CH651295A5 - 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholecalciferol. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine Verbindung, die durch Vitamin D-artige Wirksamkeit charakterisiert ist.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Derivat von Vitamin D3.
Vitamin D3 ist ein bekanntes Mittel zur Bekämpfung der Calcium- und Phosphor-Homöostase. Beim normalen Tier oder Menschen ist es bekannt, dass diese Verbindung den intestinalen Calciumtransport und die Knochen-Cal-ciummobilisierung stimuliert und wirksam zur Verhinderung von Rachtiis ist.
Es ist auch bekannt, dass, um wirksam zu sein, Vitamin D3 in vivo in seine hydroxylierten Formen umgewandelt werden muss. Beispielsweise wird das Vitamin zuerst in der Leber unter Bildung von 25-Hydroxy-Vitamin D3 hydroxy-liert und weiter in der Niere hydroxyliert unter Bildung von la,25-Dihydroxy-Vitamin D3 oder 24,25-Dihydroxy-Vita-min Do. Die l a-hydroxylierte Form des Vitamins wird im allgemeinen als die physiologisch aktive oder hormonale Form des Vitamins und als verantwortlich dafür angesehen, was als Vitamin D-artige Wirksamkeiten bezeichnet wird, wie die Steigerung der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphat, die Mobilisierung von Knochenmineral und die Zurückhaltung von Calcium in den Nieren.
Stand der Technik Seit der Entdeckung biologisch aktiver Metaboliten von Vitamin D bestand ein grosses Interesse an der Herstellung von Strukturanalogen dieser Metaboliten, da derartige Ver-5 bindungen brauchbare therapeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungen darstellen können, die aus Störungen des Calcium-Metabolismus resultieren. Es wurden verschiedene Vitamin D-artige Verbindungen synthetisch hergestellt. Vergi. z.B. die US-Patente Nr. 3 741 996, gerichtet io auf la-Hydroxycholecalciferol; 3 907 843, gerichtet auf la-Hydroxyergocalciferol; 3 786 062, gerichtet auf 22-De-hydro-25-hydroxycholecalciferol; 3 906 014, gerichtet auf 3-Desoxy-la-hydroxycholecalciferol; und 4 069 321, gerichtet auf die Herstellung verschiedener Seitenketten-fluorierter 15 Vitamin D3-Derivate und Seitenkettenfluorierter Dihydro-tachysterol-Analoger.
Darstellung der Erfindung Es wurde ein neues Vitamin D3-Derivat hergestellt, das 20 eine ausgezeichnete Vitamin D-artige Wirksamkeit aufweist, gemessen an seiner Fähigkeit zur Stimulierung des Calcium-transports in dem Intestinaltrakt, an seiner Fähigkeit, Calcium aus Knochen zu mobilisieren (Zunahme des Serum-calciumspiegels) und an seiner anti-rachitischen Wirksam-25 keit, gemessen am Ratten-Linien-Test. Eine derartige Verbindung könnte daher als ein Ersatz für Vitamin D in seinen verschiedenen bekannten Anwendungen dienen und wäre geeignet zur Behandlung verschiedener metabolischer Knochenerkrankungen.
3o Dieses Derivat wurde identifiziert als 25-Hydroxy-26,26,-26,27,27,27-hexafluorcholecalciferol (25-Hydroxy-26,26,26,-27,27,27-hexanfluorvitamin D3 oder 25-OH-26,27-F6-D3).
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung 35 Die erfindungsgemässe Verbindung wurde nach der folgenden Beschreibung und dem abgekürzten Schema synthe-* tisch hergestellt:
Das Ausgangsmaterial für das Verfahren, nämlich 3ß-Hydroxychol-5-en-24-ol-tetrahydropyranyläther (1) ist 40 leicht erhältlich durch Behandeln von handelsüblicher Cholensäure oder Cholensäureestern. Beispielsweise durch Umwandeln der Cholensäure oder von Cholensäureester in das 3-TetrahydropyranyI-Derivat, gefolgt von der Reduktion der Säure- oder Esterfunktion mit einem Metallhydrid, wie Li-45 thiumaluminiumhydrid, wobei alle diese Verfahrensweisen bekannt sind.
