JPH09502982A

JPH09502982A - 新規なオリゴ糖含有１４‐アミノステロイド化合物および新規なジアステレオ選択的アミノステロイド法の化学

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Publication number: JPH09502982A
Application number: JP7509952A
Authority: JP
Inventors: マイケルダイバス，ポール; ノーマンジョンソン，ローランド; スチュアートムース，ランディ; リウ，ソン; エドワードポートロック，デイビッド
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1997-03-25
Also published as: US5849889A; HUT74623A; GR3034028T3; RU2153503C2; KR960704914A; WO1995008557A1; PL313620A1; ES2146665T3; US5710259A; EP0721459A1; EP0863149A1; NO961170L; BR9407612A; DK0721459T3; CA2182530A1; ATE193538T1; AU7841494A; DE69424794D1; EP0721459B1; CN1135758A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(I)を有するオリゴ糖含有１４アミノステロイド化合物および薬学上許容可能なその酸塩またはエステルに関し、但し、a) Ｒ₁は(i) ＣＯＯＲ₅（式中、Ｒ₅は水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アミノ基で置換された１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは炭素環）、または(ii)ＣＨＲ₆ＯＨ（式中、Ｒ₆は水素原子、または１：６個の炭素を有する低級アルキル基、または(iii) ＣＯＲ′″（式中、Ｒ′″は水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、１〜６個の炭素を有する低級アルキルで置換したアミノ、アミノまたはジアルキルアミノ）であり、b) Ｒ₂は−ＮＲ₇Ｒ₈（式中、Ｒ₇およびＲ₈は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子または１〜６個の炭素を有する低級アルキル）であり、c) Ｒ₃は、(i) 構造(II)を有するオリゴ糖の糖残基であり、但し、Ｒ₉は水素、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシまたはベンゾキシであり、Ｒ₁₀は水素、メチル、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ベンゾキシまたはヒドロキシであり、Ｒ₁₁は酸素であり、更にＲ₁₁が末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ₁₁はＯＨ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシであり、Ｒ₁₂は水素、メチル、メチルヒドロキシメチル、またはアセトキシメチルであり、または(ii)構造(III) を有するオリゴ糖の糖残基であり、但しＲ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ₁₇は水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはベンゾキシであることができ、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はヒドロキシ、アセトキシ、およびベンゾキシであり、または(iii) 構造(IV)を有するオリゴ糖残基であり、但しＲ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ_14aは酸素であり、更にＲ_14aが末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ_14aはヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシでなければならず、d) Ｒ₄は(i) ＯＨ、または(ii)Ｈ、または(iii) ＯＲ₁₃であり、但し、Ｒ₁₃は単糖の糖残基、アセトキシ、ベンゾキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、e) Ｚは(i)−ＣＨ−、但し、ａおよびｂは単結合であるか、または(ii)＝Ｃ、但し、ａまたはｂのいずれ化は二重結合である。本発明は、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する方法において、前記アミノ基を、a)ステロイド核の１４−１５位の二重結合にヨウ化イソシアネートを付加し、b)脱ハロゲン化し、c)ステロイド核の１４位でイソシアネートをアミン残基に転換する、段階を含んでなるヨウ化イソシアネート付加によって、ステロイド核の１４位にジアステレオ選択的に導入することを特徴とする方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規なオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物および新規なジアステレオ選択的アミノステロイド法の化学発明の背景本発明は、新規なオリゴ糖を含有する１４−アミノステロイド化合物に関する。本発明は、これらの新規な化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いる鬱血性心不全（ＣＨＦ）の治療法にも関する。本発明は、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する新規な方法にも関する。ＣＨＦは、心臓が次第に、酸素化された血液を末梢組織に送るための経時的に心臓によって送り出される血液の容積である心拍出量（ＣＯ）を適正に供給できなくなる、進行性疾患である。心臓が最初に機能しなくなると、身体の残りの部分がＣＯの損失を補償し、このような補償機構は最終的にＣＨＦとして知られる症候群を生じさせる。ＣＨＦが進行すると、構造的および血行力学的損傷が引き起こされる。このような構造的損傷は、巨視的には心筋層における心室肥大として、微視的には心室壁における介在性で、脈管周囲の置換性線維形成として現われ、心筋の毛細管密度を減少させ、心筋細胞の死をもたらす。心筋組織に線維形成が起こると、心臓の機能が低下するのであり、残っている生活心筋細胞に一層大きな作業負荷がかかるからである。血行力学的には、心不全においては、収縮期（心室からの血液の拍出が起こる心臓周期における相）中に力を発生する能力が低下する。従って、所定の外部作業を行なうには、一層大きな拡張終期容積（心臓周期の拡張期には、心室の充填が起こる）が必要となる。心不全では、作業能力と負荷との不釣合によって生じる拍出の減少により、拡張終期圧および肺動脈毛細管圧が上昇する。肺動脈鬱血および末梢血管の浮腫が現れることも多い。患者の観察からは、ＣＨＦが進行すると、患者は疲労や呼吸困難の症状が益々悪化する。ＣＨＦの効果的治療には、可能であればその病因の決定が必要であり、ＣＨＦの病因によっては独自の治療形態があるからである。ＣＨＦは多種多様な病因があり、冠状動脈疾患または心筋炎などの心筋層の疾患、僧帽弁逸脱または大動脈狭窄などの弁の疾患、心膜疾患、鬱血性心疾患、肺動脈疾患、不整脈、高血圧、および糖尿病が挙げられる。例えば、ＣＨＦの病因が心筋炎または不整脈である場合には、患者にそれぞれ抗微生物薬または抗不整脈薬を投与することにより、患者の心機能を正常に回復させることができる。しかしながら、他の治療法に反応しない病因を除外してしまえば、下記の３種類の治療法の一つ以上による治療が開始される。1) ジギタリスのような変力剤の投与による心拍出容量の改善、2) 安静によるおよび／またはカプトプリルなどの血管拡張薬の投与による心臓の作業負荷の減少、および3) 低ナトリウム食またはチアジドなどの利尿剤の投与によるナトリウムおよび水保持の調節。ＣＨＦの治療は、患者の症候およびある種の薬剤の耐性に従って独特なものとなっている。例えば、患者によってはジギタリスの毒性を現わす強い傾向を有することがあるが、症状の軽い他の患者ではより大きな治療指数を有する利尿薬が有効なことがある。更に、現在の知識によれば、利尿薬が適当な第一線のＣＨＦ治療であり、かつ利尿薬治療の後に血管拡張薬やジギタリス治療を行なうべきである。重傷のＣＨＦに罹っている患者ではジギタリスが最も有効であることも指摘されている。総括的には、Braunwald,心疾患：循環器医薬教本(Heart Diseases: A Textbook of Cardiovascular Medicine)，Vol．(3rd ed．1988)、Chung，E.K. ,循環器疾患に対する生文献(Quick Reference to Cardiovascular Diseases)， Chapter 27（2d ed．1983）、およびFowler，N.O.，心臓診断および治療(Cardia c Diagnosis and Treatment)，Chapter 12（2d ed．1976）を参照されたい。ジギタリスは重傷のＣＨＦの血行力学的問題点に伴う症状を改善するのに用いられるが、その治療指数が低いため、事実上治療での利用が限定される。総括的には、Braunwald,心疾患：循環器医薬教本(Heart Disease；A Textbook of Card iovascular Medicine)，Vol．(3rd ed．1988)、Chung，E.K.,循環器疾患に対する生文献(Quick Reference to Cardiovascular Diseases)，Chapter 27(2d ed． 1983)、およびFowler，N.O.，心臓診断および治療(Cardiac Diagnosis and Trea tment)，Chapter 12（2d ed．1976）、およびGoodman and Gilman，治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，Chapter 34（8th ed. ，1990）を参照されたい。ジギタリスに伴う毒性の問題により、より安全性の高い心作用性化合物の開発が盛んに試みられるようになった。心作用性のステロイド核を含む化合物が、下記の特許明細書に記載されている。１９８７年７月１６日公表のChiodiniらの国際公開ＷＯ８７／０４１６７号明細書には、３位がアミノ糖残基によって１４位がアセタール結合によって置換されたアミノグリコシドステロイド誘導体が記載されている。この開示には、これらの化合物が高血圧の治療に有効であることが述べられている。１９９０年８月１７日公表のGuina のフランス国特許第２，６４２，９７３号明細書には、ジギタリス様化合物の、２，３−ジオキシメチル− ６−メチル−３−β−Ｄ−グルコース−ストロファンチジンであって、３位がグルコース残基で、１７位がラクトン残基で、１４位がヒドロキシル基で置換されたステロイド核を含むものが記載されている。この開示には、ジギタリスが処方される心不全から生じる病的状態の防止および動脈内カルシウム沈着による高血圧から生じる病的状態の防止に、この化合物が悠揚であることが述べられている。Guina 化合物も、正の変力剤(inotrope)、末梢血管拡張薬、および抗不整脈薬であるとされている。１９８７年７月１６日のChiodiniらの国際公開ＷＯ８７／０４１６８号明細書には、２−アミノまたは２−アルキルアミノ−２−デオキシヘキソピラノシル、３−アミノまたは３−アルキルアミノ−３−デオキシ−ヘキソ−ピラノシル、３−アミノまたは３−アルキル−アミノ−３，６−ジデオキシ −ヘキソピラノシル、３−アミノまたは３−アルキルアミノ−２，３，６−トリデオキシ−ヘキソピラノシル、４−アミノまたは４−アルキルアミノ−２，４，６−トリデオキシ−ヘキソピラノシル残基のような３位にアルキル置換アミノ糖および１７位に勘定アミド（ラクタム）を有するアミノグリコシドステロイドが開示されている。１４位は、Ｈで置換されている。この化合物は、抗高血圧薬として有用であるといわれている。１９９１年１１月１４日に公表されたKenny らの国際公開ＷＯ９１／１７１７６号明細書には、昇圧薬として有用であり、３位にペントース、ヘキソースまたはそれらの組合わせなどの糖残基を、１７位にラクトン環を有し、１４位がＯＨ、ＨまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＨ₂で置換されているステロイドグリコシドが開示されており、１９９１年１２月５日に許可されたＤＤ２９６，５０２Ａ５号明細書には、心不全治療用のステロイドアミドであって、３位がスルホニルアミノ基で置換され、１７位が５または６員のラクトン環で置換され、１４位がＯＨで置換されているものが開示されている。１９９２年９月１日のLaBella の米国特許第５，１４４，０１７号明細書には、心臓興奮薬として用いられ、３位がβ−Ｄ−グルコシド、α−Ｌ−ラムノシド、トリジギトキソシドなどのグリコシド基で置換され、１７位がアセトキシ基またはアミノ基で置換され、１４位がＯＨ基を有するステロイド化合物が開示されており、１９９２年１２月２９日のMcCallの米国特許第５，１７５，２８１号明細書には、脊髄損傷、頭部外傷およびそれに続く大脳の血管攣縮の治療に用いられ、心肺蘇生後の損傷および心筋梗塞を防止するピリミジニルピペラジニルステロイド化合物であって、３位がＯＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＯＯＨまたはベンゾキシであり、１４位がＨであり、１７位が複素環式アミンであるものが開示されている。１９８８年４月２７日にWunderwaldらに付与されたＤＤ２５６，１３４Ａ１号明細書には、心作用性ステロイドの製造法において、ステロイド分子の３位がモルホリノホルミルオキシ残基で置換され、ステロイド核の１７位がラクトン環で置換され、１４位がＯＨ、Ｈまたはオレフィンで置換されているものが開示されている。この化合物は、心収縮性を増加させるのに有用であることが述べられている。１９９２年１０月１５日公開のIchikawaらの特開平４−２９０８９９号明細書には、強心性ステロイド化合物であって、ステロイド核の３位がオリゴ糖で置換され、このオリゴ糖が３個のグルコピラノシル残基からなり、１４位がＯＨ基で置換され、１７位がラクトン環で置換されているものが開示されている。Templeton らは 36 J．Med．Chem.，42-45(1993)に、１４−ヒドロキシ−２１−ノル−５β，１４β−プレグナンおよび５β，１４β−プレグナンＣ−３α−Ｌ−ラムノシドおよびトリス−β−Ｄ−ジギトキソソドの誘導体の合成が開示されている。これらの化合物は、有効な強心剤であることが報告されている。Ｃ−１７βＣＨＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＨ₂ＮＨ₂またはＣＨ₂ＮＯ₂基を有するこれらの誘導体は、心筋のジギタリスレセプター認識部位に結合する。Temple ton らの１J.Chem．Sci．Perkin Trans.，2503-2517(1992)には、２０α−および２０β−アセタミド−、アミノ−、ニトロ−およびヒドロキシ−３β−グリコシド（α−Ｌ−ラムノピラノシドおよびトリス−β−Ｄ−ジギトキソシド）、および１４−ヒドロキシ−５β，１４β−プレグナンとＣ−２０オキシム、ヒドラゾンおよびアミジノヒドラゾンとのゲニン誘導体の合成が開示されている。これらの化合物は、有効な強心剤であるとされている。また、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）が、ＣＨＦ患者の死亡率を減少させることが示されている。Nicklas，J.M．およびPitt，B.ら（SOLVD 研究者）の「左心室駆出率の低下および鬱血性心不全の患者の生存に対するエナラプリルの効果(Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure)」Engl ．J．Med.，325(5)：293(1991)を参照されたい。しかしながら、４百万人の患者が、未だにＣＨＦに罹っている。ＣＨＦの診断後の５年生存率は、男性で６０％であり、女性で４５％である。このことは、ＣＨＦ治療用の更に良好な治療法が必要であることを明らかに示している。 Parmley，W.W.,「鬱血性心不全の病理生理学および現在の治療法(Pathophysiolo gy and Current Therapy of Congestive Heart Failure)」J．Am．Col. Cardiol .，13:771-785(1989)；Francis，G.S．ら、「鬱血性心不全：病理生理学および治療法(Congestive Heart Failure：Pathophysiology and Therapy」、Cardiova scular Pharmacology，3rd Edition(1990)を参照されたい。１４−アミノステロイド化合物は、心収縮性を増加することによってＣＨＦの治療に有効であることが示されている。これらの化合物は、心収縮性を増加させるという治療上の利点を有し、ジキタリスの副作用を示さない。これらの１４− アミノステロイドおよびそれらの製造法は下記の３種類の特許明細書に記載されており、これらの特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。１９８２年４月２０日発行のJarreau らの米国特許第４，３２５，８７９号明細書（米国′８７９号明細書）（フランス国特許出願第２，４６４，２７０号明細書と同等）、１９８５年１１月１２日発行のJarreau らの米国特許第４，５５２，８６８号明細書（米国′８６８号明細書）、１９８６年４月２２日発行のJarreau らの米国特許第４，５８４，２８９号明細書（米国′２８９号明細書）および１９８９年１２月５日発行のJarreau らの米国特許第４，８８５，２８０号明細書（米国′２８０号明細書）。これらの４件の特許明細書には、強心作用を有する１４−アミノステロイド化合物、およびそれらの製造法が記載されている。米国′８７９号、′８６８号、′２８９号および′２８０号明細書の総てに、ヒドラゾン酸を用いて、１４位のアジド誘導体を形成し、これを次に還元してアミノ基とすることが開示されている。Adeoti，S.B. ら、「プロゲステロンおよびデオキシコール酸から、ステロイド環への１４β− 硝酸化官能基の導入による心作用性分子、１４β−アミノ−５β−プレグナン− ３β，２０β−ジオール(Introduction of A 14β-Amino-5β-Pregnane-3β,20 β-Diol，From Progesterone and Deoxycholic Acid))」、45(12)，Tetrahedron Letters，3717-3730（1989）には、1) Ｎ₃Ｈ、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏまたはアンモニアの存在下での環化反応、または2) ステロイド核のＮ₃Ｈ、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏによる処理からなる、１４β−アミノ官能基をステロイド分子に導入する２つの方法が開示されている。