DE3873870T2 - Androstan-17-carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. - Google Patents
Androstan-17-carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroid-Derivate, und im Besonderen neue, in 3-Stellung durch einen Zuckerrest substituierte, Androstan-17-carbonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung für die Herstellung von Medikamenten, sofern die Medikamente sie enthalten.
- Das Patent FR 2.464.200 beschreibt die Verbindungen vom Typ des Amino-14-Steroids und besonders die Hydroxylderivate des Androstan-14-amins und des Amin-14-nor-21- pregnane. Man kennt ebenso steroide Alkaloide der Pregnan-Reihe und der in 14-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten Androstane, wobei zum Beispiel das 14β-Amin-3β,20α-Pregnandiol von A. Astier er al. in der Bull. Soc. Chim. Nr. 9-10, Seite 1581-1582 (1976) beschrieben ist; andere 14β-Amino-Pregnane und 14β-Amino-Androstane sind ebenso von A. Astier et al. Tetrahedron Vol. 34, S. 1481-1486 (1978) beschrieben. Jedoch beschrieben diese Dokumente weder pharmakolgische Eigenschaften noch jeglicht, durch diese Derivate mögliche, therapeutische Anwendungen.
- Die Patente FR 2.531.964 und 2.547.586 beschreiben die Derivate des 20-Pregnanol, des 21-nor-20-Pregnanol, des 12,20-Pregnandiol und des 21-nor-12,20-Pregnandiol, welche eine Aminogruppe in 14-Stellung und einen Zuckerrest in 3-Stellung umfassen. Diese Derivate weisen inotrop positive Eigenschaften auf, welche es ermöglichen, ihre Anwendung als Wirkstoff von Medikamenten zur Behandlung von Herzinsuffizienz in Betracht zu ziehen.
- Das Patent DD 138.953 beschreibt Cardenolid-Derivate, welche durch eine Lacton-Gruppe in 17-Stellung gekennzeichnet sind, und eine Amino-Gruppe in 14-Stellung umfassen.
- Man kennt andererseits therapeutisch angewandte, aminierte Steroid-Derivate, und zum Beispiel die französischen Patente 2.494.697 und 2.494.698 beschreiben 3(5α)-Amino- 17α,20-Pregnandiole, 3(5α)-Amino-19-nor-20-Pregnanole und die aminierte Derivate, welche aufgeführt werden, da sie Immunotherapeutische Eigenschaften besitzen, welche ihre Anwendung in der Eigenschaft als Medikamente zur Behandlung von selbstimmunen, aus einem Fehlen bestimmter Lymphozyten resultierenden Krankheiten, erlauben.
- Die von der Anmelderin ausgeführten Arbeiten haben unverhoffter Weise gezeigt, daß bestimmte Androstan-17- carbonsäureester, welche eine Alkylester-Gruppe in 17-Stellung und einen Zuckerrest in 3-Stellung beinhalten, ein gegenüber den bekannten Produkten mit der Struktur von Steroid-Derivaten oder Cardenolid-Derivaten wesentlich höheren und stabileren cardiotonischen Einfluß aufweisen, während die kardiotonischen Nebeneffekte erwartet werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft folglich neue, in 3-Stellung durch einen Zuckerrest substituierte, Androstan-17- carbonsäureester, welche kardiotonische Eigenschaften aufweisen.
- Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch einen Zuckerrest substituierte Androstan-17-carbonsäureester, ausgehend von einem 14-Azido-ätiansäureester.
- Die Erfindung betrifft ebenso die Anwendung des in 3- Stellung durch einen Zuckerrest substituierten Androstan-17- carbonsäureesters in der Eigenschaft als kardiotonisches Medikament zur Behandlung der Herzinsuffizienz, die pharmazeutischen Verbindungen, welche als Wirkstoff mindestens einen der neuen, in 3-Stellung mit einem Zuckerrest substituierten Androstan-17-carbonsäureester enthalten, sowie die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von Medikamenten, welche in der Therapie als kardiotonisch wirkende Substanz zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden können.
- Die neuen, in 3-Stellung durch einen Zuckerrest substituierten Androstan-17-carbonsäureester gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
- in welcher R&sub1; für eine 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthaltende Niederalkyl-Gruppe, eine durch eine Amino-Gruppe substituierte Niederalkyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder eine Aralkyl-Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoff-Atomen steht, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoff-Atom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthaltende Niederalkyl-Gruppe stehen, R&sub4; für ein Wasserstoff-Atom, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Acetoxy-Gruppe steht, R&sub5; für eine Hydroxy- oder Acetoxy- Gruppe steht oder R&sub4; und R&sub5; zusammen für eine zweiwertige Alkylendioxy-Gruppe stehen, R&sub6; für eine Hydroxy-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder eine Acetoxy-Gruppe steht, R&sub7; für eine Methyl-Gruppe oder eine Hydroxymethyl-Gruppe steht, R&sub8; für ein Wasserstoff-Atom oder eine Hydroxy-Gruppe steht und --Z- entweder für eine -CH-Gruppe oder einen Kohlenstoff =C-, dessen Doppelbindung sich in 4- oder 5-Stellung des Steroidgerüstes befindet, steht.
- In der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) kann das Steroidgerüst, wie in der unten angegebenen Formel (Ia) gezeigt, gesättigt werden, oder eine Doppelbindung in 4-5 oder in 5-6 beinhalten, welche folglich ein Derivat vom Typ Androsten-4 oder -5 bildet und in den Formeln (Ib) und (Ic) unten wiedergegeben wird.
- Im folgenden bezeichnet der Ausdruck "allgemeine Formel (I)" umfassend die drei Varianten (Ia), (Ib) und (Ic), sofern nicht anders angezeigt.
- In der oben angeführten allgemeinen Formel (I) kann die durch R&sub1; dargestellt Niederalkyl-Gruppe eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-Gruppe etc., und vorzugsweise eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe, sein. Die oben angegebene Niederalkyl-Gruppe kann durch eine Amino-Guppe zur Bildung zum Beispiel einer 2-Amino-ethyl-, einer 3-Amino-propyl, oder Di- (oder Mono-)3-methylamino-propyl-Gruppe, substituiert sein. Wenn R&sub1; eine Aralkyl-Gruppe darstellt, kann diese zum Beispiel eine Phenyl-, eine Benzyl-, eine Tolyl-, oder eine Phenethyl- Gruppe sein. R&sub2; und R&sub3;, welche gleich oder verschieden sein können, stehen vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Wenn R&sub4; und R&sub5; sich zur Bildung einer bivalenten Alkylendioxy-Gruppe verbinden, so kann diese einen linearen oder sich verzweigenden, 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthaltenden Teil umfassen und zum Beispiel eine Methylendioxy-Gruppe, eine Ethylendioxy-Gruppe oder eine Isopropylidendioxy-Gruppe bilden. R&sub8; steht vorzugsweise für ein Wasserstoff-Atom oder eine Hydroxy-Gruppe.