3
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Synthese von 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor- 55 einem Gemisch von THF (15 ml) und Aceton (15 ml) ge-
vitamin D3 löst und wurde anschliessend zu Lithiumbromid (3,0 g) gefügt. Nach 2stündigem Rückfluss wurde die Ausfällung
3ß-Hydroxychol-5-enyl-24-bromid-tetrahydropyranyläther (2) durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde an einer
Zu einer Lösung von 3ß-Hydroxychol-5-en-24-ol-tetra- Siliciumdioxidgel-Säule chromatographiert. Das Eluieren mit hydropyranyläther (1) (1,4 g, 3,15 mMol) in Tetrahydrofuran 60 Methylenchlorid ergab 2 (1,414 g, 88%), F 117 bis 119°
(THF) (15 ml) wurde eine Hexanlösung von n-Butyllithium (aus Methanol-Aceton).
(3,5 mMol) bei —78°C gefügt. Nach 5minütigem Rühren Analyse: C29H4702Br wurde p-Toluolsulfonylchlorid (670 mg, 3,5 mMol) in THF Berechnet: C 68,62 H 9,33
(5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Gefunden: C 68,84 H 9,43
Die Reaktionsmischung wurde auf Eis-Wasser gegossen und 65
mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit 3ß-Acetoxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-25-hydroxycholest-
Wasser und Trocknen über MgS04 wurde das Lösungsmit- -5-en (4)
tel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Eine Suspension von Kalium (150 mg) und Magnesium-
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chlorid (200 mg) in THF (5 ml) wurde 2 Stunden unter Argon unter Rückfluss gehalten und anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt. Das Bromid 2 (254 mg, 0,5 mMol) in THF (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen mit Trockeneis/Aceton wurde ein Uberschuss an Hexanfluor-aceton-Gas eingeführt, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt; Methanol (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zusatz von verdünntem HCl wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde an einer Silicium-dioxidgel-Säule chromatographiert. Aus dem Eluat mit Ben-zol-Äther (30:1) erhielt man das Hexafluorid 3 (48 mg,
16%), MS, m/e 510 (M+ - 492, 477, 255; NMR
(CDCLj) 5, 0,68 (s, C-18), 0,94 d, J=6 Hz, C-21), 1,00 (s, C-19), 3,88 (m, C-3), 3,48 (m, «-a ), 3,88 (m, C-3), 4,72 (m, Qo _ ), 5,32 (m, C-6).
Das Hexafluorid 3 wurde in Methanol (3 ml) und Methylenchlorid (3 ml) gelöst und wurde mit p-Toluolsulfon-säure (10 mg) versetzt unter Bidung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst, mit Essigsäureanhydrid (1 ml) und Pyridin (1 ml) 16 Stunden gerührt. Das Produkt würde an einer Si-liciumdioxidgel-Säule gereinigt unter Bildung von 28 mg des 3-Acetats 4, F 165 bis 166°; MS, m/e 492 (M+ -AcOH), 477, 384, 371, 255; NMR (CDC13), 5, 0,68 (s, C-18), 0,93 (d, J=6 Hz, C-21), 1,01 (s, C-19), 2,02 (s, Acetyl), 4,56 (m, C-3), 5,34 (M, C-6).
Falls gewünscht, können O-Acyl-Schutzgruppen, die sich von der 3-Acetylgruppe unterscheiden, verwendet werden. Beispielsweise kann die Tetrahydropyranylgruppe verwendet werden oder ein Acylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, oder ein aromatisches Acyl, wie Benzoyl oder substituiertes Benzoyl (Nitro-benzoyl, Chlorbenzoyl) können verwendet werden und leicht erhalten werden durch Reaktion der 3-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Anhydrid oder Acylhalogenid, z.B. dem Chlorid, wie auf dem Gebiet bekannt. So kann der Substituent in der 3-Stellung in den Verbindungen 4 und 5 als eine RO-Gruppe dargestellt werden, worin R Wasserstoff, Tetrahydropyranyl, eine Acylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl ist.
3ß-Acetoxy-26,26,26,26,27,27,27-hexanfluorcholesta-5,7--dien-25-ol (5)
Zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung des Ace-tats 4 (19 mg) in CC14 (2 ml) wurde N-Bromsuccinimid (9 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten unter Argon unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die resultierende Ausfällung abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Xy-lol (1,5 ml) gelöst und in eine unter Rückfluss befindliche Lösung von s-Kollidin (0,5 ml) in Xylol (1,5 ml) getropft. Nach dem Rückfluss während 10 Minuten wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde in Aceton (5 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (10 mg) unter Rühren während 14 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Das Reaktionsprodukt wurde durch preparative TLC (Benzol-Äthylacetat, 50:1; 2mal)
gereinigt unter Bildung des 5,7-Diens 5 (4,9 mg); UV, X,nax (EtOH) 262 (sh), 271, 282, 193 rnn.