これらの方法では、心作用性の１４β−アミノ−５β−プレグナン−３β，２０β−ジオールの製造が可能である。Naidoo，B.K.ら、「強心性ステロイドＩ：ジギトキシゲニンにおける１４β−ヒドロキシ基の重要性(C ardiotonic Steroids I: Importance of 14β-hydroxy Group in Digitoxigenin )」、63(9)，Jnl Pharm Sci.，1391-1394(1974)には、ヨウ化イソシアネートを用いる１４β−アミノステロイド化合物を製造するための実験的試みが開示されている。しかしながら、この研究者らは、ヨウ化イソシアネート化学を利用してステロイド核の１４位にアミノ基を導入することに成功しなかった。ヨウ化イソシアネート化学のステロイド化合物の合成への適用可能性は、Ponsold，K，らの「１４，１５−不飽和アンドロスタンのカップリング付加反応、正ハロゲンの位置選択性に対する影響(Gekoppelt Additionsreakionen an 14，15-ungesattigte n Androstanen Einfluss des positiven Halogens auf die Regioselektivitat) 」、Journal f．prakt．Chemie，Band 325，Heft 1，1983，S．123-132; Ponsol d，K．らの「１４，１５−位に複素環式四員環を有するエストロ−１，３，５（１０）−トリエンの合成および反応性(Synthese und Reaktivitat von Estra-1, 3,5(10)-trienen mit heterocyclischen Vierringen in 14,15-Stellung)」、Jo urnal f．prakt．Chemie，Band328，Heft 5/6，1986， S．673-681;およびBohl，M.ら、「Ｃ１４，Ｃ１５が置換されたエストロゲン性ステロイドの定量的構造−活性の関係(Quantitative structure-activity relat ionship of estrogenic steroids substituted at C14，C15)」Steroid Biochem .，Vol．26，No．5，pp．589-597，1987に、総括的に開示されている。本発明の１４−アミノステロイドにおいて、３−位がオリゴ糖残基で置換されているものは一層有効な変力剤(inotropes)であることが見いだされた。このオリゴ糖含有１４−アミノステロイドは代謝に対して一層耐性であり、従って先行技術の１４−アミノステロイドよりも長時間の変力活性(inotropic activity)を提供する。先行技術の方法よりも安全性が高くかつ一層効率的なヨウ化イソシアネートを用いる方法によって、ステロイド核の１４−位にアミノ基を導入することができることも見いだした。発明の要約下記の一般式を有するオリゴ糖−含有１４−アミノステロイド化合物、およびそれらの薬学上許容可能な酸の塩またはエステル：（式中、 a) Ｒ₁は (i) ＣＯＯＲ₅ （但し、Ｒ₅は水素、１〜６個の炭素を有するアルキル、アミノ基で置換された１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは炭素環）、または (ii) ＣＨＲ₆ＯＨ（但し、Ｒ₆は水素原子または１〜６個の炭素を有する低級アルキル）、または６個の炭素を有する低級アルキル置換アミノ、アミノまたはジアルキルアミノ）、および b) Ｒ₂は−ＮＲ₇Ｒ₈ （但し、Ｒ₇およびＲ₈は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子、または１〜６個の炭素を有する低級アルキル基）、および c) Ｒ₃は (i) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₉は水素、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはベンゾキシであり、Ｒ₁₀は水素、メチル、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ベンゾキシ、またはヒドロキシであり、Ｒ₁₁は酸素であり、但し、Ｒ₁₁が末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ₁₁はＯＨ、メチル、アセトキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシであり、Ｒ₁₂は水素、メチル、メチルヒドロキシメチル、またはアセトキシメチルである）、または (ii) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ₁₇は水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはベンゾキシであることができ、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はヒドロキシ、アセトキシおよびベンゾキシである）、または (iii) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、Ｒ_14aは酸素であり、但しＲ_14aが末端単糖残基上の置換基であるときには、Ｒ_14a はヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシでなければならない）、 d) Ｒ₄は (i) ＯＨ、または (ii) Ｈ、または (iii) ＯＲ₁₃(但し、Ｒ₁₃は単糖の糖残基、アセトキシ、ベンゾキシ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル）であり、 e) Ｚは (i) −ＣＨ−（但し、ａおよびｂは単結合）、または (ii) ＝Ｃ（但し、ａまたはｂは二重結合）。本発明は、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する方法において、このアミノ基が、 a) ステロイド核の１４〜１５位の二重結合へのヨウ化イソシアネートの付加、および b) 脱ハロゲン化、および c) ステロイド核の１４位でのイソシアネートのアミン残基への変換の段階を含んでなるヨウ化イソシアネート付加を介してステロイド核の１４位にジアステレオ選択的に導入される方法も包含する。用語の定義および使用法下記のものは、本発明で用いられる用語の定義のリストである。「アミノステロイド」は、ステロイド核上にアミノ基を有するステロイド環化合物である。「アルキル」は、１〜８個の炭素原子、好ましくは、特に断らなければ、１〜４個の炭素原子を有する、未置換または置換の、直鎖、環状または分岐した、飽和炭化水素鎖である。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが挙げられるが、これらに限定されず、メチルのように、脂肪族炭化水素から１個のＨを除去することによって誘導される一価の基が挙げられる。低級アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。本発明で用いられる「ヘテロアルキル」は、３〜８員を有しかつ炭素原子と１または２個のヘテロ原子とを含んでなる未置換または置換の飽和鎖である。「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個のオレフィン性二重結合を有する未置換または置換の直鎖または分岐した炭化水素鎖である。「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を有する未置換または置換の直鎖または分岐した炭化水素鎖である。「アセテート」：ＣＨ₃ＣＯＯ−基を含む酢酸の塩。「アセトキシ」：アセチルオキシ。基ＣＨ₃ＣＯＯ−。「アセチル」：アシル基ＣＨ₃ＣＯ−。「アグリコン」：グリコシドの成分、例えば植物色素であり、糖ではない。本発明で用いられる「炭素環式環」または「炭素環」は、一般的に３〜８個の原子、好ましくは５〜７個の原子を含む未置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族炭化水素環である。本発明で用いられる「複素環式環」または「複素環」は、環中に炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを含んでなる未置換または置換の、飽和または不飽和または芳香族環である。複素環式環は、一般的には３〜８個、好ましくは５〜７個の原子を含む。特に断らなければ、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から独立に選択することができる。「アリール」は芳香族炭素環状環である。アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、芳香族炭化水素から１個の原子を除去することによって誘導され有機基であり、例えばベンゼンからのフェニルである。「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環である。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、およびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルコキシ」は炭化水素鎖置換基を有する酸素原子であり、炭化水素鎖がアルキルまたはアルケニルであるものであり（例えば、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ −アルケニル）、「アルコキシ」は、メトキシのように、分子の残りに酸素によって結合したアルキル基である。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアルキルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ置換基（例えば、−ＯＨ）を有しかつ他の置換基を有することができる置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニルヒドロアルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「カルボキシアルキル」は、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有しかつ他の置換基を有することができる置換炭化水素鎖である。好ましいカルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびそれらの酸およびエステルが挙げられる。「アミノアルキル」は、アミン残基（例えば、ＮＨ−アルキル−）で置換された炭化水素鎖（例えば、アルキル）であり、例えばジメチルアミノアルキルである。「アルキルアミノ」は、１または２個のアルキル置換基を有するアミノ残基である（例えば、−Ｎ−アルキル）。「アルケニルアミノ」は、１または２個のアルケニル置換基を有するアミノ残基である（例えば、−Ｎ−アルケニル）。「アルキニルアミノ」は、１または２個のアルキニル置換基を有するアミノ残基である（例えば、−Ｎ−アルキニル）。「アルキルイミノ」は、１または２個のアルキル置換基を有するイミノ残基である（例えば、Ｎ＝アルキル−）。「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキル置換基を有する酸素原子であり、例えばフェノキシメチル、フェニルメチレンオキシである。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキルを有する酸素原子であり、例えば下記の構造を有するものである。「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル残基である。好ましいアリールアルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル残基である。「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミノ残基（例えば、−ＮＨ −アリール）である。「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−アリール）である。「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去することによって形成される残基（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアルキルアシル基としては、アセチル、プロピオニル、およびブタノイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アシルオキシ」は、アシル置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−アシル）であり、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ残基（例えば、−Ｎ−アシル）であり、例えば、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。「ベンゾキシ」：ベンゾイルオキシ基。「ベンゾイル」：安息香酸から誘導されるアリール基、Ｃ₆Ｈ₅ＣＯ−。「ベンゾイルオキシ」：ベンゾキシ。安息香酸から誘導される基Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯ −。「カルバメート」：カルバミン酸の塩。−ＮＣＯ₂−基を含み、当該技術分野でウレタンまたはカルバミン酸エステルとしても知られている。「カルボキシ」：酸性カルボキシル基を意味する接頭辞。「エステル」：アルコール（塩基）と有機酸とから水を除去することによって形成される有機塩。カルボン酸の官能基誘導体は、単純な加水分解によってカルボン酸に変換される化合物である。最も一般的な誘導体は、ヒドロキシ基がアルコキシ基で置換されているエステルであり、例えば下記の構造を有するものである。「グリコシド」：糖と他の物質との天然物化合物であり、糖と主成分（とに加水分解する：（例えば、コニフェリンは、グルコースと主成分としてのコニフェリルアルコールを生成し、グルコシドはグルコースを生成し、フルクトシドはフルクトースを生成し、ガラクトシドはガラクトースを生成する、などである。炭水化物の環状アセタール。「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子基である。クロロ、ブロモおよびフルオロが、好ましいハロゲン化物である。「ラクトン」：ヒドロキシカルボン酸のヒドロキシおよびカルボキシル基から水１分子を失って形成される酸の内部エステルの種類のいずれかであり、環中にカルボニル−オキシ基を有することを特徴とし、親酸のヒドロキシ基の位置によって分類される。環状エステル。「薬学上許容可能な」塩は、任意の酸性基（例えば、カルボキシル基）で形成されるカチオン性塩、または任意の塩基性基（例えば、アミノ基）で形成されるアニオン性塩である。多数のこのような塩が当該技術分野で知られており、１９８７年９月１１日公表のJohnstonらの国際公開８７／０５２９７号明細書に記載されており、前記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、およびアルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物）塩が挙げられる。「塩」：酸と塩基との反応により生成する物質。金属（陽性）および非金属（陰性）基の化合物：Ｍ・ＯＨ（塩基）＋ＨＸ（酸）＝ＭＸ（塩）＋Ｈ₂Ｏ（水）。「ステロイド核」：ステロール、胆汁酸、心臓グリコシド、サポニン、および性ホルモンを含んでなる脂質化合物の群の一般名。「置換基」：親化合物の水素を置換する任意の原子または基。「置換する」：化合物の１つの元素または基を置換基によって置き代えること。「置換された」：置換を行なった化合物に関する。「置換」：（通常は有機の）分子中の原子または原子の群が別のものに交換される反応。置換基は、それ自身が置換されることもある。このような置換は、１個以上の置換基を有することもある。このような置換基としては、C．Hansch およびA.Le o、化学および生物学における相関分析の置換基定数(Substituent Constants fo r Correlation Analysis in Chemistry and Biology)） (1979)に記載の置換基が挙げられ、前記文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、およびそれらの組合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「単糖」は単一の糖残基、例えば、ヘキソース、２−デオキシグルコース、６ −デオキシヘキソース、２，６−ジデオキシヘキソースなど、ラムノース、グルコース、アラビノース、ジギトキソース、フルクトース、ガラクトース、ラムノピラノース、ヘキソピラノース、６−デオキシグルコース、４，６−ジデオキシグリコピラノース、マンノース、シマロース、キシロース、リキソース、リボース、ジギタロース、４−アミノ−２，４，６−トリデオキシリキソヘキソピラノース、４−アミノ−４，６−ジデオキシグルコピラノース、２，３−ジデオキシラムノピラノース、４−メトキシ−４，６−ジデオキシラムノピラノースである。「オリゴ糖」は、２〜８個、好ましくは２〜３個の単糖の糖残基を有する糖である。オリゴ糖の最後の単糖残基は、「末端」単糖残基として知られている。オリゴ糖を含んでなる単糖残基は、同一でもまたは異なっていてもよい。この単糖残基は、１つの単糖残基のＯＨ基から他の単糖残基のアノマー炭素へグリコシド結合によって結合されている。「単糖」または「オリゴ糖」残基は、環または椅子型形状のいずれかで図示することができる。例えば、グルコース（１つの単糖）は、下記のように表わすことができる。発明の詳細な説明本発明は、ある種のオリゴ糖を含有する１４−アミノステロイド化合物、その製造法、その医薬組成物、およびこれらの新規化合物およびその組成物を用いるヒトまたは他の哺乳動物での鬱血性心不全の治療法を包含する。従って、本発明に用いられる具体的化合物および組成物は、薬学上許容可能でなければならない。本発明で用いられるこのような「薬学上許容可能な」成分は、ヒトおよび／または他の哺乳動物に用いるのに好適であり、不都合で好ましくない副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）がなく、合理的利益／危険の比率が釣り合っているものである。作用物質下記の一般式を有するオリゴ糖−含有１４−アミノステロイド化合物、およびそれらの薬学上許容可能な酸の塩またはエステル：［式中、 a) Ｒ₁は (i) ＣＯＯＲ₅ （但し、Ｒ₅は水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アミノ基で置換された１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは炭素環）、または (ii) ＣＨＲ₆ＯＨ（但し、Ｒ₆は水素原子または１〜６個の炭素を有する低級アルキル）、または６個の炭素を有する低級アルキル置換アミノ、アミノまたはジアルキルアミノ）、および b) Ｒ₂は−ＮＲ₇Ｒ（但し、Ｒ₇およびＲ₈は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子、または１〜６個の炭素を有する低級アルキル基）、および c) Ｒ₃は (i) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₉は水素、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはベンゾキシであり、Ｒ₁₀は水素、メチル、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ベンゾキシ、またはヒドロキシであり、Ｒ₁₁は酸素であり、但し、Ｒ₁₁が末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ₁₁はＯＨ、メチル、アセトキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシであり、Ｒ₁₂は水素、メチル、メチルヒドロキシメチル、またはアセトキシメチルである）、または (ii) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₁₄およびＲ15は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ₁₇は水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはベンゾキシであることができ、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はヒドロキシ、アセトキシおよびベンゾキシである）、または (iii) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ_14aは酸素であり、但しＲ_14aが末端単糖残基上の置換基であるときには、Ｒ_14aはヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシでなければならない）、 d) Ｒ₄は (i) ＯＨ、または (ii) Ｈ、または (iii) ＯＲ₁₃（但し、Ｒ₁₃は単糖の糖残基、アセトキシ、ベンゾキシ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル）であり、 e) Ｚは (i) −ＣＨ−（但し、ａおよびｂは単結合）、または (ii) ＝Ｃ（但し、ａまたはｂは二重結合）］。本発明で用いられる「〜」という記号は、立体化学が定義されておらず、ステロイド核上の置換基がαまたはβ配置のいずれをとることもできることを示している。好ましくは、ステロイド核への前記置換基はβ配置である。また、オリゴ糖残基を含む単糖単位はステロイド核の３位にαまたはβ配置のいずれの配置でもあり得る。また、炭水化物化学の当業者は、所定の糖残基上の置換基の配置は特定の名称の糖によって定義されることを理解している。本発明は、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する方法において、このアミノ基が、 a) ステロイド核の１４〜１５位の二重結合へのヨウ化イソシアネートの付加、および b) 脱ハロゲン化、および c) ステロイド核の１４位でのイソシアネートのアミン残基への変換の段階を含んでなるヨウ化イソシアネート付加を介してステロイド核の１４位にジアステレオ選択的に導入される方法も包含する。本発明のオリゴ糖を含有する１４−アミノステロイド化合物ステロイド核本発明の新規なオリゴ糖を含有する１４−アミノステロイド化合物は、ステロイド核であって、このステロイド核が様々に置換されているものからなっている。ステロイド核上の置換基Ｒ₁置換基Ｒ₁置換基は、ステロイド核の１７位にある。３種類の可能なＲ₁置換基がある。Ｒ₁はカルボン酸エステル、ＣＯＯＲ₅（但し、Ｒ₅は水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル基、アミノ基で置換された１〜６個の炭素を有する低級アルキル基、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基、または炭素環式環）であることができる。好ましいＲ₅置換基は、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、または炭素環であり、更に好ましいＲ₅は、１〜６個の炭素を有する低級アルキルであり、最も好ましいＲ₅はメチルであり、従ってＲ₁はＣＯＯＣＨ₃（カルボキシメチルエステル）である。Ｒ₁はＣＨＲ₆ＯＨであることもでき、但しＲ₆は水素原子または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、好ましいＲ₆はＨまたはＣＨ₃であり、従ってＲ₁はＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨである。を有する低級アルキル、メチルアミノ、アミノまたはジアルキルアミノである。あり、従ってＲ₁はＣＯＮＨ₂である。ステロイド核上の最も好ましいＲ₁置換基は、カルボン酸エステル、ＣＯＯＲ₅ であって、Ｒ₅がメチルであるもの（ＣＯＯＣＨ₃）である。Ｒ₂置換基Ｒ₂置換基は、ステロイド核の１４位にある。１種類のＲ₂置換基がある。Ｒ₂は−ＮＲ₇Ｒ₈であって、Ｒ₇およびＲ₈は同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であるものである。Ｒ₇およびＲ₈がＨであるのが好ましく、従ってＲ₂はＮＨ₂である。Ｒ₃置換基Ｒ₃置換基はステロイド核の３位にある。３種類の可能なＲ₃置換基がある。Ｒ₃ は、下記の構造を有するオリゴ糖を含む残基であることができる。（式中、Ｒ₉は水素、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、またはベンゾキシであり、Ｒ₁₀は水素、メチル、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ベンゾキシまたはヒドロキシであり、Ｒ₁₁は酸素であって、Ｒ₁₁が末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ₁₁はＯＨ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシであり、Ｒ₁₂は水素、メチル、メチルヒドロキシメチル、またはアセトキシメチルであるものである。）本発明の化合物において、Ｒ₁₁が酸素の場合は、この酸素はグリコシド結合により単糖残基を結合する働きをする。オリゴ糖残基は、２または３個の単糖単位好ましくは３個の単糖単位を含んでなることができる。この単糖単位は、同一でもまたは異なっていてもよい。好ましい単糖単位は、ジデオキシリボヘキソピラノースおよびラムノピラノースである。好ましいＲ₉置換基は、水素、メチルおよびヒドロキシである。最も好ましいＲ₉は水素である。好ましいＲ₁₀置換基は、水素、メチルおよびヒドロキシである。最も好ましいＲ₁₀はヒドロキシである。Ｒ₁₁は酸素であり、Ｒ₁₁がオリゴ糖の糖残基の末端単糖の糖残基上の置換基である場合を除く。末端単糖の糖残基上の好ましいＲ₁₁置換基は、ヒドロキシである。好ましいＲ₁₂置換基は、水素およびメチルである。最も好ましいＲ₁₂置換基はメチルである。Ｒ₃は、下記の構造を有するオリゴ糖を含む残基でもある。（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ₁₇は、水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはベンゾキシであることができ、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、ヒドロキシ、アセトキシおよびベンゾキシである。）オリゴ糖残基は、２または３個の単糖単位、好ましくは３個の単糖単位を含んでなることができる。この単糖単位は、同一でもまたは異なっていてもよい。好ましい単糖単位は、ジデオキシリボヘキソピラノースおよびラムノピラノースである。好ましいＲ₁₄置換基は、水素および１〜６個の炭素を有する低級アルキルである。更に好ましいＲ₁₄置換基は１〜６個の炭素を有する低級アルキルである。最も好ましいＲ₁₄は、メチル基である。好ましいＲ₁₅置換基は、水素および１〜６個の炭素を有する低級アルキルである。更に好ましいＲ₁₅置換基は、１〜６個の炭素を有する低級アルキルである。最も好ましいＲ₁₅置換基はメチル基である。好ましいＲ₁₇置換基は、水素アセトキシおよびヒドロキシである。最も好ましいＲ₁₇置換基は、水素である。好ましいＲ₁₈置換基は、ヒドロキシおよびアセトキシである。最も好ましいＲ₁₈置換基は、ヒドロキシである。好ましいＲ₁₉置換基は、ヒドロキシおよびアセトキシである。最も好ましいＲ₁₉置換基は、ヒドロキシである。最後に、Ｒ₃は下記の構造を有するオリゴ糖残基である。（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ_14aは、酸素であって、更にＲ_14aが末端単糖残基上の置換基であるときには、Ｒ_14aはヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシである。）本発明の化合物において、Ｒ_14aが酸素であるときには、この酸素はグリコシド結合により単糖残基を結合する働きをする。オリゴ糖残基は、２または３個の単糖単位、好ましくは３個の単糖単位を含んでなることができる。この単糖単位は、同一でもまたは異なっていてもよい。好ましい単糖単位は、ジデオキシリボヘキソピラノースおよびラムノピラノースである。好ましいＲ₁₄およびＲ₁₅は、１〜６個の炭素を有する低級アルキルであり、最も好ましいＲ₁₄およびＲ₁₅はメチルである。Ｒ_14aが末端単糖残基上の置換基であるときには、好ましいＲ_14aはヒドロキシである。Ｒ₄置換基Ｒ₄置換基は、ステロイド核の１２位にある。Ｒ₄はＯＨ、ＨまたはＯＲ₁₃であることができ、但しＲ₁₃は単糖の糖残基、アセトキシ、ベンゾキシ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。好ましいＲ₄置換基はＨまたはＯＲ₁₃であって、Ｒ₁₃が単糖残基であるものである。この単糖残基は、ヘキソース、２−デオキシグルコース、６−デオキシヘキソース、２，６−ジデオキシヘキソース、ラムノース、グルコースおよびアラビノース、ジギトキソース、フルクトース、ガラクトース、ラムノピラノース、ヘキソピラノース、６−デオキシグルコース、４，６−ジデオキシ−グリコピラノース、マンノース、シマロース、キシロース、リキソース、リボース、ジギタロース、グルコサミン、４−アミノ−２，４，６−トリデオキシキシロヘキソピラノース、４−アミノ−４，６− ジデオキシ−グリコピラノース、２，３−ジデオキシラムノピラノース、４−メトキシ−４，６−ジデオキシラムノピラノース、好ましくはそれらのβ−Ｄまたはα−Ｌアノマーである。最も好ましいＲ₄置換基はＨである。ＺＺは−ＣＨ−であって、ａおよびｂが単結合であるものであるか、＝Ｃであって、ａまたはｂのいずれかが二重結合であるものである。好ましいＺは−ＣＨであって、ａおよびｂが単結合であるものである。本発明の好ましいオリゴ糖含有１４アミノステロイド化合物は、下記の通りである。（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７− カルボキサミド（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ−２，３− Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボキサミド（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−２，６−ジデオキシ− β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）− α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）− ２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］− ５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル１４β−アミノ−３β−［２″，３″−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α− （Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル１４β−アミノ−３β−［２″，３″，４″−トリ−Ｏ−アセチル−α−（Ｌ） −ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン− α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル１４β−アミノ−３β−［４″−Ｏ−アセチル−２″，３″−Ｏ−アセチル−β −（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７ β−カルボン酸、メチルエステル（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−オキシ］−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル本発明のオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物の製造本発明は、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する方法も包含する。米国特許第４，３２５，８７９号明細書、米国特許第４，５５２，８６８号明細書、米国特許第４，５５２，８６８号明細書、米国特許第４，５８４，２８９号明細書、および米国特許第４，８８５，２８０号明細書による先行技術の化学では、ステロイド核の１４位にアジド残基を導入するのにヒドラゾ酸が用いられ、前記の特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。次に、アジド残基を還元して、ステロイド核の１４位アミノ基とした。ヨウ化イソシアネートの使用を伴う本発明の方法は当該技術分野の改良であり、危険なヒドラゾ酸が除かれ、一層大規模な製造作業に更に容易に適合させることができ、１４アミノステロイド化合物の収率を更に向上させ、ステロイド核に他の酸感受性官能基の存在下にて１４位アミノ基を導入することができるからである。ステロイド核の３位のオリゴ糖残基は、酸感受性残基であり、ヒドラゾ酸開裂を受けやすい。従って、ヨウ化イソシアネート化学を使用することにより、ステロイド核からオリゴ糖残基を開裂する問題が除かれる。本発明の方法はステロイド核の１４−１５位の二重結合にヨウ化イソシアネートを付加した後、脱ハロゲン化し、イソシアネートをアミン残基に転換することによって、ステロイド核の１４位にアミノ基をジアステレオ選択的に導入する。１４−１５位の二重けつごうにヨウ化イソシアネートを付加した後、ヨード基を脱ハロゲン化によって除去し、次いでイソシアネートを１４位のアミノ基に転換するのである。具体的には、本発明の方法は、 a) 酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピルのようなエステル、アセトニトリルまたはプロピオンニトリルのようなニトリル、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたは第三ブチルメチルエーテルのようなエーテル、またはそれらの混合物など、これらに限定されない適当な溶媒中で、好ましくはシアン酸銀およびヨウ素など、これらに限定されないものを用いるヨウ化イソシアネートのその場（in sit u）での生成。ヨウ化イソシアネート付加の温度は、−３０℃〜１００℃、最も好ましくは−１０℃〜５℃の範囲とすることができる。イソシアネート付加の反応時間は、１〜６時間、好ましくは１〜３時間とすることができる。試薬は任意の順序および任意の速度で添加することができ、最も好ましくはヨウ素を溶媒中で、ステロイドおよびシアン酸銀を溶媒中で混合した物に３０〜６０分の時間をかけて加える。 b) 好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピルのようなエステル、アセトニトリルまたはプロピオンニトリルのようなニトリル、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは第三ブチルメチルエーテルのような炭化水素、ヘキサンまたはヘプタンのような炭化水素、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族化合物、またはそれらの混合物など、これらに限定されない好適な溶媒中で、水素化トリ−ｎ−ブチルスズのような水素化アルキルスズ、または水素化ジフェニルスズまたは水素化トリフェニルスズのような水素化アリールスズなど、これらに限定されない水素化有機スズ試薬、および２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、またはベンゾイルペルオキシドまたは第三ラウリルペルオキシドのような過酸化物など、これらに限定されないラジカル開始剤を用いる処理による脱ハロゲン化。好ましい溶媒としては、芳香族化合物が挙げられ、更に好ましくはトルエンおよびハロゲン化炭化水素、最も好ましくは塩化メチレンが挙げられる。脱ハロゲン化の反応温度は、０℃〜１００℃、最も好ましくは１５℃〜３０℃の範囲にすることができる。反応時間は、１〜６時間、最も好ましくは２〜４時間である。 c) 塩酸、硫酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸など、これらに限定されない強酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水性媒質中で水酸化物イオンを精製することができるトリエチルアミンまたはピリジンのような他の塩基など、これらに限定されない塩基を用いるイソシアネート基のアミンへの水性加水分解。加水分解反応に好適な補助溶媒としては、アセトニトリルまたはプロピオンニトリルのような水混和性ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような水混和性エーテル、またはＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような他の水混和性溶媒、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、水混和性ニトリル、更に好ましくはアセトニトリル、および水混和性エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびジオキサンが挙げられる。