- Die neuen Androstan-17-carbonsäureester gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten in ihren Molekülen asymetrisch mehrere Kohlenstoff-Atome und können folglich in mehreren stereoisomeren Formen vorkommen. Die Erfindung betrifft selbstverständlich die neuen, durch die oben angegebene allgemeine Formel (I) dargestellten, Derivate in getrennten Isomerenformen oder in Mischungen von zwei oder mehreren Isomeren.
- Besonders die Aminogruppe in 14-Stellung, die Estergruppe in 17-Stellung und der Zuckerrest in 3-Stellung können die α- oder β-Konfiguration haben, aber sie sind vorzugsweise in der β-Konfiguration. Es wurde tatsächlich festgestellt, daß die pharmakologische Wirkung der Derivate der allgemeinen Formel (I) allgemein stärker ist, wenn mindestens eine dieser drei Substitutionen, und vorzugsweise die Aminogruppe in 14-Stellung, die β-Konfiguration hat, und besonders, wenn die drei Substitutionen die β-Konfiguration haben.
- Die Wasserstoff-Atome in 5-Stellung des Steroid- Gerüstes können entweder die α- oder die β-Konfiguration haben, aber di β-Konfiguration wird bevorzugt.
- Unter den neuen, durch die oben angegebene allgemeine Formel (I) dargestellten Androstan-17-carbonsäureester betrifft die Erfindung bevorzugt Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-amino- 14β-ätianat, Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-methylamino-14β- ätianat und Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-amino-14β-äti-4- enat.
- Wie oben angezeigt, können die Derivate der allgemeinen Formel (I), gemäß der vorliegenden Erfindung, ausgehend von einem 3-Hydroxy-14-azidoandrostan-17- carbonsäureester hergestellt werden, welcher durch die unten ebgegebene allgemeine Formel (II) dargestellt wird:
- in welcher R&sub1;, R&sub8; und Z dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, welchen man mit einem durch Kupplungsreaktion aktivierten Zuckerderivat reagieren läßt, um einen 3-Pyranosyloxy-14-azidsandrostan-17-carbonsäureester der nachstehenden allgemeinen Formel (III) zu bilden:
- in welcher R&sub4;' für ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetoxy- Gruppe steht, R&sub7;' für eine Methyl-Gruppe oder eine -CH&sub2;OAc- Gruppe steht, R&sub1;, R&sub8; und Z dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen,welchen man ableitend von der allgemeinen Formel (I) reduziert, und dann, falls nötig, eine Aminomethylierung durchführt.
- Die Derivate der allgemeinen Formel (I), in denen R&sub2; und R&sub3; alle beide ein Wasserstoff-Atom darstellen, beinhalten folglich eine Amino-Gruppe in 14-Stellung und können durch eine Aminomethylierungs-Reaktion gemäß üblichen Techniken in Derivate umgewandelt werden, welche eine mono- oder di- Alkylamino-Gruppe beinhalten.
- Die als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Hydroxy-14- azidoandrostan-17-carbonsäureester der allgemeinen Formel (II) können leicht, ausgehend von dem in Patent FR 2.464.270 beschriebenen Methyl-3-acetoxy-14-azido-ätianat, durch eine übliche Desacetylierungs-Reaktion, zum Beispiel durch Einwirkung eines basischen Metall-Alkoholats, so wie das Natrium-Methanolat, in einem passenden Lösungsmittel, erhalten werden.
- Der 3-Hydroxy-14-azidoandrostan-17-carbonsäureester der allgemeinen Formel (II), welcher eine Doppelbindung in 4-5 oder in 5-6 (Z ist =C- oder -C=) beinhaltet, kann leicht, ausgehend von dem entsprechenden Ester, welcher ein gesättigtes Steroidgerüst beinhaltet, durch die üblichen Techniken zur Bildung einer Doppelbindung, wie zum Beispiel von J. Fried un J. A. Edwards in Organic Reaction in Steriod Chemistry Van Nostrand Rheinhold Co. (1971) und in den nachstehenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
- Das in der Kupplungsreaktion mit dem 3-Hydroxy-14- azidoandrostan-17-carbonsäureester verwendete Zuckerderivat ist ein aktiviertes Derivat. Die Aktivierung kann zum Beispiel durch die Umwandlung des Zuckers in ein halogeniertes oder acetyliertes Derivat erzeugt werden. Das halogenierte Derivat ist vorzugsweise ein Bromid, zum Beispiel das Rhamnosylbromid, welches man in Anwesenheit von Quecksilbercyanid reagieren läßt. Im Fall einer Aktivierung durch Acetylierung kann man zum Beispiel eine Tri-O-acetyldigitoxose, welche man mit 3-Hydroxy- 14-azidoandrostan-17-carboxylsäureester in Anwesenheit von Toloulsulfonsäure reagieren läßt, verwenden.
- Allgemein kann der aktivierte und, wie unten angezeigt, geschützte Zucker ein Monosaccharid wie eine Hexose, eine 2-Desoxy-Hexose, eine 6-Desoxy-Hexose, eine 2,6-Bidesoxy- Hexose, etc. sein. Besonders das Monosaccharid kann aus einer Rhamnose, einer Glucose, einer Arabinose, einer Digitoxose, einer Fructose, einer Galactose ausgewählt werden; man kann zum Beispiel eine Rhamnopyranose, eine Hexopyranose, die 6-Desoxy- Glucose, die 4,6-Bidesoxy-Glyxopyranose, etc. verwenden. Man verwendet vorzugsweise eine Rhamnose und besonders eine Rhamnopyranose. Man kann natürlich die verschiedenen bestehenden Anomere, und besonders die α-L- und β-D-formen, verwenden.