25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorvitamin Ds (6) 5 Das 5,7-Dien 5 wurde in Äthanol (40 ml)-Benzol (90 ml)-Lösung mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe durch ein Vycor-Filter 2,5 Minuten unter Argon unter Eiskühlung bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde ver-10 dampft, und der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxid-gel-Säule chromatographiert und anschliessend an präpara-tivem TLC (Benzol-Äthylacetat, 50:1, zweimal) unter Bildung von 1,2 mg des rohen Vitamin D-acetats. Die Lösung des Acetats in THF (4 ml) wurde mit 5 % KOH in Methais noi (5 ml) 13 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon behandelt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und wurde mit HPLC gereinigt unter Anwendung einer Zor-bax-SIL-Säule (15 cm X 4,6 mm i.D.) und eines Lösungsmittels aus Methylenchlorid-Hexan (2:1) unter Bildimg von 20 0,75 mg 6; UV, Xmin (EtOH) 227,5, Xmax 264 nm; MS, m/e 508 (M+), 493, 490, 475, 271, 253, 136, 118.
Das 25-OH-26,27-Fe-Ds-Produkt kann, falls gewünscht, in kristalliner Form erhalten werden durch Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsyste-25 men, z.B. Äther, Äther-Hexan, Methanol-Äther, Äthylace-tat-Alkan, und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels bzw. der Lösungsmittel durch Verdampfen oder andere Mittel, wie bekannt.
Falls gewünscht, kann bei der vorstehenden Arbeitswei-30 se das -5,7-Dien (5) auch hydrolysiert werden entsprechend der vorstehenden Verfahrensweise oder anderen milden basischen hydrolytischen Verfahrensweisen, die auf diesem Gebiet bekannt sind, vor dem Bestrahlen, um den Acetoxy-Substituenten in der 3-StelIung in Hydroxyl umzuwandeln.
35
Biologische Wirksamkeit Die biologische Wirksamkeit von 25-OH-26,27-F6-D3 wird durch geeignete in vivo-Untersuchungen an der Ratte bestätigt. Männliche Rattensäuglinge wurden von der Holtz-4o man Co. Wisconsin gekauft und ad libitum mit Wasser und entweder einer niedrig-Calcium-adäquat-Phosphor-, Vitamin D-Mangel-Diät, wie von Suda et al. (J. Nutrition 100, 1049, 1970) beschrieben, oder einer hohen-Calcium - niedrig-Phos-phor-, Vitamin D-Mangel-Diät, wie von Tanaka und DeLuca 45 (PNAS 71, 1040, 1974) beschrieben, während 3 Wochen gefüttert.
Intestinaler Calciumtransport Ratten, denen die niedrig-Calcium-, Vitamin D-Mangel-50 Diät, 3 Wochen gefüttert worden war, wurden in drei Gruppen von jeweils 5 Ratten aufgeteilt, und es wurde ihnen jeweils 650 pMol von entweder 25-OH-26,27-F6-D3 oder 25-Hydroxy-D3 (25-OHDs), gelöst in 0,1 ml 95% Äthanol, intrajugulär 22 Stunden vor der Tötung verabreicht. Die 55 Ratten der Kontrollgruppe erhielten das Äthanol-Vehikel in der gleichen Weise. Sie wurden durch Köpfen getötet, und das Blut wurde gesammelt. Ihre Duodena wurden dann unmittelbar entfernt zur Messung der intestinalen Calcium-transport-Aktivität nach der Methode, beschrieben von Mar-60 tin und DeLuca (Am. J. Physiology 216, 1351, 1969). Die Ergebnisse sind in der Tabelle I, 1. Spalte gezeigt.
Serumcalcium-Konzentration Das Blut, das wie vorstehend angegeben aus Ratten ge-65 wonnen wurde, wurde zur Erzielung von Serum zentrifugiert. 0,1 ml Serum wurden mit 1,9 ml 0,1% Lanthanchloridlösung vermischt, und die Calciumkonzentration wurde mit einem Atomabsorptions-Spektrophotometer (Perkin-Elmer-
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Modell HO-214) gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I, 2. Spalte angegeben.
Wegen der beträchtlich grösseren Fähigkeit von 25-OH--26,27-F6D3, die Serumcalcium-Konzentration im Vergleich mit der von 25-OH-D3, wie in der Tabelle I gezeigt, zu erhöhen, wurde eine Zeit-Verlaufs-Untersuchung der Erhöhung des Serumcalciums als Reaktion auf die Verabreichung des 25-OHD3 oder 25-OH-26,27-F6D3 durchgeführt.
