DE2629135A1 - Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2629135A1 DE2629135A1 DE19762629135 DE2629135A DE2629135A1 DE 2629135 A1 DE2629135 A1 DE 2629135A1 DE 19762629135 DE19762629135 DE 19762629135 DE 2629135 A DE2629135 A DE 2629135A DE 2629135 A1 DE2629135 A1 DE 2629135A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- prostaglandin
- ing
- prostaglandins
- phospholipid derivatives
- prostaglandines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 24
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical class OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DR.E.v.PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS
DIPIi. ING. R. GOETZ
8 MÜNOUISN 00
SCHWEIGEHSTKASSE 2 TELEFON (OSO)
TELEI B 24, 070
2F29135
TKLKGItAMMK: PHOTKCTPATKKT
1A-48 157
Beschreibung zur Patentanmeldung der
A. Nattermann & Cie. GmbH
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
betreffend
Neue Phospholipid-Derivate von Prostaglandinen und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Prostaglandine sind eine Gruppe langkettiger, ungesättigter
Hydroxy- und Hydroxyketocarbonsäuren mit einem Cyclopentanring. Chemisch gesehen sind die Prostaglandine Derivate
der Prostansäure, die folgende Struktur hat:
Es gibt eine Reihe natürlich vorkommender Prostaglandine. Das Prostaglandin PGE^ hat z.B. die folgende Struktur
709882/0076
H OH
während Prostaglandin PGF., der folgenden Struktur
HO' H OH
und Prostaglandin PGA^ der folgenden Struktur
entspricht.
Die Prostaglandine kommen in vielen Säugetiergeweben in unterschiedlichen
Mengenverhältnissen vor und entsprechend verschiedenartig sind auch die physiologischen Eigenschaften dieser Substanzklasse.
So sind von den einzelnen Prostaglandinen eine
Reihe von recht interessanten pharmakologischen Wirkungen bekannt. Neben einer Beeinflussung der Herzfrequenz und einer
blutdrucksenkenden Wirkung verhindern die Prostaglandine auch 'die Blutplättchen-Adhäsivität und Aggregation, die den ersten Schritt zur Thrombose darstellen.
Reihe von recht interessanten pharmakologischen Wirkungen bekannt. Neben einer Beeinflussung der Herzfrequenz und einer
blutdrucksenkenden Wirkung verhindern die Prostaglandine auch 'die Blutplättchen-Adhäsivität und Aggregation, die den ersten Schritt zur Thrombose darstellen.
Trotz dieses recht wertvollen Wirkungsspektrums sind die
Prostaglandine bisher jedoch für pharmazeutische Zwecke kaum
zu verwenden, da ihre Halbwertszeit im Blut nur ca. 10 Minuten beträgt. Daher hat es in der Vergangenheit nicht an Versuchen
Prostaglandine bisher jedoch für pharmazeutische Zwecke kaum
zu verwenden, da ihre Halbwertszeit im Blut nur ca. 10 Minuten beträgt. Daher hat es in der Vergangenheit nicht an Versuchen
709882/00 7 6
gefehlt, diesem Mangel durch geeignete Prostaglandin-Derivate abzuhelfen. So sind in den US-Patentschriften 3 632 627 und
3 746 728 Verfahren zur Veresterung von Prostaglandinen mit
Glycerin oder Glycerinphosphorsäureestern beschrieben, wobei Esterverbindungen erhalten werden, die der Formel
H2C-O-R1 HC-O-R2
H^C-O-R,
entsprechen, worin einer der Reste R^,, Rp, R·^ eine Prostaglandingruppe
sein muss und wobei die anderen Reste jeweils Wasserstoff, Stearyl-, Palmityl- oder Phorphorsäurereste der Formel:
OH 0~
I I
-p-o-R oder -P-O-R1.
j, H j, 5
0 0
HO OH
sind, wobei Ri Wasserstoff oder der -/ VoH -Rest ist,
HOOH
während R1- eine der Gruppen:
+/ CH3
-CH -CH0-NH , -CH-CH0-N-CH0 oder -CH0-CH-COOH
*■ *■ ό c. 2. y ο Zi.
Ί CH3 NH3
sein kann.
Bei diesen Verbindungen soll die physiologische Wirksamkeit, d.h. die Wirkungsdauer der Prostaglandine durch die Derivatisierung
schon verlängert worden sein.