- Die Hydroxyl-Funktionen des Zuckers sind vorher geschützt, und zwar üblicherweise vor der Durchführung der Kupplungsreaktion, zum Beispiel durch Acetylierung oder durch Benzoylierung. Eine Technik zum Schutz des Zuzckers, welche in der vorliegenden Erfindung anwendbar ist, ist zum Beispiel von E. Fisher et al. in Chem. Ber. 53, S. 2362 (1920) beschrieben. Das somit geschützte, aktivierte Zuckerderivat kann zum Beispiel die Tri-O- 2,3,4-Acetyl-1-bromorhamnose, welche man in Anwesenheit von Quecksilbercyanid reagieren läßt, oder die Tri- O-acetyldigitoxose in Anwesenheit von Toloulsulfonsäure sein; in diesem zweiten Fall erhält man eine Mischung der Glycosid- Isomere, welche man nach einer Desacetylierung durch Chromatographie trennen kann. Wenn R&sub8; für eine Hydroxyl-Gruppe steht, so ist diese Gruppe vorzugsweise ebenso vorher durch dieselben Techniken geschützt.
- Die Schutsgruppierungen der Zuckerderivate können danach durch übliche Techniken beseitigt werden, falls gewünscht nach der Kupplung mit 14-Acido-ätiansäureester. Der Abbau des Schutzes kann zum Beispiel durch Erhitzen im basischen Milieu ausgeführt werden.
- Wie oben angezeigt, führt man nach der Kupplungsreaktion mit dem Zuckerderivat eine Reduktion durch, um das Derivat nach der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Die Reduktion des Methyl-3-pyranosyloxy-14-azido-ätiantes der allgemeinen Formel (III) wird durch Einwirkung des Natrium- Borhydrids in Anwesenheit von Tellur ein einem Alkohol, erforderlichenfalls gefolg von einer Desacetylierung, ausgeführt.
- In folgender Variante ist die Reduktion von Methyl-3- pyranosyloxy-14-azido-ätiant der allgemeinen Formel (III) durch eine Hydrierungs-Reaktion in Anwesenheit von Raney- Nickel, erforderlichenfalls mit vorheriger Deacetylierung, durchgeführt.
- Die folgenden Beispiele zeigen die Erfindung mehr im Detail, ohne ihre Tragweite zu beschränken.
- Man erstellt eine Lösung, welche 20 g Methtl-3β- hydroxy-14β-azido-ätianat und 37,6 g Tri-O-2,3,4-acetyl-bromo- 1-rhamnose in 1,5 Liter zu diesem Zweck auf P&sub2;O&sub5; destilliertem Acetonitril beinhaltet. Man fügt 26,7 Quecksilbercyanid hinzu und man rührt für ungefähr eine Stunde bei Umgebungstemperatur.
- Das reagierende Milieu wird danach in 650 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttet. Diese Lösung wird während 50 min gerührt, dann werden 500 ml Toloul addiert; die wässrige Phase wird dreimal mit Toluol extrahiert, mit Wasser und dann mit Natriumchlorid-gesättigtem Wasser gewaschen.
- Die Toluol-Phasen werden vereinigt, getrocknet und bis zur Trockne konzentriert; nach der Rekristallisierung in Methanol erhält man also 26,2 g (Ausbeute 76%) des weißen Kristalls Methyl-3β-(Tri-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyloxy)-14β- azido-ätianats.
- Methyl-3β-hydroxy-14β-azido-ätianat, welches als Ausgangsprodukt verwendet wird, erhählt man, ausgehend von einem entsprechenden Acetoxyl-Derivat, durch Erhitzung in Anwesenheit von Natrium-Methanolat, Extraktion und Kristallisation in Hexan.
- In einem 1 Liter Ballon hält man mit Rückfluß unter Argon für etwa 6 Stunden eine Mischung aus 8,7 g Natriumborhydrat und 12,3 g pulverisiertem Tellur in 313 ml zu diesem Zweck auf Magnsium rein destilliertem und bei Stickstoff entgastem Ethanol.
- Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur gibt man, in inerter Atmosphäre, fortschreitend 25 g Methyl-3β-(Tri-O- acetyl-α-L-rhamnopyranolsyloxy)-14β-azido-ätianat zu, welches man wie unten angeführt erhählt, und man erhält unter Rühren für etwa 20 Stunden Umgebungstemperatur bei.
- Das Reaktionsgemisch wird dann während 30 Minuten an der Luft gerührt, durch Zellit filtriert, mit reinem Ethanol gespült und bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene weiße Feststoff wird mit 330 ml Ethylacetat wieder aufgelöst, und dann führt man eine Säure-Base-Extraktion durch (Extraktion mit 5%-Sulfaminsäure, waschen mit Ethylacetat, Alkalinisierung, Rühren während einer Stunde, Extraktion mit Methylchlorid, dann waschen in Wasser), woraus man 14,3 g Base in der Form weißen Puders erhält (Brutto-Ausbeute: 75%).
- Das erhaltene, durch Chromatogtaphie auf Merck- Kielelsäure (Lösungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH 85/15/1,5 Rf=0,32) gereinigte und dann in Ethanol rekristallisierte Produkt ist Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-amino-14β-ätiniat.
- Schemlzpunkt: F = 253/254ºC (Lösungsmittel EtOH/H&sub2;O)
- IR-Spektrum (Nujol): ν = 3370, 3320, 1735, 1605 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum: (CDCl&sub3; + CD&sub3;ODD 3,5/1)
- δ = 0,19 (s, Me-19) 0,93 (s, ME-18) 1,27 (d, Me-6', J5'-6'=6Hz) 3,68 (s, -COOCH&sub3;) 4,80 (H-1') ppm.
- Man löst 0,16 g des, wie in Beispiel 1 ausgeführt erhaltenen Derivats in 3,5 ml Acetonitril, gibt 0,03 ml Formaldehyd in 35%-wässriger Lösung und 22 mg Natriumborcyanohyrdrid hinzu. Man lässt die Reaktion sich während 15 Minuten entwickeln.
- Nach Neutralisation mit Essigsäure und Verdampfen des Lösungsmittels, wieder gelöst mit 2N Potasche und basischer Extraktion erhält man 155 mg des Methylierungsprodukts, welches man durch Chromatographie in einer Kieselsäuresäule trennt.
- Chromatographie CCM: Rf = 0,3
- Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (80/20/2)
- IR-Spektrum (Nujol): ν = 3700-2300 (max. 3360), 1725, 1695 cm&supmin;¹
- Dieses Derivat wird gleichzeitig mit dem oben angegebenen aus Beispiel 2 gebildet. Es wird mittels Chromatographie in einer Säule und Kristallisation in Ethanol isoliert.
