluor-5oC-Cholestan-3ßs 22 S-Diol
25-Fluorcholest-5-en-3ß, 22-Diol und 0,25 mg 10-prozentiges
Palladium/Kohle in 150 ml Isopropylalkohol wurden in einer Wasserstoffatmosphäre 2H Stunden
lang auf 60° C und unter einem Druck von 4,22 kg/cm gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert,
um den Katalysator zu entfernen. Nach Entfernung des
BAD ORIGINAL
Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 0,5 g eines weißen Peststoffs. Der Feststoff wurde aus wässrigem
Methanol umkristallisiert und man erhielt die reine gewünschte Verbindung als Hydrat mit einem Schmelzpunkt
von 17^°/176° C.
Elementaranalyse: Berechnet: H 11,21, C 73,59
Gefunden: H 11,02, C 73,29
j 10 Beispiel 6
25-Chlor-506-Cholestan-3ß, 22 S-Diol
In einen 100 ml-Kolben mit Magnetrührer und einer
Stickstoffatmosphäre wurden 300 mg Lithium-aluminiumhydrid, suspendiert in 15 ml THP gefüllt. 1,8 g
25-Chlorcholestan-3ß, 22-Diol, 3-Acetat wurden in 15 ml THP aufgenommen und unter Stickstoff-Atmosphäre
innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann
mit 1,5 ml Wasser behandelt und weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann
filtriert und das Filtrat auf einem Dampfbad bis zur Trockne eingedampft. Man erhielt einen halbfesten
Rückstand, der zweimal aus Methanol umkristallisiert wurde und die gewünschte Verbindung als weißen Peststoff
mit einem Schmelzpunkt von I65 bis I67 C
ergab.
Elementaranalyse: Berechnet: H 10,79, C 73,85
Gefunden: H 10,84, C 73,79
25-Methylcholest-5-en-3ß, 22-Diol-bis-(Hydrogen-Butandioat)
35
35
/241172
Zu Teilen 25-Methylcholestan-3ß, 22-Diol, 3§Hydrogenbutandioat
wurden 40 Teile Pyridin, 2 TeiletBernsteinsäure-Anhydrit
und 1,4 Teile 4-Dimethylamin^pyridin
zugegeben und die Mischung dann 6 Stunden l|ng auf ungefähr 90° C erhitzt. Die abgekühlte Reakfionsmischung
wurde dann in eine 5-prozentige Safzsäurelösung gegossen und diese Lösung dreimal mi|-Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakteiwurden mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösungfgewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet! Die getrocknete Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt
und filtriert. Nach Abzug des Lösungsmittel! erhielt man einen festen Rückstand, der nach Umkristallisieren
aus wässrigem Methanol die gewünschte Ver-
bindung ergab. §
25-Chlor-5^-Cholestan-3ß, 22-Diol-bis-(Hydfogenbutandioat)
J
- I
1 "■
Diese Verbindung kann nach den vorstehend b|schriebenen Methoden unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsmaterialien hergestellt werden. %
if
r
I
BAD ORIGINAL
R3=F, Alkyl oder OH
.'R3=F, Alkyl oder OH
BAD
B'
OAc
CH
OAc
SOBr2ZZNBr2ZToIuOl
OAc
= Cl oder Br
R- = Cl oder Br
XIII
XIV XV
BAD QRtGiMAL
Claims (7)
- PATENTANSPRÜCHEIL Verbindungen der allgemeinen Formelworin R. und Rp gleich oder verschieden und Wasserstoff oder eine Esterkomponente der Formel H0-C(0)-(CH2>n-C(0)-, wobei η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, und R., Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
- 2. 25-Fluor-5*k-cholestan-3ß, 22S-diol
- 3. 25-Chlor-5^-cholestan-3ß, 22S-diol
- 1{. 25-Chlor-5ciL-cholestan-3ß, 22S-diol-bi3 (Hydrogenbutandioat)
- 5. 25-Methyl-5dL-cholestan-3ß, 22-diol
- 6. 25-Methyl-5oC-cholestan-3ß, 22-diol-3-hydrogenbutan■ dioat.- 2 ■-■
- 7. 25-Methyl-5^-cholestan-3ß, 22-diol-bis (hydrogenbutandioat)
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| US06/319,519 US4348328A (en) | 1981-11-09 | 1981-11-09 | 25-Substituted-5α-cholestane-3β,22S-diol |
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