709882/0078
Es wurde nun festgestellt, dass Ester»-oder Amidderivate
der Prostaglandine mit Phospholipiden, die noch über reaktionsfähige Gruppen im Molekül verfügen, wie z.B. Phosphatidyläthano1-amin,
Phosphatidylinositid, Phosphatidylserin und Phosphatidylglykol,
nicht nur einen gewissen Depoteffekt, d.h. eine verzögerte Freisetzung des Wirkungsprinzips und eine wesentlich gesteigerte
Wirkungsdauer, sondern überraschenderweise auch noch eine starke Organspezifität bezüglich der beobachteten Wirkung
aufweisen.
So zeigt z.B. das Prostaglandin Fp-Derivat des Phosphatidyläthanolamins
nach i.v.-Verabreichung praktisch keine Aktivität im Blut und nur wenig Aktivität in der Leber und im Magen, dagegen
aber eine starke Wirksamkeit in der Milz und in der Bauchspeicheldrüse. Auch die anderen Prostaglandine besitzen in Form
der erfindungsgemässen Phospholipidverbindungen ähnliche
spezifische Wirksamkeiten, wodurch diese neue Gruppe von Verbindungen zu einer wertvollen Bereicherung des Arzneimittelschatzes
führt.
Die erfindungsgemässen Phospholipid-Derivate der Prostaglandine
entsprechen der folgenden allgemeinen Struktur
ο Il
H^C-O-C-R
Il HC-O-C-R„
H„C-O-P-O-R„
2 I-0
wobei iL| und Rp Wasserstoff oder ein Fettsäurerest ist, wie z.B.
der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolen- bzw. Arachidonsäurerest,
während R~ eine der folgenden Gruppen sein kann:
709882/0076
| -CH | 2-CH2-NH-PG |
| -CH, | 2-CH-NH-PG |
| COOH | |
| -CH, Λ |
,-CH2-O-PG |
| HO V- |
OH _/ |
| < | Vo-PG |
| r~ HO |
"Λ OH |
worin PG ein Prostaglandinrest
z.B. PGE1, PGE2, PGE3,
PGF,, PGF9, PGA., PGB.
oder deren optische Isomere ist.
Die für die neuen Derivate benötigten Prostaglandine können entweder voll synthetisch oder biochemisch nach literaturbekannten
Verfahren hergestellt werden. Zur Umwandlung in die erfindungsgemässen Phospholipid-Derivate können die Prostaglandine
erfindungsgemäss amid- oder esterartig mit den entsprechenden
Phospholipiden in einem geeigneten Lösungsmittel zur Umsetzung
gebracht werden. Dazu löst man die Phosphatide in einem inerten Lösungsmittel und lässt die Reaktion unter Zusatz von Dicyclohexylcarbodiimid
unter dem Schutz eines inerten Gases vorzugsweise bei Temperaturen unter 500C ablaufen.
Als inerte organische Lösungsmittel kommen zum Zwecke der Erfindung z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe (wie Tetrachlorkohlenstoff,
Chloroform, Dichloräthan u.a.), Pyridin, aliphatische, aromatische sowie cyclische Kohlenwasserstoffe in Frage.
Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 48 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann durch allgemein übliche
Methoden, vorzugsweise jedoch durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure oder durch präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt werden.
709882/0076
Phosphatidyläthanolamin wurde aus Sojarohphosphatid durch Säulenchromatographie
gereinigt. 15o( s150C-Dihydroxy-9-keto-5,13-prostadiensäure (PGE ) wurde biochemisch
dargestellt.
250 mg (ca. 0,33 mMol) Phosphatidyläthanolamin wurden in 20 ml trockenem Chloroform
gelöst. Es wurden 100 mg PGE (0,28 mMol) in 20 ml trockenem Chloroform
gelöst und anschließend 64· mg (0,31 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml
Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie
mit Kieselsäure und Chloroform/Methanol als Eluent in Form eines gelben
Öles erhalten.