Ratten, denen die niedrig-Calcium-, Vitamin D3-Man-gel-Diät, 3 Wochen verabreicht worden war, wurden in Gruppen von 5 Ratten aufgeteilt. Den Ratten wurde 325 pMol jeweils von 25-OH-26,27-F6-D3 oder 25-OHD3, gelöst in 0,1 ml 95% Äthanol, intrajugulär verabreicht. Die Materialien wurden entweder 6, 17, 27 oder 48 Stunden vor der Tötung verabreicht.
TABELLE I
Intestinaler Calciumtransport und Erhöhung der Serumcalcium-Konzentration als Reaktion auf eine einzige Dosis von 25-OH-26,27-F6-D3 oder 25-OHDs (650 pMol)
Verabreichte Intestinaler Serumcalcium
Verbindung Ca-Transport (mg/100 ml)
45Ca innen/
45Ca aussen
Kontrollversuch
2,1
± 0,6* a>
3,6 db
0,1 d>
25-OH-26,27-F6-D3
5,6
± 0,8 b>
5,4 =fc
0,1
25-OHDs
4,9
± 0,8 °>
4,9 ±
0,3 f>
* Standard-Abweichung vom Mittel b) und c) von a) p < 0,001 b) yon e) N.s.
e) und f> von d> p < 0,001 e> von f) p < 0,005
Ratten der Kontrollgruppe erhielten das Äthanol-Vehikel allein in der gleichen Weise. Die Ratten wurden durch Köpfen zu den angegebenen Zeiten getötet, und das Blut wurde gesammelt und zentrifugiert zur Erzielung des Serums. Die Serumcalcium-Konzentration wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
TABELLE II
Serumcalciumgehalt in mg/100 ml Stunden nach der Dosierung Verbindung 6 17 27 48
Kontrollversuch
4,1
4,3
4,1
4,0
25-OH-D3
4,4
5,8
5,3b)
5,3
25-OH-26,27-F6-D3
4,7
5,7
6,2a)
5,8
a) von b) p <• o,001
Es ist ersichtlich, dass die Hexafluorverbindung gemäss der Erfindung nicht nur eine rasche Zunahme des Serumcalciums (im wesentlichen äquivalent der des durch 25-OH--D3 induzierten) bewirkt, sondern das Serumcalcium auch bei einem höheren Niveau während des Rests des Zeitver-laufs-Ansatzes hält, als dies das 25-OH-D3 tut.
Anti-rachitische Wirksamkeit Ratten, denen die niedrig-Phosphor-, Vitamin D-Man-gel-Diät, wie vorstehend beschrieben, gefüttert worden war, wurden in drei Gruppen von 5 Ratten aufgeteilt. Eine ein-5 zelne Dosis von entweder 25-OH-26,27-F6-D3 oder 25-OHD3, gelöst in 0,1 ml 95% Äthanol, wurde intrajugulär eine Woche vor der Tötung verabreicht. Ratten in der Kontrollgruppe erhielten das Äthanol-Vehikel in der gleichen Weise. Eine Woche später wurden die Ratten durch Köpfen gelo tötet, und ihre Duodena wurden zur Messung der intestinalen Calciumtrasport-Aktivität wie vorstehend beschrieben verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III, 1. Spalte angegeben. Ihre Radii und Ulnae wurden entfernt und entsprechend dem Ratten-Linien-Test (U.S. Pharmacopeia, i5 15th Ev., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1955, Seite 889) bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III, 2. Spalte gezeigt.
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TABELLE III
Intestinaler Calmiumtrasport und anti-rachitische Wirksamkeit als Reaktion auf eine einzige Dosis (385 pMol) von 25 25-OH-26,27-Fe-D3 oder 25-OHD3 verabreicht eine Woche vor der Ttötung
Verabreichte Verbindung
Intestinaler Ca-Transport 45Ca innen/ 45Ca aussen
Anti-rachitische Wirksamkeit (Einheit)
Kontrollversuch
2,0 ± 0,3*a)
0
25-OH-26,27-F6-D3
7,1 ± 1,4")
>6
25-OHD3
6,9 ± 0,6C)
>6
* Standardabweichung vom Mittel b) und c) von a> p < 0,001 40 b> von c) N.S.
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, dass 25-OH--26,27-F6-D3 eine ausgeprägte Vitamin D-artige Wirksam-45 keit aufweist und insgesamt in dieser Hinsicht so wirksam wie 25-OHD3 zu sein scheint.