- Chroatographie CCM: Rf = 0,4
- Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (85/15/1,5)
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3620-2500 (max. 3550, 3380), 2780, 1735, 1705 cm&supmin;¹.
- Man läßt 0,3 g des, wie in Beispiel 1 angegeben, erhaltenen Derivates in 3,5 ml Ethanol, welches ein Ethanolat- Äquivalent an, zu diesem Zweck hergestelltem, Natrium enthält, reagieren.
- Man läßt dies während 24 Stunden reagieren. Nach Extraktion und Waschen gemäß derselben Technik wie in Beispeil 1, dann Titration mit Isopropylether und Kristallisation in Ethylether, erhält man 0,2 g des reinen Produkts, bestehend aus Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-amino-14β-ätianat.
- Chromatographie CCM: Rf = 0,25
- Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (85/15/15)
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3250-3600, 1730, 1700, 1660, 1515, 1040 cm&supmin;¹.
- Man verfährt wie in Beispeil 1 ausgeführt, ausgehend von Methyl-hydroxy-3β-azido-14β-ätianat, aber man ersetzt Tri- O-acetyl-2,3,4-bromo-1-rhamnose durch Di-O-acetyl-2,3-methoxy- 4-bromo-1-rhamnose in 1,5 Liter destilliertem Acetonitril.
- Man erhält folglich das Methyl-(O-4'-methyl-α-L- rhamnopyranosyloxy)-3β-azido-14β-äti-5β,17α(H)-ätianat, wovon man 70 mg in 1,5 ml einer aus 40 mg Tellur, 28 mg Natriumborcyanohydrat und 1,5 ml reinem Ethanol zusammengesetzten Mischung suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während ungefähr 21 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre gehalten.
- Der Überschuß des Reagens wird durch Rühren an frischer Luft während 15 Minuten zerstört, dann wird das Reaktionsgemisch durch Zellit filtriert, mit einer Mischung aus Methylchlorid und Ethanol gespült. Nach dem Eindampfen des Filtrates bis zur Trockne, der Extraktion mit Toluol, dem Waschen mit Sulfaminsäure in 2%-wässriger Lösung, der Alkalinierung und der Extraktion mit Methylenchlorid, erhält man 57 mg der Base (Ausbeute 85%).
- Man führt eine Reinigung durch Chromatographie in einer Kieselsäure-Säule unter Druck durch, wobei man als Eluierungsmittel die Mischung CH&sub2;CL&sub2;/EtOH/NH&sub4;OH (89,1/9/0,9) verwendet. Nach der Kristallisation in Isopropanol erhält man 47 mg Methyl-(O-4-methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy)-3β-amino-14β- äti-5β,17α(H)ätinate (Ausbeute 71%).
- Schemlzpunkt: F = 106-108ºC (Lösungsmittel Isopropanol)
- IR-Spektrum (Nujol): ν = 3700-3100 (max. 3360), 1725, 1600, 1195, 1170, 1110, 1045 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum: (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD)
- δ = 0,90 (s, Me 19) 0,94 (s, Me 18), 1,26 (d, J=6, Me 6'), 2,51 (m, H17) 3,02 (t, J=9,5, H 4'), 3,54 (s, C-OMe), 3,65 (s, COOMe), 3,4 bis 4,1 (m, H 2', 3', 5' und H 3), 4,75 (s, H 1') ppm
- In Stickstoffatmosphäre fügt man 1,8 g, wie in Beispeil 1 ausgeführt erhaltenes, Methyl-(tri-O-acetyl-α-L- rhamnopyranosyloxy)-3β-azido-14β-ätianat zu 8,4 ml 1N Natriummethylat. Man fügt dann 2,5 ml Methanol hinzu und läßt während ungefähr 1 Stunde bei Umgebungstemperatur reagieren.
- Nach Neutralisation mit eiskalter Essigsäure und Extraktion mit Methylenchlorid, erhält man 1,4 g Methyl-d'α- L-rhamnopyranosyloxy-3β-azido-14β-ätianat.
- Davon nimmt man 0,5g ab, die man in 4 ml Dimethylformamid auflöst, und dann 5 ml Dimethoxy-2,2-propan und 15 ml Tosylsäure hinzufügt. Man läßt während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur reagieren und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Extraktion mit Toluol erhält man 0,4 g (Brutto-Ausbeute 96%) Methyl-(O-isopopyliden-2',3'-α-L- rhamnopyranosyloxy)-3β-azido-14β-ate-5β,17α(H)-ätian.
- Das somit erhaltene Derivat wird durch Chromatographie mit einer Kieselsäure-Säule unter Druck gereinigt und mit der Mischung CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH (98/2) (Rf = 0,65) eluiert.
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3650-3250 (max. 3470), 2110, 1740 cm&supmin;¹
- Zu einer auf -60ºC abgekühlten Lösung aus 0,1 ml Oxalylchlorid in 2,1 ml Methylenchlorid gibt man 0,1 ml trockenes Dimethylsulfoxyd. Man hält dies unter Rühren für 5 Minuted bei -60ºC, dann für 5 Minuten bei -40ºC und gibt tröpfchenweise 100 mg wie oben beschrieben erhaltenes und in 0,7 ml Methylenchlorid aufgelöstes Methyl-(O-isopropyliden- 2',3'-α-L-rhamnopyranosyloxy)-3β-azido-14β-ate-5β,17α(H)-ätian zu.
- Die reagierende Mischung wird unter Rühren für eine Stunde bei-40ºC gehalten, dann stoppt man die Reaktion, indem man 0,6 ml N,N-diisopopylethylamin zugibt.
- Man läßt das Medium auf Umgebungstemperatur zurückkehren und verdampft im Vakuum das Lösungsmittel, um das Methyl-(desoxy-6'-O-isopropyliden-2',3'-α-L-lyxohexopyranulos- 4'-yloxy)-3β-azido-14β-äti-5β,17α(H)-ätian zu erhalten.
- Zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung aus 100 mg des wie oben abgegeben erhaltenen Derivats, und 66 mg CeCl&sub3; 7H&sub2;O in 0,5 ml Methanol gibt man 6,7 g Natriumborhydrid. Man erhält folglich eine Suspension, welche man unter Rühren für eine Stunde bei Umgebungstemperatur hält. Nach Extraktion mit Methylchlorid und Waschen mit Natriumchlorid-gesättigtem Wasser, wird der Rückstand durch Chromatographie mit einer Kieselsäure-Säule unter Druck bei Elution mit der Mischung CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH (98/2) gereinigt (Rf = 0,46).