Die Ausbeute betrug 206 mg (0,21 mMol) oder 75 % d.Th. Das Infrarotspektrum
(KBr-Preßling) zeigt die Haupt-Absorptionen bei 31+50, 3050, 2925, 2860, 1740
—1
und 1650 cm
in der gleichen Weise wurde erhalten:
PGE--Derivat
9,ll,15-Trihydroxy-13-prostensäure (PGF ) wurde nach Literatur-Verfahren
(E.J. Corey et al. (1970) J. Am. Oil Chem. Soc. 92_, 397 und 2586) synthetisiert.
Phosphatidylglykol wurde nach der Deutschen Patentschrift 1 949 399 aus Phosphatidyläthanolamin
hergestellt und säulenchromatographisch gereinigt. 115 mg PGF1 (0,3 mMol) wurden in 5 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 300 mg
Trichloräthoxycarbonylchlorid in 5 ml trockenem Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und
durch Kieselsäuresäulenchromatographie gereinigt.
Die so gewonnene 9 ,lljlS-Tris-trichloräthoxycarbonyloxy-lS-prostensäure wurde
in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 375 mg (ca. 0,5 mMol) Phosphatidyl-
709882/0076 _7_
glykol und 125 mg (0,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem
Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, dann
im Vakuum eingeengt und mit Zink und Eisessig von der Schutzgruppe befreit. Das Produkt wurde mit Hilfe von Kieselsäuresäulenchromatographie als ein
gelbes Öl erhalten. IR: 3450, 3050, 2920, 2850 und 1740 cm"1.
In gleicher Weise wurde das PGF -Derivat des Phosphatidylinositids
-C 9^11 jl5-dihy_droxv-5_jl3-p_rostadienYl)-inosit
als gelbes Öl erhalten.
PATENTANSPRÜC HE
709882/0076
Claims (4)
- UK. ING. F. WtTESTHOFFDR. E. ν. FECOIMANNDIi. ING. D. UKUItENSDlFL. ING. R. GOETZPATENTANWÄLTE8 MÜNCHEN OOTKI.EFON (080) 66 20 51 TEJ.KX 5 24 070ΤΚΙ.ΚΟΚΛΜΗΚ: PROTKCTPATENX MCh'Cn1A-48 157PatentansprücheNeue Phospholipid-Derivate von natürlichen Prostaglandinen der allgemeinen FormelIlh„c-o-c-r.HC-O-C-R,C-O-P-O-R,0~wobei R^ und Rp Wasserstoff oder einen Fettsäurerest und eine der folgenden Gruppen bedeuten-CH2-CH-NH-PG COOHHO OHO-PGHO OHworin PG ein Prostaglandinrest oder dessen optisches Isomer ist.709882/0078ORIGINAL INSPECTED
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass ein Phospholipid r in Gegenwart von DicyclohexylcarlDodiimid mit einem Prostaglandin umgesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch eine Schutzgruppe geschütztes Prostaglandin verwendet und nach Beendigung der Reaktion die Schutzgruppe unter milden Bedingungen abgespalten wird.
- 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , dass es als Wirkstoff die Verbindungen nach Anspruch 1 enthalte709382/0076
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762629135 DE2629135A1 (de) | 1976-06-29 | 1976-06-29 | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB27021/77A GB1546302A (en) | 1976-06-29 | 1977-06-28 | Phospholipid derivatives of prostaglyndins |
| US05/810,820 US4129650A (en) | 1976-06-29 | 1977-06-28 | Novel phospholipid derivatives of prostaglandins and process of their preparation |
| FR7719779A FR2356657A1 (fr) | 1976-06-29 | 1977-06-28 | Nouveaux derives phospholipidiques de prostaglandines et leur procede de preparation |
| JP7622977A JPS532457A (en) | 1976-06-29 | 1977-06-28 | Novel phsphor lipid derivative of prostagladine and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762629135 DE2629135A1 (de) | 1976-06-29 | 1976-06-29 | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2629135A1 true DE2629135A1 (de) | 1978-01-12 |
Family
ID=5981728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762629135 Withdrawn DE2629135A1 (de) | 1976-06-29 | 1976-06-29 | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4129650A (de) |
| JP (1) | JPS532457A (de) |
| DE (1) | DE2629135A1 (de) |
| FR (1) | FR2356657A1 (de) |
| GB (1) | GB1546302A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4757053A (en) * | 1981-08-03 | 1988-07-12 | Fidia, S.P.A. | Pyridinecarboxamide or trimethoxybenzamide compounds derived from nitrogenous lipids, pharmaceutical compositions containing same which possess anti-convalsive and anti-epileptic properties |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4312860A (en) * | 1980-10-24 | 1982-01-26 | Regents Of The University Of California | Lung surfactant compositions |
| US4515722A (en) * | 1982-03-30 | 1985-05-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents |
| CA1218376A (en) * | 1983-05-28 | 1987-02-24 | Sekimoto, Hiroshi | Compositions containing unsaturated fatty acid compounds and method of stabilizing unsaturated fatty acid compounds |
| US5011964A (en) * | 1985-03-07 | 1991-04-30 | Cornell Research Foundation, Inc. | Novel diacylglycerophosphoric acid esters and use thereof as substrates in enzyme assays |
| WO1991016920A1 (en) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| JP5131971B2 (ja) * | 2005-12-26 | 2013-01-30 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 |
| EP2156848A4 (de) * | 2007-05-14 | 2012-11-28 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | Niedermolekulares arzneimittelhaltiges nanoteilchen mit negativ geladener gruppe mit verzögerter freisetzung |
| WO2010058669A1 (ja) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 新規プロスタグランジンｅ１誘導体及びそれを封入するナノ粒子 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632627A (en) * | 1968-01-05 | 1972-01-04 | Smith Kline French Lab | Glyceride derivatives of prostaglandins |
| US3746728A (en) * | 1971-09-10 | 1973-07-17 | Smith Kline French Lab | Phosphatide derivatives of prostaglandins |
-
1976
- 1976-06-29 DE DE19762629135 patent/DE2629135A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-06-28 US US05/810,820 patent/US4129650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-28 GB GB27021/77A patent/GB1546302A/en not_active Expired
- 1977-06-28 FR FR7719779A patent/FR2356657A1/fr active Granted
- 1977-06-28 JP JP7622977A patent/JPS532457A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4757053A (en) * | 1981-08-03 | 1988-07-12 | Fidia, S.P.A. | Pyridinecarboxamide or trimethoxybenzamide compounds derived from nitrogenous lipids, pharmaceutical compositions containing same which possess anti-convalsive and anti-epileptic properties |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1546302A (en) | 1979-05-23 |
| FR2356657A1 (fr) | 1978-01-27 |
| US4129650A (en) | 1978-12-12 |
| JPS532457A (en) | 1978-01-11 |
| FR2356657B1 (de) | 1980-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2549783C3 (de) | Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung | |
| DE2155546A1 (de) | ||
| DE1795763A1 (de) | Verfahren zur herstellung von desacylierten vielkernigen indolverbindungen sowie deren estern | |
| DE2629135A1 (de) | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2416492A1 (de) | Kohlenstoff- und sauerstoffanaloge von penicillin und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE19547958B4 (de) | Anthracyclin-Derivate | |
| EP0072936B1 (de) | Neue O-alkyl-O-carbamoyl-glycero-phosphocholine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2604283C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diacyl-3-glycerylphosphorylcholinen | |
| DE2322893A1 (de) | Prostaglandin e tief 1 -vorprodukte und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2948116A1 (de) | Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureester-derivaten | |
| DE2633690A1 (de) | Verfahren zur selektiven veresterung der primaeren alkoholfunktionen von diholosiden, die dabei erhaltenen produkte und ihre therapeutische verwendung | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1951012A1 (de) | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure | |
| DD202434A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclin-derivaten | |
| DE2940746A1 (de) | Prostacycline | |
| DE2822752A1 (de) | 1 alpha -hydroxy-24-dehydrovitamin d tief 3 | |
| EP0163905B1 (de) | Racemische und optisch aktive 7-Oxo-prostacyclin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2719916A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decanen | |
| DE3146278C2 (de) | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| CH637401A5 (de) | Acylderivate der 2-(3-(2-chloraethyl)-3-nitrosoureido)-2-desoxy-d-glucopyranose. | |
| DE2319873C2 (de) | 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1668809B2 (de) | Prostaglandinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende therapeutische Mittel | |
| DE69909960T2 (de) | Cyclopropylestern von Alfa-Tocopherol, Vitamin E Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2306580C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16-Acylderivaten des Gitoxigenindigitoxosids | |
| DD256134A1 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten von cardenoliden und cardenolidanalogen verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |