DD256134A1

DD256134A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten von cardenoliden und cardenolidanalogen verbindungen

Info

Publication number: DD256134A1
Application number: DD27706385A
Authority: DD
Inventors: Manfred Wunderwald; Kurt Ponsold; Gerd Schubert; Hermann Eibisch; Klaus-Henning Chemnitius; Doris Huebler
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1985-06-06
Filing date: 1985-06-06
Publication date: 1988-04-27

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 3-Morpholinoformyloxy-cardenoliden und 3-Morpholinoformyloxy-cardenolidanalogen, geeignet, als Herz-Kreislauf-Pharmaka. 3-Hydroxy-cardenolide bzw. 3-Hydroxy-cardenolidanaloge werden mit einem reaktiven Derivat der Kohlensaeure zu Chlorameisensaeureestern der 3-Hydroxy-steroide bzw. zu reaktiven gemischten Estern der 3-Hydroxy-steroide umgesetzt und anschliessend die reaktiven Reste gegen Morpholin ausgetauscht.

Description

wobei R¹ = H oder eine CH₃-Gruppe, R² = H oder R¹ und R² eine CH₂-Gruppe, R³ = H, R⁴ = OH oder R³ und R⁴ eine olefinische Bindung, R⁵ = CH₃, R⁶ = H oder R⁵ und R⁶ eine CH₂-Gruppe bedeuten. Der 3-Morpholinoformyloxyrest kann sich in a- oder ^-Stellung befinden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindungen.sind neu und wurden in der chemischen Literatur und in Patenten bisher nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die ökonomisch günstige Herstellung von 3-Morpholinoformyloxy-cardenoliden und 3-Morpholinoformyloxy-cardenolidanalogen.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches Verfahren anzugeben, das es gestattet, 3-Hydroxycardenolide und 3-Hydroxy-cardenolidanaloge in ihre Morpholinoformylderivate zu überführen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man die entsprechenden 3-Hydroxy-cardenolide bzw. 3-Hydroxycardenolidanalogen mit einem reaktiven Derivat der Kohlensäure, wie Phosgen oder einem geeigneten Chlorameisensäureester, wie Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, zu einem Chlorameisensäureester des 3-Hydroxycardenolids bzw. Hydroxy-cardenolidanalogen oder einem gemischten Kohlensäureester, wie den des p-Nitrophenols und des 3-Hydroxy-cardenolids umsetzt und diesen anschließend mit Morpholin zur Reaktion bringt, wobei unter Austausch des Chlors bzw. reaktiven Restes, wie der p-Nitrophenyloxygruppe, 3-Morpholinoformyloxy-cardenolide bzw. 3-Morpholinoformyloxycardenolidanaloge erhalten werden

Das Verfahren wird durch folgende Schema veranschaulicht:

„ei

^{0 = 0}^ °O π

HO-Card _: ^. XGOO- <ÄW-i=£— ». 0,,N — COO-Card

Py \S

X = Cl. OR (R =

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch gute Herzwirksamkeit, insbesondere durch eine gute Kontraktilitätssteigerung bei gleichzeitiger Erhöhung der therapeutischen Breite im Vergleich zu den Standardglykosiden Digitoxin und Digoxin aus. Die positiv inotrope Wirkung (Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzens) läßt sich an verschiedenen Tierspezies (Meerschweinchen, Katzen, Schweinen und Hunden) nachweisen. Digitoxigenin-3-morpholinoformiatund 19-Nor-digitoxigenin-3-morpholinoformiat steigerten zum Beispiel am Hund in äquimolaren Dosierungen zu Digitoxin (2 10~⁷ mol/kg) die Inotropie um ca. 50% und zeigten bei Dosiserhöhung eine größere therapeutische Breite, d.h. die arrhythmogene Dosis war 3fach höher als von Digitoxin.

Auch an wachen Beaglehunden zeigte Digitoxigenin-3-morpholinoformiat erst in der 2,1 fachen Dosis von Digitoxin extrakardiale Nebenwirkungen. Arrhythmien traten bei der erfindungsgemäßen Verbindung am wachen Hund nicht auf.

Am Meerschweinchen ist die therapeutische Breite gemessen als Quotient ED₃₀:DA (30% Wirkdosis:arrhythmogener Dosis) wie 1:54 im Gegensatz zu Digoxin 1:2,7 und Digitoxin 1:15.

Besonders günstig für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist, daß sie im Magen-Darm-Trakt nach oraler Einnahme resorbiert werden und so für eine Dauertherapie, sowie orale Applikation geeignet sind. Die Resorptionsquotienten der Verbindungen liegen zwischen 30 und 85%.

Die positiv inotrope Wirkung von Digitoxigenin-3-morpholinoformiat und 19-Nor-digitoxigenin-3-morpholinoformiat wurde auch am narkotisierten Hund nach intraduodenaler Applikation nachgewiesen. Dabei fällt neben der Kontraktilitätssteigerung vor allem die brodykarde Wirkung auf. Die Herzschlagfrequenz wird im therapeutischen Bereich bis zu 25% gesenkt, was am insuffizienten Herzen zur Normalisierung der erhöhten Pulsfrequenz führt.