- Das somit erhaltene Methyl-(desoxy-6'-O- isopropyliden-2',3'-α-L-tallo-hexopyranosyloxy)-3β-azido-14β- äti-5β,17α(H)-ätian (70 mg) ist in 1,4 ml Chloroform durch 0,16 ml Trifluoressigsäure in Anwesenheit von etwa 1% Wasser in Lösung hydrolysiert. Nach Extraktion mit dem Chloroform erhält man 70 mg trockenen, kristallisationsfähigen Rückstand in dem Methanol, dargestellt durch Methyl-(desoxy-6'-α-L- tallohexopyraosyloxy)-3β-azido-14β-äti-5β,17α(H)-ätian.
- Man reduziert das so erhaltene Derivat mit einer Mischung aus Natriumborhydrid (26 mg), pulverisiertem Tellur (37 mg) und reinem Ethanol (2 ml), gemäß der in Beispeil 1 beschriebenen Methode, indem man die Reaktion sich während einer Nacht entwickeln läßt. Nach Filtration, Spülen, Extraktion, wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man das Methyl- (desoxy-6'-a-L-tallo-hexopyranosyloxy)-3β-amino-14β-äti- 5β,17α(H)-ätian (Isomer der Derivats von Beispiel 1).
- Schmelzpunkt: F = 210ºC (Lösungsmittel Isopropanol)
- IR-Spektrum (Nujol) : ν = 3600-3050 (3480, 3370, 3100) 1725, 1600, 1105, 1100, 1050, 1025, 975 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum: (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD 4/1)
- δ=0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J-6, Me 6') 2,55 (m, H 17), 3,67 (s, OCH&sub3;), 4,08 (s, H 1') 7,44 (CHCl&sub3;) ppm
- Zu 5,4 ml, durch Argon absolut desoxydiertem, Ethanol gibt man 150 mg pulverisiertes Tellur und 103 mg Natriumborhydrid. Man erhitzt bei Rückfluß des Ethanols während etwa 2 Stunden in Argon. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur gibt man 270 mg des, wie in Beispeil 6 abgegeben, erhaltenen und in 2 ml absolut desoxidiertem Ethanol gelösten Methyl-(O-isopropyliden-2',3'-α-L- rhamnopyranosyloxy)-3β-azido-14β-äti-5β,17α(H)-ätian zu.
- Das reagierende Medium wird unter Rühren für 21 Stunden erhalten, dann wird die Reaktion angehalten, indem man es an freie Luft hält um den Überschuß des Reagens zu zerstören.
- Man filtriert durch eine Zellit-Säule, indem man mit einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH (9/1) eluiert, dann verdampft man das Filtrat bis zur Trockne. Der Rückstand wird mit Toluol wider aufgelöst, dann extrahiert man die Base mit Sulfaminsäure in 2%-wässriger Lösung. Nach der Alkalinisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Methylenchlorid, erhält man 189 mg basischen und 42 mg neutralen Stoff.
- Indem man die wässrigen Phasen mit Natriumchlorid absättigt, extrahiert man vor neuem 26 mg des sehr polaren und auch im erstem basischen Extrakt vorliegenden Produkts.
- Die basische Hauptfraktion wird durch Chromatographie mit einer Säule aus 5,7 g Kieselsaure unter 500 mbar Druck gereinigt, bei Elution mit der Mischung CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub4;OH (94,5/5/05). Man erhält also 150 mg Methyl-(O-2',3'- isopropyliden-α-L-rhamnopyranosyloxy)-3β-amino-14β-äti- 5β,17α(H)-ätian (Ausbeute 58%) in Form von nicht farbigen in Isopropylether löslichen Kristallen.
- Schmelzpunkt: F = 179ºC (Lösungsmittel Isopropylether)
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3700-3050 (max. 3350, 3300, 3170) 1735, 1600, 1170, 1075, 1555 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum (CDCl&sub3;)
- δ= 0,91 (s, Me-19) 0,94 (s, ;e-18) 1,25 (d, j=6, Me 6') 1,36 und 1,51 (2s, CH3-C-CH3) 2,51 (m, H17), 3,64 (s, OCH&sub3;), 3,2 bis 4,2 (m, H 2', 3', 4', 5', H 3) 4,99 (s, H 1') ppm.
- Man hält für zwei Stunden unter Rühren eine Lösung von 1, 6 g Methyl-hydroxl-3β-azido-14β-ätianat und 2,3 g Tri-O- acetyldigitose in Gegenwart von 1,9 g trockener p- Toluolsulfonsäure in 24 ml Benzol bei Umgebungstemperatur.
- Nach Zugabe einer wässrigen, Natriumbicarbonat - gesättigten Lösung und Extraktin mit Benzol, erhält man einen Rückstand, der durch Chromatographie mit einer Kieselsäure- Säule unter Druck gereinigt wird, bei Elution mit der Mischung AcOEt/Hexan 25/75. Man erhält somit eine Mischung aus Acetyl- Glycosiden, welche man einer Desacetyllerungs-Reaktion mit 5,3 ml Natriummethylat unterwirft. Die Produkte werden dann durch Säulen-Chromatographie getrennt.
- Das getrennte α-D-Digitoxosid (CCM: Eluierungsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Rf = 0,57) wird wie im folgenden Reduktionsschritt verwendet.
- Die Reduktion erfolgt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Technik durch die Mischung aus Natriumborhydrid, pulverisiertem Tellur und Ethanol.
- Nach der Extraktion, wie in Beispiel 1 angegeben, und der Chromatographie mit einer Kieselsäure-Säule unter Druck bei Elution mit der Mischung CHCl&sub3;/EtOH/NH&sub4;OH (94,5/5/0,5), und der Kristallisation in der Mischung Ethylacetat-Isopropylether, erhält man Methyl-O-(2',6'-bidesoxy-α-D-ribohexopyranosyloxy)-3β-amino-14β-äti-5β-ätian-Kristalle.
- Schmelzpunkt: F = 178-182ºC (Lösungsmittel Ethylacetat- Isopropylether)
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3520, 3470, 1730 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD 4/1)
- δ= 0,94 (s, Me-18 und Me-19) 1,31 (d, j=6, Me 6') 2,52 (m, H-17), 3,11 (dd, J3'4'=3, J4'5'=10, H-4') 3,66 (s, OCH&sub3;). 3,95 (H-2, H-3') 4,95 (s, H ') 7,37 (CHCl&sub3;) ppm.
- Man verfährt wie in Beispiel 8 angegeben und trennt durch Chromatographie das β-D-Digitoxosid, ein Isomer des 1'α- D-Digitoxosid aus Beispiel 8 ab.
- Das somit erhaltene β-D-Digitoxosid wird gemäß der Technik aus Beispiel 8 durch eine Mischung aus Natriumborhydrid, pulverisiertem Tellur und Ethanol reduziert.
- Nach Extraktion der Basen, wie in Beispiel 1 angegeben, Chromatographie mit einer Kieselsäuresäule unter Druck bei Elution mit der Mischung CHCl&sub3;/EtOH/NH&sub4;OH (92,3/7/0,7), und Kristallisation in der Ethylacetat- Isopropylether-Mischung, erhält man das Methyl-O-(bidesoxy- 2',6'-β-D-ribo-hexopyranosyloxy)-3β-amino-14β-äti-5β-ätian.
- Schmelzpunkt: F = 162-167ºC (Lösungsmittel Ethylacetat- Isopropylether)
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3600-3040 (3350), 1725, 1595, 1070 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD 4/1)
- δ= 0,95 und 0,96 2(s, Me-18 und Me-19) 1,27 (d, J=6, Me 6') 2,54 (m, H-17), 3,21 (d, J=6, Me 6') 2,54 m, H-17), 3,21 (dd, J3'4'=3, J4'5'=10, H-4') 3,70 s, OCH&sub3;), 4,05 (H-3, H-3') 4,90 (dd, J1'2'a=10, J1'2'e=2, H 1') 7,52 (CHCl&sub3;) ppm.
- Man führt gemäß der in Beispiel 8 beschriebenen Technik eine Kupplung des Tri-O-acetyl-digitoxosid mit Methyl- 3β-hydroxy-14β-azido-ätiants aus, dann führt man eine Verseifung durch Natriummethylat und eine Chromatographie in einer Kieselsäure-Säule unter Druck gemäß der üblichen Technik aus.
- Man erhält somit das Methyl-O-(bidesoxy-2',6'-β-D- arabinohexopyranosyloxy)-3β-azido-14β-äti-5β-17α(H)-ätian, mit dem man einer Reduktionsreaktion gemäß der oben angegebenen Techik ausführt.
- Nach Extraktion und Chromatographie in einer Kieselsäure-Säule unter Druck bei Elution mit der Mischung CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub4;CH (89/10/1), erhält man das Methyl-O-3β-(2',6'- bidesoxy-β-D-arabino-hexopyranosyloxy)-14β-amino-äti-5β,17α(H)- ätian.
- Schmelzpunkt: F = 210ºC (Lösungsmittel Isopropynol- Isopropylether)
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;-Film) ν = 3700-3100 (3360, 3220), 1700 1625, 1215 cm&supmin;¹
- RMN-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD 4/1)
- δ= 0,93 2(s, Me-19), 1,01 (s, Me-18) 1,29 (d, J=6, Me 6'), 3,72 (s, OCH&sub3;), 4,03 (H-3) 4,56 (dd, J=9, H-1') 7,35 (CHCl&sub3;) ppm.
- Man verfährt gemäß Beispiel 10, aber man verwendet als Mittler das Methyl-O-3β-(2',6'-bidesoxy-β-D-arabinohexopyranosyloxy)-14β-azido-äti-5β, 17α-ätian, β-D-Isomer des α-D- Glycosids aus Beispiel 10, isoliert durch Chromatographie ausgehend von derselben reagierenden Mischung.
- Die Reduktion, unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 10, liefert, nach der Chromatographie mit einer Kieselsäure-Säule unter Druck bei Elution mit der Mischung CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub4;OH (89/10/1, und Kristallisation in der Mischung CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH, Kristalle des Methyl-O-(bidesoxy-2',6'-α-D- arabino-hexopyranosyloxy)-3β-amino-14β-äti-5β,17α(H)-ätian.
- Schmelzpunkt F = 270ºC (Lösungsmittel: Methylenchlorid- Isopropanol
- IR Spektrum (Nujol) :ν = 3500-3150 (3350, 3270), 1730, 1605 cm&supmin;¹
- Man behandelt Methyl-3β-hydroxy-14β-azido-ätian mit 5 ml Jones-Reagens in 100 ml Aceton. Das Reagens wird tröpfchenweise in die im Eisbad abgekühlte Lösung zugegeben. Man läßt die oxidationsreaktion sich während 20 Minuten entwickeln und nach der Extraktion erhält man 5 g Keton, welcher in Ethylacetat (F = 189-191ºC) kristallisiert.
- Man erzeust eine Bromierung des wie oben angegeben erhaltenen Ketons, indem man tröpfchenweise 1,5 g in 36 ml Dimethylformamid gelöstes Brom in eine Lösung aus 75 ml Dimethylformamid, welche 2,2 g des Ketons enthält, in Anwesenheit von 0,07 g TeOH einfließen läßt. Die Zugabe erfolgt innerhalb von 30 Minuten. Man läßt für 6 Stunden bei Umgebungstemperatur ruhen, und nach der Extraktion erhält man eine Mischung aus zwei Isomeren, welche man durch Chromatographie mit einer Kieselsäure-Säule (Ethylenacetat/Hexan 22/78 trennt, um 1,5 g Methyl-oxo-3- bromo-4β-azido-14β-äti-5β-ätian (die polarste Fraktion) und 0,5 g Methyl-oxo-3-bromo-2β-azido-14β-äti-5β-ätian (die unpolarste Fraktion) zu erzeugen.
- Man läßt 0,8 g Methyl-oxo-3-bromo-4β-azido-14β-äti- 5β-ätian in 20 ml Dimethylformamid mit 0,7g Lithiumchlorld reagieren, indem man für 2 Stunden auf 110ºC in Stickstoff erhitzt. Nach Extraktion und Chromatographie in Kieselsäure (Ethylacetat/Hexan 28/72) erhält man 0,5 g Methyl-3-oxo-14-β- azido-äti-4-ätian (Dünnschicht-Chromatographie: Ethylacetat/Hexan 1/1, Rf = 0,3)
- Der wie oben angegeben erhaltene Keton wird reduziert, indem man 0,5 g CeCl&sub3; auf 50 mg NaBH&sub4; mit 0,5 g Keton in 10 mil Methanol reagieren läßt. Man säuert mit N- Salzsäure an (pH6) und extrahiert mit Ethylacetat, um 0,5 g Methyl-3β-hydroxy-14β-azido-äti-4-ätian zu erhalten.
- Dünnschichtchromatographie: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 97/3, Rf = 0,35)
- IR-Spektrum (Nujol) ν = 3000-3600 (3520, 3340) 2100, 1715, 1665, 1285, 1205, 1180 cm&supmin;¹.
- Das so erhaltene Methyl-3β-hydroxy-14β-azido-äti-4-ätian enthält, analog zum Ausgangsprodukt des Beispiels 1, eine Doppelbindung in 4-Stellung und wird, wie in Beispiel 1, mit Tri-O-acetyl-2,3,4-brom-1-rhamnose und Quecksilbercyanid zur Bildung von Methyl-(tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloxy)-3β- azido-14β-äti-4-ätian, behandelt.
- Man erzeugt eine Desacetylierung des Methyl-(tri-O- acetyl-α-L-rhamnopyranosyloxy)-3β-azido-14β-äti-4-ätian durch Einwirkung des Natriummethanolats in Methanol bei Umgebungstemperatur, dann Neutralisation durch verdünnte Salzsäure und Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2;.
- Das obige 14-Azido-Derivat wird durch Einwirkung von Natriumborhydrid in Anwesenheit von pulverisiertem Tellur, in reinem Ethanol gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 in das korrespondierende 14-Amino-Derivat reduziert.
- Nach der Chromatographie mit Kieselsüare (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH 85/12/06) erhält man sorgfältig ausgearbeitetes Methyl-1'α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-amino-14β- ätianat, welches in reinem Ethanol kristallisiert.
- Schmelzpunkt: F = 240-246ºC.
- RMN-spektrum (CDCl&sub3; + CD&sub3;O&sub4; 4/1)
- δ=1,02 (s, Me-18 + Me-19, 1,26 (d, J = 6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,69 (s, MeO, 4,86 (S, H-1'), 5,26 s, H-4) ppm
- Man behandelt 37 mg des Esters aus Beispiel 12 in Anwesenheit von 20 mg PtO&sub2; gemäß der Adams-Reaktion. Man gibt die suspendierte Mischung in 6 ml Ethylacetat und 0,6 ml Essigsäure während 48 Stunden.
- Nach der Extraktions-Behandlung gemäß der üblichen Technik, ausgehend von der basischen Fraktion, erhält man 28 mg Produkt, welches man durch Kristallisation in Isopropylether reinigt, um 16 mg Methyl-a-rhamnopyranosyloxy-3b-amino-14b-äti- 5a-ärian zu erhalten.
- Schmelzpunkt F = 206ºC
- RMN-Spektrum (CHCl&sub3;/MeOH 3/1)
- δ=0,80-0,98 (s, Me-18 + Me-19) 1,26 (d, J=6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,71 (s, OMe, 4,85 (s, H-1') ppm.
- Die mit den neuen Androstan-17-carbonsäureestern, gemäß der vorliegenden Erfindung, ausgeführten pharmakologischen und klinischen Studien haben gezeigt, daß sie interessante Eigenschaften besitzen, die ihre Anwendung in der Eigenschaft als Wirkstoffe von in der Human- und Veterinär- Therapie anwendbaren Medikamenten erlauben.
- Die Derivate gemäß der Erfindung weisen besonders einen sehr starken positiven inotropen Effekt auf, wesentlich stärker als der des Digoxin, ein Referenz-Medikament, das zur Behandlung von Herzisuffizienz sehr bekannt ist. Außerdem ist ihre Wirkung wesentlich stabiler und ihre Herztoxizität wesentlich schwächer.
- Die inotrope Wirkung, welche den kardiotonischen Einfluß aufweist, wurde in der stimmulierten linken Herzkammer von Meerschweinchen durch Messung der Kontraktionskraft, gemäß der von J. Ghysel-Burton et al. in "Brit. J. Pharmacol." 1979, 66, 2, 175-184 beschreibenen Technik, nachgewiesen.
- Zum Beispiel entwickelt das Derivat aus Beispiel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung einen sehr hohen maximalen positiven inotropen Effekt (130% bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M), während der inotrope Effekt des Digoxin unter denselben Bedingungen deutlich schwächer ist (70% bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M). Außerdem ist der positive inotrope Effekt des Derivats gemäß der Erfindung während ungefähr 60 Minuten stabil, während das Digoxin schnell eine negative Inotropie induziert. Dieses Phänomen zeigt für das Derivat der Erfindung einer geringere Zelltoxizität im Vergleich zum Digoxin. Ebenso ist der bekannte Kontraktionseffekt der Digitalis-Arten, besonders des Digoxins (cf. Handbook of cardiac glycosides, Ed. K. Greef), wesentlich schwächer als im Fall der Derivate der Erfindung.
- Der positive inotrope Effekt der in den Beispielen 1 bis 11 oben beschriebenen Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung wird in der Tabelle unten angegeben. Der inotrope Effekt wird in Prozent der Zunahme der Kontraktionskraft der stimulierten linken Herzkammer der Meerschweinchen bei einer Konzentration von 5 10&supmin;&sup6; M ausgedrückt. BEISPIEL inotroper Effekt
- Der positive inotrope Effekt beim mit Natriumpentobarbital betäubten Hund (Versuch in vivo) wird durch Messung der hemodynamischen Parameter, gemäß der von R. E. Patterson et al. in "Cardiology" 1972, 57, 277-294 beschriebenen Methode, bestätigt. Man stellt fest, daß das Produkt aus Beispiel 1, nacn Perfusion durch intravenöse Mittel von 3 bis 4 10&supmin;&sup9; Mol pro kg min während 20 Minuten, bei ungefähr 20 bis 40% liegt. Wenn die Perfusion auf mehrere Stunden bei einer Geschwindigkeit von 2,2 10&supmin;&sup9; Mol pro kg min verlängert wird, so entwickelt und hält sich die kardiotonische Wirkung bei ungefähr 60-70%. Im Fall des Digoxin erscheinen, für einen vergleichbaren inotropen Effekt, solange die Perfusion aufrechterhalten wird, Herzrhythmusstörungen ab der zweiten Stunde und dann der Tod nach der dritten Stunde.
- Vergleichbare Studien wurden mit 10 Hunden für die folgenden therapeutischen Anzeichen aufgeführt: A -reversible Arhythmie-Dosis / wirksame Dosis; B - toxische Dosis / wirksame Dosis; C - letale Dosis/ wirksame Dosis. Die reversible Arhythmie-Dosis ist die Dosis, bei welcher eine spontane reversible Arhythmie auftritt; die toxische Dosis ist die Dosis, bei der die Arhythmie fortgestzt wird; die letale Dosise ist die Dosis, welche den Tod hervorruft (Kein Blutdruck und keine Herzleistung ; die wirksame Dosis ist die Dosis, bei der man eine Erhöhung der Herzkontraktionskraft gegenüber dem Bezugsniveau um 30 % beobachtet.
- Die Ergebnisse sind in der Tabelle unten angegeben. ú 23/1 Therapeutischer Index Substanz Digoxin Beispiel 1
- Diese Ergebnisse zeigen, daß die Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung eine höhere Wirksamkeit besitzen als das Digoxin mit einer geringeren Toxizität.
- Die Androstan-17-carbonsäureester gemäß der vorliegenden Erfindung können als Wirkstoffe von Medikamenten verwendet werden, die man in den üblichen Formen verabreichen kann, wobei der Wirkstoff in einem pharmazeutisch akzeptablen und passend ausgewählten Auflösungsmittel, zum Beispiel in Form einer komprimierten, gelierten oder aufgelösten Injektionsflüssigkeit, verdünnt wird.
- Die verabreichten Dosen sind vergleichbar mit denen der von den Cardenoliden abgeleiteten bekannten kardiotonischen Medikamenten und sind durch die in der Medizin übliche Weise der Verabreichungspraxis und den Zustand des Patienten bestimmt.
Claims (1)
1. Androstan-17-carbonsäureester, dargestellt durch die
allgemeine Formel (I):
in welcher R&sub1; für eine 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthaltende
Niederalkyl-Gruppe, eine durch eine Amino-Gruppe
substituierte Niederalkyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder
eine Aralkyl-Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoff-Atomen steht,
R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und für ein
Wasserstoff-Atom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthaltende
Niederalkyl-Gruppe stehen, R&sub4; für ein Wasserstoff-Atom, eine
Hydroxy-Gruppe oder eine Acetoxy-Gruppe steht, R&sub5; für eine
Hydroxy- oder Acetoxy-Gruppe steht oder R&sub4; und R&sub5; zusammen
für eine zweiwertige Älkylendioxy-Gruppe stehen, R&sub6; für eine
Hydroxy-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder eine Acetoxy-Gruppe
steht, R&sub7; für eine Methyl-Gruppe oder eine Hydroxymethyl-
Gruppe steht, R&sub8; für ein Wasserstoff-Atom oder eine Hydroxy-
Gruppe steht und -- -- entweder für eine - H-Gruppe oder
einen Kohlenstoff = -, dessen Doppelbindung sich in 4- oder
5-Stellung des Steroidgerüstes befindet, steht.
Androstan-17-carbonsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; eine Methyl-Gruppe oder eine Ethyl-
Gruppe ist.
3. Androstan-17-carbonsäureester gemäß einem der Ansprüche
1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; und R&sub6; für eine
Hydroxy-Gruppe stehen.
4. Androstan-17-carbonsäureester gemäß einem der Ansprüche
1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; und R&sub5; sich
verbinden, uin eine im Alkylen-Teil 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome
enthaltende Alkylendioxy-Gruppe zu bilden.
5. Androstan-17-carbonsäureester gemäß einem der Ansprüche
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; für eine Hydroxy-
Gruppe steht.
6. Androstan-17-carbonsäureester gemäß einem der
voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Amino-
Gruppe in 14-Stellung, die Ester-Gruppe in 17-Stellung und
der Zucker-Rest in 3-Stellung die β-Konfiguration haben.
7. Androstan-17-carbonsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie unter Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-
3β-amino-14β-ätianat, Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-3β-
methylamino-14β-ätianat und Methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy-
3β-amino-14β-äti-4-enat ausgewählt sind.
8. Verfahren zur Herstellung von
Androstan-17-carbonsäureestern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Kupplungsreaktion eines durch die nachstehende
allgemeine Formel (II)
in welcher R&sub1; und R&sub8; dieselbe Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1 haben, wiedergegebenen
3-Hydroxy-14-azidoandrostan-17-carbonsäureesters mit einem
aktivierten Zucker-Derivat durchführt, um einen 3-
Pyranosyloxy-14-azidoandrostan-17-carbonsäureester der
nachstehenden allgemeinen Formel (III)
in welcher R', für ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetoxy-
Gruppe steht, R'&sub7; für eine Methyl-Gruppe oder eine -CH&sub2;OAc-
Gruppe steht und R&sub8; dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel (I) besitzt, zu erhalten, welchen man zu einem
Derivat der allgemeinen Formel (I) reduziert und dann, falls
erforderlich, eine Aminomethylierung durchführt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Kupplungsreaktion des 3-Hydroxy-14-azidoandrostan-
17-carbonsäureesters mit Rhamnosylbromid in Gegenwart von
Quecksilbercyanid durchführt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Kupplungsreaktion des 3-Hydroxy-14-azidoandrostan-
17-carbonsäureesters mit Tri-O-acetyldigitoxose in Gegenwart
von Toluolsulfonsäure durchführt.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 3-Pyranosyloxy-14-
azidoandrostan-17-carbonsäureesters der allgemeinen Formel
(III) durch Einwirkung von Natriumborhydrid in Gegenwart von
Tellur in einem Alkohol, erforderlichenfalls gefolgt von
einer Deacetylierung, bewerkstelligt.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 3-Pyranosyloxy-14-
azidoandrostan-17-carbonsäureesters der allgemeinen Formel
(III) durch eine Hydrierungs-Reaktion in Gegenwart von
Raney-Nickel in einem Alkohol, erforderlichenfalls gefolgt
von einer Deacetylierung, bewerkstelligt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff einen
Androstan-17-carbonsäureester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, welcher
gegebenenfalls von einein oder mehreren pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffen begleitet wird, enthält.
14. Verwendung eines Androstan-17-carbonsäureesters gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
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