加水分解反応の反応温度は、酸接触加水分解では０℃〜６０℃、最も好ましくは１５ ℃〜３０℃の範囲とすることができ、塩基接触加水分解では周囲温度〜１００℃ 、最も好ましくは８０℃〜１００℃の範囲にすることができる。酸接触加水分解の反応時間は４〜７２時間、最も好ましくは１２〜３６時間の範囲にすることができ、塩基接触加水分解では２〜４８時間、最も好ましくは２〜１２時間の範囲にすることができる。下記の非制限的実施例により、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入するためのヨウ化イソシアネート法を説明する。実施例１（３β，５β，１４β，１７β−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ− β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β− Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルＡ．（３β，５β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−アセチル −２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ −アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］ −１４−ヒドロキシ−カルド−２０（２２）−エノリドジギトキシン（２．０ｇ，０．００２６モル）を無水ピリジン（５０ｍｌ）に溶解する。乾燥した無水酢酸（２５ｍｌ）を加え、溶液を８０℃に３時間加熱する。周囲温度まで冷却した後、反応を氷／水（５００ｍｌ）に投入して琥珀色固形物を形成させる。混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ダルコ(darco)で処理して、濾過する。濾液を減圧下にて濃縮して固形物とする。微量のピリジンを、トルエン（２×２０ｍｌ）、次いでメタノール（２×２０ｍｌ）と共沸蒸留によって除去して、白色固形物としてて１を１．８ｇ（７４％）生成する。Ｂ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル−（１ →４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４，２１−ジヒドロキシ−プレグナン−２０−オン化合物１（０．９３ｇ，０．００１モル）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。冷却した溶液をオゾンで８分間処理すると濃青色となる。この時点で、オゾンの添加を中止し、反応を更に０．５時間攪拌する。次に、酸素を緩やかな速度で溶液に１５分間通じた後、青色が消失するまで窒素を通じる。反応を周囲温度まで上げ、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、生成する混合物を２０時間攪拌する。２相を分離し、有機相を水（１×５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧下にて濃縮して、白色発泡性固形物とする。固形物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で９７：３塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なう。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧下にて濃縮し、２４時間真空乾燥し、白色固形物として２、０．６ｇ（６２％）を得る。ＮＭＲおよび質量スペクトルは、構造と一致する。この化合物を次の段階に用いる。Ｃ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸化合物２（１７ｇ，０．１８７モル）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解したものに、炭酸カリウム（３．８８ｇ，０．０２８モル）を水（２５ｍｌ）に溶解したものを加え、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（１２ｇ，０．０５６モル）を水（５０ｍｌ）に溶解したものを加える。生成混合物を、周囲温度で２４時間攪拌する。反応を水（２５０ｍｌ）で希釈した後、１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とする。酸性にしたならば、溶液を素早く塩化メチレン（２×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を５％塩酸水溶液（１×２００ｍｌ）、水（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物とする。固形物をシリカゲル上で９７．５：２．５塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なう。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧下にて濃縮して、白色固形物として３、１６．２ｇ（９７％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｄ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物３（１５ｇ，０．０１７モル）を無水アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解したものに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，２．４ｍｌ，２．８９ｇ，０．０１９モル）を加え、次いでヨードメタン（１．１８ｍｌ，２．７ｇ，０．０１９モル）を加える。反応溶液を、周囲温度で２０時間攪拌する。反応を水（１リットル）で希釈し、塩化メチレン（５× ２００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で、溶離剤として９９：１塩化メチレン：メタノールを用いてクロマトグラフィ処理を行なう。純粋な生成物を含む画分を減圧濃縮して固形物を得てこれを真空乾燥し、白色固形物として４、１３．６８ｇ（９０％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｅ．（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ −アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物４（４．０２ｇ，０．００４４モル）を無水ピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を氷／メタノール槽中で−５℃まで冷却する。塩化チオニル（５ｍｌ）を無水ピリジン（５ｍｌ）に溶解したものを、２５分間かけて滴加する。次に、反応を氷水（４００ｍｌ）に投入し、氷が融解するまで（１０分間）攪拌する。生成混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を１Ｎ塩酸（１×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧下にて濃縮して、発泡性固形物とする。固形物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で、溶離剤として３０：７０酢酸エチル：ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理を行なう。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して、白色固形物として５、３．２６ｇ（８３％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｆ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１５−ヨード−１４−イソシアナト−アンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル化合物５（０．２７ｇ，０．３ミリモル）を酢酸エチル（１．３５ｍｌ）およびアセトニトリル（２．７ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷／メタノール槽で１℃ に冷却する。シアン酸銀（０．０５４ｇ，０．３６ミリモル）を加えた後、ヨウ素（０．０８１ｇ，０．３２ミリモル）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解したものを滴加する。ヨウ素の添加が終了した後、反応を更に１．５時間低温で攪拌を継続する。次に、反応を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過する。濾液を１％亜硫酸ナトリウム水溶液（１×１０ｍｌ）で洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、発泡性固形物として６、０．３２ｇ（９９％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｇ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−イソシアナト−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル窒素雰囲気下で炎乾燥した装置で、６（０．３２ｇ，０．３ミリモル）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、触媒量の２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，０．００３ｇ）、続いて水素化トリブチルスズ（０．０８５ｍｌ，０．０９１ｇ，０．３１ミリモル）を加える。生成する溶液を周囲温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮して油状生成物と下。この油状生成物をヘキサンで粉砕して白色固形物として、これを濾別して、風乾し、７、０．２５（８９％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｈ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−アミノ−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物７（０．３ｇ，０．３２ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解したものに、炭酸カリウム（０．６６ｇ，４．８ミリモル，１５当量）を水（１０ｍｌ）に溶解したものを加える。反応を還流温度で４時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応を減圧濃縮し、アセトニトリルを除去する。残りの水性残渣に水（２０ｍｌ）を加え、混合物を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とした後、濃水酸化アンモニウム出速やかに塩基性（ｐＨ９）にする。この水性混合物を塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して固形物として、これを真空乾燥して、粗製の８、０．２３ｇ（７９％）を得る。この化合物を、直接次の段階で用いる。Ｉ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６− ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ− β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル窒素雰囲気下で炎乾燥した装置で、化合物８（０．２３ｇ，０．３ミリモル）を無水メタノール（９ｍｌ）に溶解する。ナトリウムメトキシド（０．０６３ｇ，１．２ミリモル，４当量）を無水メタノール（２ｍｌ）に溶解したものを加え、反応を周囲温度で３時間攪拌する。次に、反応を減圧下にて濃縮して白色残渣を得る。この残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、氷／水槽出冷却する。この溶液を、１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とした後、濃水酸化アンモニウムで速やかに塩基性（ｐＨ９）とする。水性混合物を塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して固形物とする。この固形物を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で０．５％濃水酸化アンモニウムを含む９：１塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いて、クロマトグラフィ処理を行なう。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して、固形物を得て、これを真空乾燥して、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル、である最終生成物を得る。実施例２（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルＡ．（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ −ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸、メチルエステル（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６− ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−３ −Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸、メチルエステルの製造については、前記実施例２の製造を参照されたい。窒素雰囲気下にて炎乾燥した装置で、（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ− ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ −ヘキソピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸メチルエステル（２．２９ｇ，０．００２５モル）を無水メタノール（５０ｍｌ）に溶解する。ナトリウムメトキシド（０．７２ｇ，０．０１４モル）を無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、反応を周囲温度で３時間攪拌する。反応を減圧濃縮して固形物を得た後、これを水（５０ｍｌ）に溶解する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とした後、濃水酸化アンモニウムで速やかに塩基性（ｐＨ９）にする。生成する混合物を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して固形物を得て、これを真空乾燥して、１、１．９ｇ（１００％）を得る。ＮＭＲおよび質量スペクトルは構造と一致する。この化合物を次の段階に用いる。Ｂ．（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−４−Ｏ−［１−（１−メチル−２−オキソエトキシ）−３−オキソプロピル］−β−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸メチルエステル化合物１（１．９ｇ，０．００１２モル）を９５：５エタノール：水（１００ｍｌ）に溶解したものを、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９ｇ，０．００９モル）を水（２０ｍｌ）に溶解したものに加える。反応を、周囲温度で２０時間攪拌する。反応を濾過紙、濾液を減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物を水（１００ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を１％重炭酸ナトリウム（１×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して、発泡性白色固形物を得て、これを真空乾燥して、２、１．８１ｇ（９６％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｃ．（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−４−Ｏ−［３−ヒドロキシプロピル−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）］−β −Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸メチルエステル２（１．８１ｇ，０．００２５モル）を９５：５メタノール：水（１００ｍｌ）に溶解したものに、水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ，０．０２５ｍｌ）を加え、この溶液を周囲温度で１時間攪拌する。反応に酢酸を滴加して、ｐＨを７とする。この反応を次に減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物を水（３０ｍｌ）に溶解して、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して固形物をえて、これを真空乾燥して、３、１．３１ｇ（７２％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｄ．（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸メチルエステル化合物３（１．３ｇ，０．００１８モル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解したものに０．０５Ｎ塩酸（２２．１ｍｌ）を加える。この反応を、周囲温度で３時間攪拌する。この反応を、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物を水（５０ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して、発泡性固形物を得て、これを真空乾燥して、４、１．０ｇ（９４％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｅ．（３β，５β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスト−１４−エン−１７−カルボン酸メチルエステル化合物４（１．０ｇ，０．００１７モル）を無水ピリジン（１５ｍｌ）に溶解する。乾燥した無水酢酸（１５ｍｌ）を加え、反応を８０℃で３時間攪拌した後、反応を周囲温度まで徐冷し、１８時間攪拌する。反応を水（２００ｍｌ）に投入し、１０分間攪拌する。水性混合物を塩化メチレン（２×７５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）、水（１ ×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して、発泡性固形物とし、これを真空乾燥して、５、０．７８ｇ（６４％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｆ．（３β，５β，１４β，１５β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ −アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１５−ヨード−１４−イソシアナト−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物５（０．７６ｇ，０．００１モル）を酢酸エチル（４．５ｍｌ）およびアセトニトリル（９ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷／メタノール槽で１℃に冷却する。シアン酸銀（０．１９ｇ，０．００１３モル）を加えた後、ヨウ素（０．３０ｇ，０．００１２モル）を酢酸エチル（１３．５ｍｌ）に溶解したものを滴加する。ヨウ素の添加が完了した後（２０分）、反応を更に１時間低温で攪拌を継続する。次いで、反応を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過する。濾液を１％亜硫酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄した後、有機層を減圧濃縮して、発泡性固形物として６、０．９ｇ（９６％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｇ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−イソシアナト−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル窒素雰囲気下にて炎乾燥した装置で、６（０．９ｇ，０．００１モル）を無水塩化メチレン（１８ｍｌ）に溶解する。この溶液に、触媒量の２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，０．００１ｇ）を加えた後、水素化トリブチルスズ（０．３ｍｌ，０．３２ｇ，０．００１モル）を加える。生成する溶液を周囲温度で３時間攪拌した後、減圧濃縮して油状物とする。この油状物をヘキサンで粉砕して、白色固形物を形成させ、これを濾過によって回収し、風乾して、７、０．６５ｇ（８４％）を得る。この化合物を、次の段階に用いる。Ｈ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−［（Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ３−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−アミノ−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物７（０６５ｇ，０．０００８５モル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に懸濁したものに、炭酸カリウム（１．８ｇ，０．０１３モル，１５当量）を水（１０ｍｌ）に溶解したものを加える。反応を、還流温度で３時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去する。残留している水性残渣に水（１０ｍｌ）を加え、混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、ｐＨ１とし、次いで速やかに濃水酸化アンモニウムで塩基性（ｐＨ９）とする。水性混合物を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して固形物とし、これを真空乾燥して粗製の８、０．６ｇ（９６％）を得る。この化合物を次の段階で直接用いる。Ｉ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６− ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル窒素雰囲気下にて炎乾燥した装置で、化合物８（０．６０ｇ，０．００８２モル）を無水メタノール（２５ｍｌ）に溶解する。ナトリウムメトキシド（０．３５ｇ，０．００７モル）を無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、反応を周囲温度で１時間攪拌する。次いで、反応を減圧濃縮して、白色残渣とする。この残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、氷／水槽で冷却する。溶液を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とした後、速やかに濃水酸化アンモニウムで塩基性（ｐＨ９）にする。水性混合物を塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過する。濾液を減圧濃縮して、固形物とする。この固形物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で０．５％濃水酸化アンモニウムを含む９：１塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なう。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して固形物とし、これを真空乾燥して、最終生成物として（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ −ヘキソピラノシル）オキシ］−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルを生成する。実施例３（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルＡ．（３β，５β，１４β，１５α，１７β）−３−アセチルオキシ−１５− ヨード−１４−イソシアナト−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（３β，５β，１７β）−３−アセチルオキシ−アンドロスト−１４−エン− １７−カルボン酸メチルエステルの製造は、米国特許第４，８５５，２８０号明細書、米国特許第４，５８４，２８９号明細書および第４，３２５，８７９号明細書に記載されており、前記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。（３β，５β，１７β）−３−アセチルオキシ−アンドロスト−１４−エン− １７−カルボン酸メチルエステル（５０ｇ，０．１３４モル）を酢酸エチル（１６０ｍｌ）およびアセトニトリル（３２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷／メタノール槽で１℃に冷却する。シアン酸銀（２３．７ｇ，０．１５８モル）を加えた後、ヨウ素（３７．２ｇ，０．１４７モル）を酢酸エチル（４８０ｍｌ）に溶解したものを滴加する。ヨウ素の添加を終了した後、反応を更に１時間低温で攪拌を継続する。次いで、反応を濾過し、濾液を１％亜硫酸ナトリウム水溶液（１ ×５００ｍｌ）で洗浄する。次に、有機層を減圧濃縮して、油状物として１、７０ｇ（９６％）を生成する。この化合物を次の段階に用いる。Ｂ．（３β，５β，１４β，１７β）−３−アセチルオキシ−１４−イソシアナト−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物２（６５ｇ，０．１２１モル）を塩化メチレン（３２５ｍｌ）に溶解する。この溶液に触媒量の２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，０．００５ｇ）を加え、次いで水素化トリブチルスズ（３３．３ｍｌ，３６ｇ，０．１２６モル）を加える。生成する溶液を、２９℃で２．５時間攪拌した後、減圧濃縮して油状物とする。この油状物をヘキサン（３５０ｍｌ）で粉砕して白色固形物を形成させ、これを濾過によって回収し、風乾して、２、３８．３ｇ（７７％）を得る。この化合物を次の段階に用いる。Ｃ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル化合物２をアセトニトリル（２４７ｍｌ）および濃塩酸（１３３ｍｌ）と合わせて、攪拌する。３時間後、水（１３３ｍｌ）を加え、反応を周囲温度で４８時間攪拌を継続する。次いで、反応を氷／水槽で冷却して２５℃を下回る温度に保持ながら、濃水酸化アンモニウムを滴加して、溶液を塩基性（ｐＨ約９）にする。次に、生成する混合物を塩化メチレン（４×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して、最終生成物である（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３ −ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルを得る。更に、前記の実施例１，２，３に例示したヨードイソシアネート化学に従って製造した１７位のカルボン酸エステル化合物は、実施例４、５、６および７に例示した１７位がカルボキサミド誘導体に転換することができる。実施例４（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチル−アンドロスタン− １７−カルボキサミドステンレス鋼ボンベで、Ａ、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−ｂ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→ ４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−ｂ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（０．６１ｇ，０．００１モル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷／水槽中で冷却する。次に、ガス状メチルアミンを溶液に通じて（１５分）、飽和し、反応容器を密封して、９０℃で１０日間加熱する。周囲温度まで冷却した後、反応容器を開き、内容物を減圧濃縮して、固形物とする。この固形物をシリカゲル上で１％濃水酸化アンモニウムを含む８０：２０塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いて精製する。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮し、真空乾燥して、純粋な生成物を得る。実施例５（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−アンドロスタン−１７−カルボキサミドステンレス鋼ボンベで、Ａ、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−ｂ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→ ４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−ｂ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（０．６１ｇ，０．００１モル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷／水槽中で冷却する。次に、アンモニアガスを溶液に通じて（１５分）、飽和し、反応容器を密封して、９０℃で１０日間加熱する。周囲温度まで冷却した後、反応容器を開き、内容物を減圧濃縮して、固形物とする。この固形物をシリカゲル上で１％濃水酸化アンモニウムを含む７５：２５塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いて精製する。純粋な生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮し、真空乾燥して、純粋な生成物を得る。実施例６（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボキサミドステンレス鋼ボンベに、１、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→ ４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４） −２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル２９８ｍｇ（０．０００４モル）およびメタノール１０ｍｌを加えた後、氷／水槽中で冷却しながらＮＨ₃ガスを通じて飽和させる（１５分）。透明な溶液をボンベに密封し、９０℃で１０日間加熱する。ＴＬＣに基づいて、反応が完結したならば、淡黄色反応混合物を減圧下にてロータリーエバポレーター上で濃縮して、灰白色固形物残渣を得る。この物質を、２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨの移動相を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＴＬＣに基づいて、ＴＬＣ上でＲｆ０．２３で１スポットを示す合わせた画分（４３〜８１）をロータリーエバポレーター上で減圧濃縮して灰白色固形物を得る。この固形物を５５℃で一晩真空乾燥して、純粋な最終生成物を得る。実施例７（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキサミドステンレス鋼ボンベに、１、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→ ４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４） −２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル２９８ｍｇ（０．０００４モル）およびメタノール１０ｍｌを加えた後、氷／水槽中で冷却しながらメチルアミンを通じて飽和させる（約１５分）。透明な溶液をボンベに密封し、９０℃で１０日間加熱する。ボンベをオーブンから取りだし、開いて、ＴＬＣによってチェックする。ＴＬＣの結果出発物質が見られないならば、淡黄色反応混合物を減圧下にてロータリーエバポレーター上で濃縮して、半固形残渣を得る。この半固形残渣を、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨ（初期比率：２０／８０／０．９；最終比率：２０／８０／１．８）の移動相を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＴＬＣに基づいて、ＴＬＣ上でＲｆ０．４３（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨ）で１スポットを示す合わせた画分（４３〜８１）をロータリーエバポレーター上で減圧濃縮して灰白色固形物を得る。この固形物を冷エーテルで粉砕し、濾過によって回収して灰白色の固形状最終生成物を得て、これを５５℃で４８時間真空乾燥して、純粋な最終生成物を得る。本発明の新規化合物は、先行技術の米国特許第４，３２５，８７９号明細書、米国特許第４，５５２，８６８号明細書、米国特許第４，５５２，８６８号明細書、米国特許第４，５８４，２８９号明細書、および米国特許第４，８８５，２８０号明細書に記載の化学に準じても製造され、前記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。下記の非制限的実施例により、本発明の化合物を先行技術に従って製造することができる方法を例示する。実施例８（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ−２，３− Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル米国特許第４，８８５，２８０号明細書に記載され、その内容が、その開示の一部として本明細書に引用される手順によって製造されるＡ、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［６−デオキシ−２，３−Ｏ−（１− メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル１．１２５ｇ（２．１ミリモル）と、２，６− ジデオキシ−１，３，４−Ｄ−（４−ニトリルベンゾイル）−Ｄ−リボヘキサノピラノシド１，２５０ｇ（２．１ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂６０ｍｌ中で混合したものに、モレキュラーシーブ、４Ａ°、８〜１２メッシュ、３．０ｇを加える。この混合物を室温で１５分間攪拌した後、乾燥した氷／アセトン槽で冷却し、次に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(Lancaster)２．０ｍｌをＣＨ₂Ｃｌ₂１０．０ｍｌに溶解したものを滴加する。混合物を約−８０°で６時間攪拌した後、トリエチルアミン８．０ｍｌをこの低温混合物に加え、攪拌を１０分間継続する。混合物を冷蔵庫中で徐々に一晩暖める。溶媒を真空留去し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィ処理を行なう。混入材料をＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出した後、所望の画分をＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：４）で溶出して、１．９８ｇを得る。前記ｐ−ニトロベンゾイル化した二糖４００ｍｇ（０．４１５ミリモル）を乾燥メタノール（Aldrich,無水）１．０ｍｌに溶解したものに、０．１２１７ｍＭのＮａＯＣＨ₃を乾燥メタノール(Aldrich)に溶解したもの７．２ｍｌを注射器で添加する。混合物を０°で６時間攪拌し、生成物が反応混合物から沈澱して、最終生成物（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［Ｏ−２，６ −ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ− ２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルが得られる。実施例９１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）− ２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］− ５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル米国特許第４，８８５，２８０号明細書および米国特許第４，３２５，８７９号明細書に記載され、それらの特許明細書の内容が、その開示の一部として本明細書に引用される手順によって製造される１４β−アジド−３β−［２′，３′ −Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル２６０ｍｇをアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、この溶液を、モレキュラーシーブ（１３０ｍｇ，３Ａ）、およびトリ−Ｏ−アセチル−ラムノシルブロミド３２５ｍｇの存在下にて１５分間攪拌する。シアン酸水銀を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加、濾過、トルエンによる抽出、および加圧下でのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：２）での溶出による精製の後、１４β−アジド−３β−［トリ−２″，３ ″，４″−Ｏ−アセテート−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル２５２ｍｇが得られる。このジーラムノシル−１−４アジド誘導体は、エチルエーテル／石油エーテル混合物中で結晶化させることができる。アルゴンによって脱酸素化した無水エチルアルコール８．５ｍｌ、テルル粉末９９．５ｍｇ、および水素化ホウ素ナトリウム７４ｍｇの混合物であって、前記ジーラムノシル−１４−アジド誘導体２５０ｍｇを含むものを室温で２４時間攪拌する。セライトで濾過し、留去し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、残渣を加圧下にてシリカカラム上でクロマトグラフィを行ない、クロロホルム／エチルアルコール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１）混合物で溶出することによって精製すると、１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ −（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルが得られる。実施例１０１４β−アミノ−３β−［トリ−２″，３″，４″−Ｏ−アセチル−α−（Ｌ） −ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン− α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル実施例８に示した方法で得られたトリ−ヒドロキシ誘導体５．０ｇを塩化メチレン３７ｍｌに溶解し、この溶液を氷槽で冷却する。無水酢酸（２．４ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（３１３ｍｇ）を溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。水酸化ナトリウムの水溶液を反応混合物に投入し、攪拌を５分間継続した後、塩化メチレンで抽出を行なう。有機相をＨ₂Ｏ＋ＮＨ₄ＯＨで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾燥する。このようにして得られた粗製のトリアセチル化生成物をシリカカラム上でフラッシュクロマトグラフィを行ない、塩化メチレン／メチルアルコール／水酸化アンモニウム混合物（９７：２．７：０．２７）で溶出することによって精製し、１４β−アミノ−３β−［トリ−２″，３″，４″−Ｏ−アセチル−α−（Ｌ）− ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α −（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルを生成する。実施例１１１４β−アミノ−３β−［２″，３″−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α− （Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル実施例８に示した方法で得られたトリ−ヒドロキシ誘導体１１．２ｇをアセトン７７ｍｌに溶解したものに、ジメトキシプロパン９７ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ₂Ｏ３．５ｇを加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水酸化ナトリウムの水溶液を数分間攪拌しながら反応混合物に投入した後、塩化メチレン／メチルアルコール混合物で抽出する。有機相をＨ₂Ｏ＋ＮＨ₄ＯＨで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾燥する。このようにして得られる粗製生成物を、イソプロピルエーテル中で結晶することによって生成し、１４β−アミノ−３β−［２″，３″−Ｏ−イソプロピリデン −α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン− １７β−カルボン酸、メチルエステルを生成する。実施例１２１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）− α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル実施例８に記載の方法で得られるトリ−ヒドロキシ誘導体８（１０３ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌおよび幾らかの水（１％）の存在下にてクロロホルム２ｍｌに溶解させる。反応は、室温で１時間行なう。塩化メチレン／メチルアルコール混合物（８５：１５）で抽出し、飽和炭酸水素溶液、水で洗浄し、蒸発乾燥した後、残渣をシリカカラム上で加圧下にてクロマトグラフィを行ない、塩化メチレン／メチルアルコール／水酸化アンモニウム混合物（８４：１５：１）で溶出することによって精製すると、１４β−アミノ −３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルを生成する。薬理活性の評価強心性ステロイド化合物の正の変力効果は、心筋細胞の筋細胞膜におけるＮａ^＋、Ｋ^＋ポンプに対するその効果によると考えられる。具体的には、強心性ステロイドはＮａ^＋、Ｋ^＋によって活性化されるアデノシン三リン酸を阻害し、これが次に細胞内カルシウムを増加させる。従って、収縮機構を活性化するには、カルシウムが更に用いられる。総括的には、Goodman およびGilman、「治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、３４章、（第８版、１９９０年）を参照されたい。新規な化学的実体の正の変力活性は、単離した心臓組織および全動物モデルの両方で評価される。単離した組織は、組織の反応に影響を与えることがある代謝、神経ホルモンおよび吸収干渉が実質的にないから、変力ポテンシャルの直接的測定値を提供する。イン・ビボアッセイでは、単離した組織アッセイで欠けている生理学的パラメーターを考慮する評価を提供する。変力活性のアッセイでは、モルモットの心臓からの乳頭筋ストリップを用いる。乳頭筋は弁機能と一層関係しているが、この筋によって示される基本的収縮反応は心室筋の反応と同じである。アッセイでは、モルモットの心臓から切除した乳頭筋の一部を、細胞機能に必要な基質を含む温度制御された水性環境を組織に提供する臓器浴に懸垂する。筋ストリップの自由末端に力トランスデューサーを結合して、筋が固定基部とトランスデューサーとの間に懸垂されるようにし、電気刺激を加えることによって、様々な濃度の試験化合物に応答する短縮または収縮を測定することができる。典型的な条件下では、正の変力は未知の化合物によって誘導される収縮力の増加として定義され、このデーターは通常はベースラインからの収縮力の５０％増加を誘導するのに必要な薬剤の濃度として報告される（ＥＣ₅₀）。イン・ビボでの正の変力の評価は、２つの方法で行なう。第一の方法は、収縮力を測定するのに心臓の外側に緊張ゲージを縫合する点で、イン・ビボ法について記載した測定と極めて類似している。第二の方法では、力トランスデューサーを左心室に挿入して圧力変化を検出する。心筋収縮力は左心室内の圧力発生の速度と相関し、＋ｄＰ／ｄｔとして表わされる。いずれの場合にも、データーは収縮性の３０％増加または＋ｄＰ／ｄｔ（すなわちＥＤ₃₀）のような活性の水準を達成するのに必要な薬剤の量として報告され、薬剤のｍｇ数／動物の体重ｋｇ数として表わされる。医薬組成物本発明の新規なオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物は、経口糖よ形態および注射（静脈内、筋肉内、腹腔内および皮下）など、これらに限定されない様々な経路によってヒトまたは他の動物に投与することができる。本発明の新規オリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物を含む多数の他の投与形態は、下記に定義される好適な薬学賦形剤を用いて、当業者が容易に処方することができる。患者のコンプライアンスを考慮するには、経口投与形態が通常は最も好ましい。本発明で用いられる「医薬組成物」という用語は、オリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物活性成分の安全かつ有効量またはその混合物と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる組み合わせを意味する。本発明で用いられる「安全かつ有効量」という用語は、治療を行なう症状および／または状態を有意に正に改質するのに十分なほど多量であるが、重い副作用を回避するのに十分なほど少量（合理的な利益／危険比率）であり、適切な医学的判定の範囲内にある化合物または組成物の量を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物に用いられる活性成分の安全かつ有効量は治療を行なう特定の状態、治療を受ける患者の年齢および身体的条件、症状の重さ、治療の期間、同時に行なわれる治療の性質、用いられる特定の活性成分、用いられる特定の薬学上許容可能な賦形剤、および担当医の知識および専門的技術の範囲内の同様な因子によって変化する。本発明で用いられる「薬学上許容可能な賦形剤」という用語としては、任意の生理学的に不活性であり、当業者に知られている薬理学的に不活性な材料であって、使用のため選択される特定のオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物活性成分の物理的および化学的特性と適合するものが挙げられる。薬学上許容可能な賦形剤としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、溶剤、補助溶剤、緩衝剤系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、芳香剤、薬学級の染料または色素、および粘性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で用いられる「経口投与形態」という用語は、個体の口を介して個体の消化管に送ることによって個体に漸進的に投与することを目的とする任意の医薬組成物を意味する。本発明の目的では、送られる形態は、コーティングしたまたはコーティングしていない錠剤、溶液、懸濁液、またはコーティングしたまたはコーティングしていないカプセルの形態であることができる。本発明で用いられる「注射」という用語は、活性成分を含む溶液またはエマルジョンの配送を経て、前記個体の皮膚を突き破り、前記溶液またはエマルジョンを静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって個体の循環器系に送り、ヒトまたは他の哺乳動物に漸進的に投与することを目的とする任意の医薬組成物を意味する。全身的配送の速度は、下記のいずれか１つ以上を操作することによって、当業者が十分に制御することができる。 (a) 適当な活性成分、 (b) 薬学上許容可能な賦形剤：変異体が、選択される特定の活性成分の活性に緩衝しない限り、 (c) 賦形剤の種類、および前記賦形剤の付随する所望な厚みおよび浸透性（膨潤特性）、 (d) この賦形剤自身のおよび／または賦形剤内部の時間依存性の状態 (e) 粒状化した活性成分の粒度、および (f) 賦形剤のｐＨ依存条件。前記のように、薬学上許容可能な賦形剤としては、樹脂、充填剤、結合剤、潤滑剤、溶剤、滑剤、崩壊剤、補助溶剤、界面活性剤防腐剤、甘味料、芳香剤、緩衝剤系、薬学級染料または色素、および粘性剤が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶剤は水である。本発明で用いられる芳香剤としては、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版、Mack Publishing Company，1990，pp．1288-1300に記載のものが挙げられ、前記文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。本発明で用いるのに好適な医薬組成物は、通常は０〜２％の芳香剤を含む。本発明で用いられる染料または色素としては、the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain、Handbook of P harmaceutical Excipients，pp．81-90に記載のものが挙げられるが、前記文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。本発明の医薬組成物は、通常は０〜２％の染料または色素を含む。好ましい補助溶剤としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物としては、０〜５０％の補助用材が挙げられる。好ましい緩衝剤系としては、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、グルタミン酸、およびそれらのナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩が挙げられるが、それらに限定されない。特に好ましい物は、リン酸、酒石酸、クエン酸、および酢酸および塩である。本発明の医薬組成物は、通常は０〜５％の緩衝剤系を含む。好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、およびラノリンエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩、脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、０〜２％の界面活性剤を含む。好ましい防腐剤としては、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸、ｏ−フェニルフェノール安息香酸、およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸および硝酸フェニル第二水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、安息香酸、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンである。本発明の組成物は、通常は０〜２％の防腐剤を含む。好ましい甘味料としては、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルタームが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、スクロースおよびサッカリンである。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味料を含む。好ましい粘性剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー(carbomer)、ポビドン、アラビアゴム、グアールゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアールガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸マグネシウムアルミニウムである。本発明の組成物は、０〜５％の粘性剤を含む。好ましい充填剤としては、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸三塩基性カルシウム、、リン酸二塩基性カルシウム、圧縮可能な糖、澱粉、硫酸カルシウム、デキストロおよび微晶質セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、０〜７５％の充填剤を含む。好ましい準滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は０．５〜２％の潤滑剤を含む。好ましい滑剤としては、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、１〜５％滑剤を含む。好ましい崩壊材としては、澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および微晶質セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、４〜１５％の崩壊剤を含む。好ましい結合剤としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、予備ゼラチン化澱粉、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロースおよびソルビトールのような糖溶液、およびエチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、１〜１０％の結合剤を含む。本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約０．１重量％〜約９９．９重量％であることができる。好ましくは、本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約２０重量％〜約８０重量％である。従って、本発明の医薬組成物は、オリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物活性成分またはその混合物１５〜９５％、芳香剤０〜２％、補助溶剤０〜５０％、緩衝剤系０〜５％、界面活性剤０〜２％、防腐剤０〜２％、甘味料０〜５％、粘性剤０〜５％、充填剤０〜７５％、潤滑剤０．５〜２％、滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％、および結合剤１〜１０％を含む。好適な医薬組成物は、本明細書に記載される。本明細書記載の非制限的実施例を変更して広汎な医薬組成物を得ることは、十分当業者の能力の範囲内にある。本発明のオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物と共に用いられる薬学上許容可能な賦形剤の選択は、基本的には化合物を投与すべき方法によって決定される。化合物を注射しようとするときには、好ましい薬学キャリヤーは滅菌した生理食塩水であって、そのｐＨが約７．４に調整されているものである。局所投与に好適な薬学上許容可能なキャリヤーとしては、クリーム、ゲル、テープなどに用いるのに好適なものが挙げられる。本発明のオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物を投与する好ましい様式は、経口投与である。従って、好ましい単位投与形態は、錠剤、カプセルなど、本発明のオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物の安全かつ有効量を含むものである。経口投与のための単位投与形態の製造に好適な薬学上許容可能なキャリヤーは、当該技術分野で周知である。その選択は、味、価格、および保存安定性のような本発明の目的には決定的ではない二次的な点を考慮することによって変わり、当業者によって容易に選択される。錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末のような固形形態など様々な経口投与形態を用いることができる。これらの経口投与形態は、オリゴ糖含有１４−アミノステロイドの安全かつ有効量、好ましくは０．２５ｍｇ〜５．０ｍｇを含む。更に好ましくは、これらの経口投与形態は、オリゴ糖含有１４−アミノステロイド０．５ｍｇ〜１．０ｍｇを含む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、芳香剤、流動誘発剤、および融解剤を含む、腸溶コーティングした、糖コーティングした、フィルムコーティングした、または複合圧縮した圧縮錠剤粉砕物であることができる。液体経口投与形態としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液および／または非発泡性顆粒から再構成した懸濁液、および発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤であって、好適な溶剤、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色料および芳香剤を含むものが挙げられる。経口投与に好ましいキャリヤーとしては、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油、および胡麻油が挙げられる。本発明の組成物は、被験者の表皮または上皮組織に組成物を直接積層しまたは塗布することによって、被験者に局所投与することもできる。このような組成物としては、例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固形物が挙げられる。これらの局所用組成物は、オリゴ糖含有１４−アミノステロイドの安全かつ有効量、好ましくは約０．５ｍｇ〜２．０ｍｇを含む。更に好ましくは、これらの局所用組成物は、オリゴ糖含有１４−アミノステロイド１．０ｍｇを含む。局所投与に好適なキャリヤーは、好ましくは皮膚の所定位置に連続フィルムとして残り、発汗または水への浸漬により除去され難い。一般的には、このキャリヤーは性質が有機性であり、その中にオリゴ糖含有１４−アミノステロイドを分散または溶解させることができる。このキャリヤーは薬学上許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤および溶剤を含むことができる。本発明の組成物は、吸入経路によって投与することもできる。このような組成物は水またはグリコールのような溶剤、メチルまたはプロピルパラベンのような防腐剤、および窒素または二酸化炭素のような噴射剤を含んでなるマトリックスで製造される。また、本発明の組成物は、シリコーンエラストマー、エチレンビニルアセテートコポリマーまたは乳酸−グリコール酸コポリマーから形成される皮下移植物を介して投与することができる。本発明の新規化合物を含む医薬組成物の製造法を例示するため、医薬組成物の実施例を下記に示すが、これらは制限のためのものではない。医薬組成物実施例実施例１（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ− β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７ −カルボキサミドを含む直接放出経口投与形態（錠剤）は、下記の組成を有する。活性成分量（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３− １．０ｍｇ［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β− Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６− ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］ −Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキサミド賦形剤微晶質セルロース２８．５ｍｇラクトース、無水物６７．２ｍｇクロスポビドン３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇ製造法：（１０，０００錠当たり）１）薬剤１０．０ｇ、微晶質セルロース２８５．０ｇ、ラクトース６７２．０ｇ、およびクロスポビドン３０．０ｇをPatterson-Kelley（ＰＫ）または他の好適なブレンダーで混合する。２）前記混合物をＰＫまたは他の好適なブレンダーでステアリン酸マグネシウム３．０ｇと混合する。３）前記の最終ブレンドを好適な錠剤成型機で圧縮して１００．０ｍｇ錠剤とする。実施例２（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ−２，３ −Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステルを含み、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射として用いるのに好適な非経口投与形態は、下記の組成を有する。活性成分量（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３− １．０ｍｇ［［Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ−２，３−Ｏ− （１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル賦形剤マンニトール２００．０ｍｇクエン酸／クエン酸ナトリウムｐＨを５．５〜６．５に調整するのに十分な量製造法：（１０００バイアル当たり）１）薬剤１．０ｇ、マンニトール２００．０ｇ、および十分な量のクエン酸ナトリウムおよびクエン酸を、注射用の滅菌脱イオン水２２００．０ｍｌに溶解する。２）この溶液を０．２２ミクロンの滅菌メンブランフィルターで濾過する。３）ＢＫ滅菌溶液２．２ｍｌをＩ型ガラスバイアルに充填した後、適当な凍結乾燥機で凍結乾燥する。４）凍結乾燥の後、バイアルにブロモブチルまたは他の好適な栓で栓をして、密封する。凍結乾燥生成物を、使用直前に注射用滅菌水２．０ｍｌで再構成する。実施例３（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−β−Ｄ−リボ −ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボキサミドを含む徐放性経口投与形態は、下記の組成を有する。活性成分量（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ５．０ｍｇ −３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ− リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−β−Ｄ− リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６− ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボキサミド賦形剤ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２０．０ｍｇラクトース、無水物１２０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１２．０ｍｇコロイド状二酸化ケイ素４．０ｍｇ製造法：（１０，０００錠当たり）１）薬剤５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．２ｋｇ、およびラクトース１．２ｋｇを、二軸Patterson-Kelleyまたは好適なミキサーで十分に混合する。２）この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１２０ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素４０ｇを加え、これを適当なミキサーで軽く混合する。３）このブレンドを、適当な錠剤プレスで圧縮して錠剤重量２６１．０ｍｇとする。他の実施例前記３つの実施例の他に、薬剤活性成分を処方して、多数の異なる投与形態とする。１）溶剤（例えば、水、グリコール）、防腐剤（メチルまたはプロピルパラベン）、および噴射剤（窒素、二酸化炭素）または他の適当な賦形剤を含む薬学エアゾール。２）カカオ油またはポリエチレングリコールを含む直腸用座薬。３）シリコーンエラストマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、およびヒドロゲルまたは他の適当なポリマーを含む皮下移植物。４）市販の移植可能な装置。５）エチレン−酢酸ビニルコポリマー膜中にシリコーン流体、またはイオン導入法の助けを借りてまたは助けなしで配送に好適な他の成分を含む経皮系。６）ヒドロコロイドポリマー（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルセルロース、ポビドン）および他の好適なポリマーを含む頬粘膜接着パッチ。治療法本発明で用いられる「鬱血性心不全（「ＣＨＦ」）という用語は、血行力学的容量ならびに心臓自体の構造的一体性が次第にかつ不可逆的に劣化する進行性疾患を表わす。患者の症状によるＣＨＦの進行は、New York Heart Association（ＮＹＨＡ）によって４つの機能的な部類に分類されている。 New York Heart Associationの機能的分類クラスＩ．心臓疾患を有するが、肉体的活動が制限されない患者。通常の肉体的活動は、過度の疲労、動悸、呼吸困難、または狭心症の痛みを引き起こさない。 II．心臓疾患を有し、肉体的活動が若干制限される患者。患者は安静時には快適である。通常の肉体的活動では、疲労、動悸、呼吸困難、または狭心症の痛みを引き起こす。 III．心臓疾患を有し、肉体的活動が著しく制限される患者。患者は安静時には快適である。通常の肉体的活動以下でも、疲労、動悸、呼吸困難、または狭心症の痛みを引き起こす。 IV．心臓疾患を有し、不快感なしに肉体的活動を行なうことができなくなる患者。心不全および狭心症の症状が、安静時にもみられる。肉体的活動を行なうと、不快感が増加する。公然鬱血性心不全とも呼ばれるＮＹＨＡのクラスIII およびIVは、正の変力効果を発揮することによって心臓収縮性を増加させる化合物を投与することによって治療することが多い。心臓収縮性を増加させるリファレンス化合物は、経口用のジゴキシンである。変力剤を投与して身体の代謝の必要量に見合うＣＯを増加させることによる公然ＣＨＦの症状の治療により、ＣＨＦ患者の生命の性質を改善することができ、心臓は身体の代謝に必要なものを良好に供給できるからである。しかしながら、従来の知見は、ジギタリスのような変力剤は死亡率を増加させることがあることを示しており、変力作用が心臓の余分な作業負荷を生じるからである。更に、ジギタリスは、治療：毒性用量比が狭いので、クラスIII のＮＹＨＡ機能的分類より以前にジギタリスを投与することは賢明でないことがある。また、ビピリジン変力剤のMilrinone は、心室不整脈を増加させ、死亡率を高める可能性があることが示されている。DiBiancoら、「慢性心不全の患者の治療における経口用Milrinone、 Digoxin、およびそれらの組み合わせの比較（A Com parison of Oral Milrinone，Digoxin，and Their Combination in the Treatme nt of Patients with Chronic Heart Failure）」，N．Engl．J．Med.,320: 677 （1989）を参照されたい。本発明で用いられる「血行力学的」という用語は、心臓の機械的容量を表わす。心不全の初期の血行力学的症状は、それぞれの心拍に送り出される血液の量の尺度である心拍容積の減少である。次に心臓は補償を行なってＣＯを増加して、生活器官への血流を保持する。心不全が悪化すると、心室内充填圧力ならびに肺動脈および静脈圧力が上昇する。心臓は、益々、必要なＣＯを供給できなくなる。本発明で用いられる「構造上の損傷」という用語は、ＣＨＦの患者の心臓での微視的および巨視的変化を表わす。構造的には、微視的水準では、下記の変化が起こる。心臓肥大の初期段階は、形態学的には筋原線維およびミトコンドリアの大きさの増加ならびにミトコンドリアおよび核の拡大を特徴とする。筋肉細胞は通常の細胞より大きいが、細胞組織はほとんど保存されている。心臓肥大の更に進行した段階では、特定の小器官、例えばミトコンドリアの大きさまたは数が優先的に増加し、細胞の局在化した部分に粗棚収縮性要素が不規則に付加し、細胞組織および外形の微妙な異常を生じる。隣接の細胞同士は、拡大の程度が異なることがある。長期間の心臓肥大に罹っている細胞は、細胞組織において更に明瞭な分裂を示し、例えば著しく小葉に分裂した膜を有する著しく拡大した核であって、隣接筋原線維を移動させ、正常なＺ帯記録(Z-band registration)が崩壊する。ミトコンドリアにおける初期の優先的な増加は、筋原線維の容積による優位にお気か割る。心臓肥大の後期段階は、細胞死およびＺ帯の著しい崩壊を伴う収縮性要素の喪失、肉腫の正常な平行配置の崩壊、Ｔ細管の膨脹および蛇行性の増加、および線維症を伴う収縮性要素の置換を特徴とする。Braunwald,「心臓疾患：循環器薬教本(Heart Diseases: ATextbook of Cardiovascular Medicine)」、第１巻（第３版、１９８８年）を参照されたい。これらの微視的変化は、心臓肥大または心臓の拡大による巨視的水準で明らかになる。肥大した心臓は、収縮性要素の喪失および線維症性の沈澱を引き起こす微視的変化により効率が低下し、患者の臨床的症状は、それぞれのＮＹＨＡの機能分類によって進行するに従って悪化する。本発明の化合物は、心臓収縮性を増加させる。投与量範囲は、１日当たり０．００１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇであり、投与様式、ＣＨＦの重篤度、および治療の器官に従って、担当医によって決められる。ＣＨＦの治療のため、これらの新規なオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物の特定の有用性を例示するために、下記に非制限的な臨床例を示す。臨床例実施例１非インシュリン依存性糖尿病性頬炎および高血圧の２０年の病歴を有し、２年前に心筋梗塞に罹った肥満した６５才の白人女性を、急性下壁心筋梗塞の症状の１２時間後に冠状動脈疾患集中治療病棟に収容する。この患者の病院経路は、急性肺動脈水腫によって複雑であり、安静時に重篤な呼吸困難、起座呼吸、頸静脈拡張、中央肩甲骨(mid-scapula)に対する左右のラ音、心臓拡張およびＣＸＲでの両側浸潤を示す。この患者に、モルヒネ、酸素、静脈内ニトログリセリン、ループ利尿薬、および（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ− ２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキサミド０．２５ｍｇを４時間毎に静脈内投与した後（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７− カルボキサミド０．２５ｍｇを一日１回経口投与する。この患者は、この療法により回復し、軽度の努力を要する呼吸困難（軽度の鬱血性心不全、ＮＹＨＡクラスII）が見られたが１０日で退院し、糖尿病については外来患者として予後観察し、ＡＣＥ阻害剤、ニトログリセリン、および一日当たり（３β，５β，１４β ，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ− ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキサミド０．２５ｍｇを経口投与している。実施例２長期間の未制御高血圧の病歴と中度（ＮＹＨＡクラスIII）の鬱血性心不全の１年の病歴を有する４４才の黒人男性は、以前は２週間に亙る予備失神を数回起こしている。この患者は、血圧降下すると疲労および呼吸困難も訴えている。医薬としては、ジゴキシン（０．２５ｍｇ／日）、ラシックスおよびＡＣＥ阻害剤が挙げられる。この患者は、Ｓ３奔馬調律、圧痕足根関節水腫、左心室肥大、およびＥＣＧに対する偶発性ＰＶＣを有する。更に評価すると、頻繁な多病巣性心室変位およびHolterモニターでは一連の非持続性心室性頻脈、放射性核種心室像影法による３０％の放出画分、および結成ジゴキシン濃度が２．２ｎｇ／ｍｌである。不整脈および予備失神はジギタリス毒性の結果と考えられ、この薬剤は投与中止する。（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸メチルエステルを、１日当たり０．２５ｍｇの経口投与量に代える。疲労と呼吸困難が持続しているため、用量を次の６週間は一日１ｍｇまで増加しても予備失神は見られず、ＰＶＣは減少し、放出画分は３８％に増加する。着衣な度の自己監視活動による呼吸困難は解消し、軽度の偶発的な呼吸困難（ＮＹＨＡクラスII）は見られるものの、庭で作業することができる。１年の予後観察では、この状態は変化していない。