Die Substanzen sind auch nach mehrmaliger oraler Applikation gut verträglich, wie in subchronischen Toxizitätsversuchen an Ratten nachgewiesen wurde.

Ausführungsbeispiele

1.) 19-Nor-digitoxigenin-3-morpholinoformiat

Zu 360mg 19-Nor-digitoxigenin (1 mmol) in 6ml Methylenchlorid und 1,2ml Pyridin werden bei etwa 20⁰C unter Rühren 800mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester (4mmol) in 4ml Methylenchlorid zugetropft. Nach etwa 20 Minuten wird 1 ml Morpholin (11 mmol) zugegeben und 30 Minuten später aufgearbeitet. Dazu wird der Ansatz mitverd. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit verd. Natriumhydrogencarbona't-Lösung mehrmals gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand (1 g) wird einer Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Benzen-Ether und Benzen-Ether-Aceton unterworfen, man erhält 470 mg ^-Nor-digitoxigenin-S-morpholinoformiat, das man aus Acetonitril umkristallisiert. Ausb.: 440mg (93%), F.: 234 bis 236°C, [αψ: +30° (c = 1; CHCI₃).

2.) Digitoxigenin-3-morpholinoformiat

375mg Digitoxigenin (1 mmol) werden wie im I.Beispiel angegeben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 490mg Digitoxigenin-3-morpholinoformiat, das man aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert. Ausb.: 425mg (87%), F.: 238bis242°C, Md⁵: 22° (c= 1; CHCI₃).

3.) S-Epi-digitoxigenin-S-morpholinoformiat

375mg 3-Epi-digitoxigenin (1 mmol) werden als Suspension wie im 1. Beispiel angegeben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 490mg 3-Epi-digitoxigenin-3-morpholinoformiat, das man mit Benzen-Cyclohexan zur Kristallisation bringt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Ausb.: 400mg (82%), F.: 222 bis 226⁰C, Md⁵: +35° (c = 1; CHCI₃).

4.) Mß-Hydroxy-S/S-morpholinoformyloxy-BiS-estran-nß-E-acrylsäuremethylester 363mg 3/3,14/3-Dihydroxy-5/3-estran-17ß-E-acrylsäuremethylester (1 mmol) werden wie im I.Beispiel angegeben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 475mg Mß-Hydroxy-Sß-morpholinoformyloxy-S/S-estran-^ß-E-acrylsäuremethylester, den man aus Ether umkristallisiert. Ausb.: 425mg (90%), F.: 172 bis 174⁰C, Md^S: +36° (c= 1; CHCI₃).

5.) 3j3-Morpholinoformyloxy-19-nor-5/3-card-8(14),20(22)-dienolid

342mg 3/3-Hydroxy-19-nor-50-card-8(14),2O(22)-dieno!id (1 mmol) werden wie im I.Beispiel angegeben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 455mg 3ß-Morpholinoformyloxy-19-nor-5/3-card-8(14),20(22)-dienolid, das man aus Methanol umkristallisiert. Ausb.: 380mg (83%), F.: 205 bis 210⁰C, Md⁵: +48° (c = 1; CHCI₃).

6.) S/B-Morpholinoformyloxy-Sß-estr-SiMl-en-ITß-E-acrylsäuremethylester 345mg 3/3-Hydroxy-5/3-estr-8(l4)-en-17/3-E-acrylsäuremethylester (1 mmol) werden wie im I.Beispiel angegeben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 450mg S/S-Morpholinoforrnyloxy-Bß-estr-SiMi-en-iy/J-E-acrylsäuremethylester den man aus Ether-Hexan umkristallisiert. Ausb.: 365mg (80%), F.: 123 bis 127°C, [<x]g^s: +64° (c = 1; CHCI₃).

Claims

Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen herzwirksamen Derivaten von Cardenoliden und cardenolidanalogen Verbindungen der allgemeinen Formel

wobei R¹ = H oder eine CH₃-Gruppe, R² = H oder R¹ und R² eine CH₂-Gruppe, R³ = H, R⁴ = OH oder R³ und R⁴ eine olefinische Bindung, R⁵ = CH₃, R⁶ = H oder R⁵ und R⁶ eine CH₂-Gruppe bedeuten und der Morpholinoformyloxyrest sich in a- oder ^-Stellung befinden kann, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 3-Hydroxy-cardenolide bzw. 3-Hydroxy-cardenolidanalogen mit einem reaktiven Derivat der Kohlensäure, wie Phosgen oder einen geeigneten Chlorameisensäureester, wie Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, zu einem Chlorameisensäureester des 3-Hydroxycardenolids bzw. 3-Hydroxy-cardenolidanalögen oder einem gemischten Kohlensäureester, wie den des p-Nitrophenols und des 3-Hydroxy-cardenolids bzw. 3-Hydroxy-cardenolidanalogen umsetzt und diesen anschließend mit Morpholin zur Reaktion bringt, wobei unter Austausch des Chlors bzw. des reaktiven Rests, wie der p-Nitrophenyloxy-Gruppe, 3-Morpholinoformyloxy-cardenolide bzw. 3-Morpholinoformyloxy-cardenolidanaloge erhalten werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen herzwirksamen Derivaten von Cardenoliden und cardenolidanalogen Verbindungen der allgemeinen Formel