Das erfindungsgemässe 25-OH-26,27-F6-D3 kann leicht in sterilen parenteralen Lösungen durch Injektion oder intravenös oder über den Ernährungskanal in der Form oraler so Dosierungen oder durch Suppositorien verabreicht werden. Dosierungen von etwa 0,1 [xg bis etwa 2,5 [xg pro Tag sind wirksam zur Erzielung der beschriebenen physiologischen Calcium-Gleichgewichts-Reaktionen, die auch charakteristisch für die Vitamin D-artige Wirksamkeit sind, wobei 55 Erhaltungsdosierungen von etwa 0,25 (xg geeignet sind.
Die Dosierungsform der Verbindimg kann hergestellt werden durch deren Kombination mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Träger, wie dies auf diesem Gebiet bekannt ist. Derartige Träger können entweder fest 60 oder flüssig sein, wie beispielsweise Maisstärke, Lactose, Saccharose, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Wird ein fester Träger verwendet, so kann die Dosierungsform der erfindungsgemässen Verbindungen Tabletten, Kapseln, Pulver, kleine runde Tabletten oder Pastillen sein. Wird ein 65 flüssiger Träger verwendet, können weiche Gelatinekapseln oder Sirup oder flüssige Suspension, Emulsionen oder Lösungen die Dosierungsform sein. Die Dosierungsformen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konserviermittel, Sta-
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bilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren usw. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Es versteht sich, dass, obwohl Dosierungsbereiche angegeben sind, die spezielle an einen Patienten zu verabreichende Dosis abhängt von dem speziellen zu behandenden Erkrankungszustand, den in einem speziellen Fall gewünschten Ergebnissen sowie anderen Faktoren, die dem Fachmann der therapeutischen Anwendung solcher Arzneimittel bekannt sind.
Claims (4)
1. 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholecalci-ferol.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Vitamin D-Derivat und einen pharmazeutisch annehmbaren. Träger, dadurch gekennzeichnet, dass es als Vitamin D-Derivat 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholecalciferol gemäss Anspruch 1 enthält.
4. Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxy-26,26,26,-27,27,27-hexafluorcholecalciferol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Hydroxychol-5-enyl-24-bromid-tetrahydropyranyläther mit Hexafluoraceton umsetzt und den erhaltenen 3ß-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-25--hydroxycholest-5-en-tetrahydropyranyläther zum entsprechenden Acyläther acyliert, letzteren mit einem Bromier-mittel und dann mit einer Base behandelt, das dabei erhaltene entsprechende Dien bestrahlt und isomerisiert.
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Families Citing this family (19)
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US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
US4411833A (en) * | 1982-05-26 | 1983-10-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol |
JPS59500864A (ja) * | 1982-05-26 | 1984-05-17 | ウイスコンシン アラムナイ リサ−チ フオンデ−シヨン | 26,26.26,27.27,27―ヘキサフルオロ―1α,25―ジヒドロキシコレステロール化合物及びその製造方法 |
US4613594A (en) * | 1984-11-16 | 1986-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated vitamin D3 compounds |
ZA859138B (en) * | 1984-12-19 | 1986-08-27 | Hoffmann La Roche | Cholecalciferol derivatives |
EP0205025A1 (de) * | 1985-05-27 | 1986-12-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Fluorin enthaltende Vitamin-D3-Derivate und Zelldifferenzierung induzierende Mittel, die sie als aktiven Wirkstoff enthalten |
CA1314872C (en) | 1986-04-25 | 1993-03-23 | Toshio Nishizawa | Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same |
JPH0764804B2 (ja) * | 1986-04-25 | 1995-07-12 | 住友製薬株式会社 | 活性型ビタミンd3のフッ素誘導体 |
US4853378A (en) * | 1986-10-20 | 1989-08-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same |
JPS63196556A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 含フツ素ビタミンd誘導体 |
JPH0737476B2 (ja) * | 1991-01-17 | 1995-04-26 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−1α,25−ジヒドロキシコレステロール |
US5571802A (en) * | 1993-02-19 | 1996-11-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating post menopausal osteoporosis with hexafluro-vitamin D |
US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
AU2010208323B2 (en) * | 2009-01-27 | 2016-03-10 | Berg Llc | Vitamin D3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
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WO2011041590A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1-desoxy-2-methylene-19-nor-vitamin d analogs and their uses |
KR20160013201A (ko) | 2013-05-29 | 2016-02-03 | 버그 엘엘씨 | 비타민 d를 이용한 화학요법 유발 탈모증의 예방 또는 완화 |
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