実施例３２４才の以前は健康であった中国人女性は、激しい努力を伴う呼吸困難の２ケ月の病歴を有する。家族には心臓疾患の病歴はなく、この患者は非喫煙者であり、酒も飲まない。肉体的検査は正常であるが、頻脈および最大インパルスの横移動点(a laterally displaced point of maximum impulse)が見られる。心拍数は１０５であり、非特異的Ｔ波平坦化がＥＣＧで見られ、ＣＸＲの結果心臓肥大が明らかになっている。超音波心臓検査図では、両心室が拡大し、全体的に運動低下、および４０％の放出画分が見られる。弁は性状と思われる。症状に限定した足踏み車運動試験では、虚血の証拠は見られない。特発性の拡張心筋症、ＮＹＨＡクラスＩの診断を行なう。ＡＣＥ阻害剤で最初に治療すると止まらない咳がでるので、投与を中止した。（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１ →４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボキサミドを１日２回１ｍｇの投与量で経口投与すると、翌月には、彼女の運動能力は向上した。放出画分（超音波心室像影法による）は５５％まで増加し、足踏み車運動試験での運動時間は２００秒に増加する。実施例４過去に２回の心筋梗塞の病歴を有し、患者の父親が５０才で突然死している５５才の白人男性は、２年間イソソルビッドジニトレートとβ遮断薬を連用しており、狭心症が安定している。しかしながら、先月、この患者は階段を上る際に呼吸困難、夜間は足根関節の膨脹、および偶発的、発作性の夜間呼吸困難を発症している。この患者の安静時心拍数は９０であり、足根関節の圧痕水腫１＋、Ｓ３奔馬調律、ＣＸＲに対する拡大心臓およびKerly B ラインを有する。虚血性心臓疾患による軽度（ＮＹＨＡクラスII）の鬱血性心不全の診断を行なう。この患者のβ遮断薬は徐々に減少させて投与を中止し、ＡＣＥ阻害剤および利尿剤を加えたがこの新たな療法では患者の鬱血性心不全は悪化する。（３β，５β，１４β，１７ β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸メチルエステルを、１日１回４ｍｇの投与量で経口投与する。この患者の呼吸困難および水腫は解消し（ＮＹＨＡクラス、Ｉ）、心拍数は７５に減少し、Ｓ３は消失し、心臓の大きさは減少し、ＣＸＲ上の鬱血は解消する。１月後に行なった足踏み車試験では運動時間の増加は１７０秒である。引き続く２年間は、悪化は全く起こらない。実施例５３度の心筋梗塞とその結果の重篤な（ＮＹＨＡクラスIV）鬱血性心不全の病歴を持つ６０才の黒人女性は、ラシックス、イソソルビッドジニトレート、ジゴキシンおよびＡＣＥ阻害剤の最大耐性用量で治療したにも拘らず、急性代謝不全を過去６週間に４回起こして入院した。症状には、水腫、安静時の呼吸困難、３枕起座呼吸、著しい疲労、および精神的混乱が挙げられる。ジゴキシンの投与中止を決定し、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸メチルエステル０．５ｍｇを１日一回経口投与を開始したが、この患者の症状を適正に制御するのに一日３回２ｍｇまでの点滴を２か月間行なう必要があった。２か月後に、この患者の起座呼吸、混乱および水腫は解消し、呼吸困難なしに自分で着衣などの日常生活の活動を行なうことができるまでに回復した（ＮＹＨＡクラスIII、中度鬱血性心不全）。この患者の放出画分も２０から３５％まで回復した。この患者は、その後３ケ月に亙り、症状が安定している。実施例６飲酒し、３０年の喫煙歴を有する最近（２ケ月）禁酒している６０才の白人男性は、次第に悪化する活動時の呼吸困難、疲労、起座呼吸、水腫および発作性の夜間呼吸困難の３ケ月の病歴で入院している。この患者は、歯磨をしている際に呼吸困難になる。身体検査の結果、呼吸数が３０回／分、心拍数が１１０ｂｐｍ、血圧９０／５０、Ｓ３奔馬調律、膝に対する圧痕水腫２＋、頸静脈拡張、肝腫大、腹水、両基部ラ音、(bibasilar rales)、および心臓拡大を有する中度ジストレスにおける悪液質男性であった。更に評価を行なったところ、慢性アルコール性肝炎、慢性閉塞性肺動脈疾患、および毒性（アルコール性）心筋症による中度（ＮＹＨＡクラスIII）の鬱血性心不全の診断が得られた。ヒドロクロルチアジアジド、ＡＣＥ阻害剤および１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ（１→４）−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルを１日当たり０．２５ｍｇの一日経口投与量で治療を開始する。この患者は速やかに回復し、１週間で退院した。２０ポンド体重を減少した後、この患者は、軽度の呼吸困難はあったが、郵便受けまで歩くことができるようになった（ＮＹＨＡクラスII）。この患者の呼吸数は２０、心拍数は９０、Ｓ３はもはや聞こえず、水腫およびラ音は解消した。肝腫大には変化がなく、腹水は若干減少した。放出画分は３２から４５％まで増加し、心臓の大きさは減少した。実施例７７０才の座りがちな白人女性は、白内障の選択的な手術の前に行なったＣＸＲで心臓拡大が見られることが指摘された。この患者は、胸の痛み、呼吸困難の病歴も、高血圧、糖尿病または心臓疾患の病歴も否定した。この患者のＥＣＧは、非特異的ＳＴ−Ｔ波動変化を示し、標準的な臨床検査室の評価は正常であった。足踏み車運動試験は、冠状動脈疾患の証拠はなかったが、疲労により終了した。超音波心室像影図は、両心室の拡大を示し、弁は正常であり、放出画分は３０％であった。この患者に、予防的方法で１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α− （Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルを１日当たり経口で０．２５ｍｇ投与する。この患者の放出画分は４０％まで増加し、この患者は５年後の第二の白内障の手術の為の入院の時点まで自覚症状はない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ムース，ランディスチュアートアメリカ合衆国ニューヨーク州、プールビル、ボックス、147ユー，アールアール、１ (72)発明者リウ，ソンアメリカ合衆国ニューヨーク州、ノーウィッチ、ローカスト、ストリート、44 (72)発明者ポートロック，デイビッドエドワードアメリカ合衆国ニューヨーク州、ノーウィッチ、ボックス、553、アールアール、１【要約の続き】ヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシでなければならず、d) Ｒ₄は(i) ＯＨ、または(ii)Ｈ、または(iii) ＯＲ₁₃であり、但し、Ｒ₁₃は単糖の糖残基、アセトキシ、ベンゾキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、e) Ｚは(i)−ＣＨ−、但し、ａおよびｂは単結合であるか、または(ii)＝Ｃ、但し、ａまたはｂのいずれ化は二重結合である。本発明は、ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する方法において、前記アミノ基を、a)ステロイド核の１４−１５位の二重結合にヨウ化イソシアネートを付加し、b)脱ハロゲン化し、c)ステロイド核の１４位でイソシアネートをアミン残基に転換する、段階を含んでなるヨウ化イソシアネート付加によって、ステロイド核の１４位にジアステレオ選択的に導入することを特徴とする方法にも関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式を有するオリゴ糖含有１４−アミノステロイド化合物、および薬学上許容可能なその塩またはエステル：［式中、 a) Ｒ₁は (i) ＣＯＯＲ₅ （但し、Ｒ₅は水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アミノ基で置換された１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは炭素環）、または (ii) ＣＨＲ₆ＯＨ（但し、Ｒ₆は水素原子または１〜６個の炭素を有する低級アルキル）、または６個の炭素を有する低級アルキル置換アミノ、アミノまたはジアルキルアミノ）、および b) Ｒ₂は−ＮＲ₇Ｒ₈ （但し、Ｒ₇およびＲ₈は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子、または１〜６個の炭素を有する低級アルキル基、好ましくは水素）、および c) Ｒ₃は (i) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₉は水素、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはベンゾキシであり、Ｒ₁₀は水素、メチル、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ベンゾキシ、またはヒドロキシであり、Ｒ₁₁は酸素であり、但し、Ｒ₁₁が末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ₁₁はＯＨ、メチル、アセトキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシであり、Ｒ₁₂は水素、メチル、メチルヒドロキシメチル、またはアセトキシメチルである）、または (ii) 下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ₁₇は水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはベンゾキシであることができ、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はヒドロキシ、アセトキシおよびベンゾキシである）、または (iii)下記の構造を有するオリゴ糖の糖残基（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリール、好ましくは水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、Ｒ_14aは酸素であり、但しＲ_14aが末端単糖残基上の置換基であるときには、Ｒ_14aはヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシでなければならない）、 d)Ｒ₄は (i)ＯＨ、または (ii)Ｈ、または (iii)ＯＲ₁₃（但し、Ｒ₁₃は単糖の糖残基、アセトキシ、ベンゾキシ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル）であり、 e)Ｚは (i)−ＣＨ−（但し、ａおよびｂは単結合）、または (ii)＝Ｃ（但し、ａまたはｂは二重結合）］。２．Ｒ₁がＣＯＯＲ₅であり、Ｒ₅が１〜６個の炭素を有する低級アルキルであり、Ｒ₂がＮＨ₂であり、Ｒ₃が下記のオリゴ糖の糖残基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。（式中、Ｒ₉は水素、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシまたはベンゾキシであり、Ｒ₁₀ は水素、メチル、カルボキシ、アセトキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ベンゾキシまたはヒドロキシであり、Ｒ₁₁は酸素であって、Ｒ₁₁が末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ₁₁はＯＨ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシであり、Ｒ₁₂は水素、メチル、メチルヒドロキシメチル、またはアセトキシメチルである。）３．Ｒ₁がＣＯＯＲ₅であり、Ｒ₅が１〜６個の炭素を有する低級アルキルであり、Ｒ₂がＮＨ₂であり、Ｒ₃が下記のオリゴ糖の糖残基である、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ₁₇は、水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはベンゾキシであることができ、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、ヒドロキシ、アセトキシおよびベンゾキシである。）４．Ｒ₁がＣＯＯＲ₅であり、Ｒ₅が１〜６個の炭素を有する低級アルキルであり、Ｒ₂がＮＨ₂であり、Ｒ₃が下記のオリゴ糖の残基である、請求の範囲第１３項のいずれか１項に記載の化合物。（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、Ｒ_14a は、酸素であって、更にＲ_14aが末端単糖の糖残基上の置換基であるときには、Ｒ_14aはヒドロキシ、メチル、アセトキシ、アリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルオキシである。）アミノである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。６．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６ −ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン −１７−カルボキサミド、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−６−デオキシ−２，３− Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｌ−マンノピラノシル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボキサミド（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）一（１→４）−２，６−ジデオキシ−β −Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ −β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル、１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）− α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステル、１４β−アミノ−３β−［α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）− ２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］− ５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステル、１４β−アミノ−３β−［２″，３″−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α− （Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステル１４β−アミノ−３β−［２″，３″，４″−トリ−Ｏ−アセチル−α−（Ｌ） −ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン− α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステル１４β−アミノ−３β−［４″−Ｏ−アセチル−２″，３″−Ｏ−アセチル−β −（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ−（１→４）−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−α−（Ｌ）−ラムノピラノシルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７ β−カルボン酸，メチルエステルからなる群から選択される、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。７．請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物またはその混合物を１５〜９５％の安全かつ有効量、および薬学上許容可能な賦形剤５〜８５％を含んでなる医薬組成物において、前記薬学上許容可能な賦形剤がポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、溶剤、補助溶剤、緩衝剤系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、芳香剤、薬学級の染料または色素、および粘性剤からなる群から選択されることを特徴とする、医薬組成物。８．請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物（またはその混合物）１５〜９５％、芳香剤０〜２％、補助溶剤０〜５０％、緩衝剤系０〜５％、界面活性剤０〜２％、防腐剤０〜２％、甘味料０〜５％、粘性剤０〜５％、充填剤０〜７５％、潤滑剤０．５〜２％、滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％、および結合剤１〜１０％を含んでなる、請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。９．鬱血性心不全に罹っているヒトまたは他の哺乳動物の治療法において、前記ヒトまたは他の哺乳動物に請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物またはその混合物を含む請求の範囲第７項または第８項に記載の医薬組成物の安全かつ有効量を投与することを特徴とする、治療法。１０．ステロイド核の１４位にアミノ基を導入する方法において、前記アミノ基を、 a) ヨウ化イソシアネートをステロイド核の１４−１５位の二重結合へ付加し、好ましくは前記脱ハロゲン化をシアン酸銀およびヨウ素を用いて行ない、 b) 脱ハロゲン化、好ましくは前記脱ハロゲン化を水素化アルキルスズ、好ましくは水素化トリ−Ｎ−ブチルスズと、ラジカル開始剤、好ましくは過酸化ベンゾイルとを用いて行ない、 c) ステロイド核の１４位で、好ましくは水性加水分解、最も好ましくは塩酸または炭酸カリウムを添加することによって、イソシアネートをアミン残基へ転換する段階を含んでなるヨウ化イソシアネート付加によりジアステレオ選択的に導入することを特徴とする、方法。１１．請求の範囲第１項に記載の１４−アミノステロイド化合物を含むオリゴ糖の製造法において、ステロイド核の１４位のアミノ基を、 a) ステロイド核の１４−１５位の二重結合にヨウ化イソシアネートを付加し、 b) 脱ハロゲン化し、および c) ステロイド核の１４位でイソシアネートをアミン残基に転換する段階を含んでなるヨウ化イソシアネート付加によって、ステロイド核の１４位にジアステレオ選択的に導入することを特徴とする、方法。