JP5131971B2 - 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 - Google Patents
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Description
さらに本発明は、当該ナノ粒子を有効成分とする静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製剤を提供する。
(1)水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(2)水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ(乳酸/グリコール酸)共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(3)さらに、塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記1又は2に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(4)さらに界面活性剤を配合することからなる上記1、2又は3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(5)粒子の直径が20〜300nm、好ましくは50〜200nmである上記1〜4のいずれかに記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(6)金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン又はコバルトイオンの1種又は2種以上である上記1、2又は3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(7)水溶性非ペプチド性低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする上記1、2又は3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(8)水溶性非ペプチド性低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である上記1、2、3又は7に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(9)ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が3,000〜20,000である上記1、2又は3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(10)塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである上記3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(11)界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体から選択される1種又は2種以上のものである上記4に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(12)上記1〜11に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分とする非経口投与用製剤;
(13)製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤である上記12に記載の非経口投与用製剤;
(14)水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加えて混合することを特徴とする上記1に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(15)水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体、さらにポリ乳酸又はポリ(乳酸/グリコール酸)共重合体を加えて混合することを特徴とする上記2に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(16)さらに塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記14又は15に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(17)塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである上記16に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
である。
したがって、これまで十分に達成されていなかった水溶性非ペプチド性低分子薬物のターゲッティング及び徐放性を向上させ、さらに肝臓集積による副作用を軽減し、さらに血中濃度を向上させるものである。
すなわち、水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを、有機溶媒又は含水有機溶媒の溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加えて攪拌し、この溶液を水中に添加、拡散することにより調製することができる。
このような塩基性低分子化合物としては(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン等を挙げることができ、好ましくは、2級又は3級アミン類であり、ジエタノールアミンが特に好ましい。
例えば、薬物を関節炎、癌、閉塞性動脈硬化症などに使用する場合には、50〜200nmの粒径を有するナノ粒子を静脈注射することが好ましい。この粒径は、PLA−PEG又はPLGA−PEGブロック共重合体を溶解する溶媒、好ましくはアセトンの量を調節することにより調整することができ、アセトン量を多くすることにより小さな粒径のナノ粒子が得られる。また、ナノ粒子の粒径が大きくなるほど薬物の封入率が高くなる傾向にある。
PLA(Mn4900、和光純薬工業社製)1g、末端アミノ基修飾PEG(Mp2000、日本油脂社製)0.831g、縮合剤としてエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)266mg、及びジメチルアミノピリジン152mgをジメチルホルムアミド(DMF)20mL中に溶解し、室温で16時間攪拌した。反応後、水に対し4℃16時間で透析(MWCO10000、SpectraPor7、フナコシ社製)及び限外濾過(YM−50、MWCO50000、Amicon社製)処理をし、濾過物を凍結乾燥して、PLA−PEGブロック共重合体を得た。得られたPLA−PEGブロック共重合体は、ゲル濾過クロマトグラフィ(GPC)により定性させた。さらに、反応モル比を上記と同様になるようにPLA(Mn3600、和光純薬工業社製)及び末端アミノ基修飾PEG(Mp5000、日本油脂社製)を用いて同様に反応を行った。
また、PLAをPLGA(Mn4900、和光純薬工業社製)に変更した以外は上記と同様に操作して、PLGA−PEGブロック共重合体を合成した。
PLA−PEGブロック共重合体100mg、又はPLA−PEGブロック共重合体とPLAの混合物100mgをアセトン2〜6mLに溶解し、この溶液中にリン酸ベタメサゾン水溶液(375mg/mL)27μLを添加し、続いて直ちに1M塩化亜鉛水溶液133μLを添加した。室温で30分間静置後、攪拌下の40mLの水中にピペットを用いて添加することによりナノ粒子を調製した。得られたナノ粒子懸濁液中に、0.5Mクエン酸ナトリウム水溶液1mL及びTween80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート]水溶液(200mg/mL)100μLを添加した。その後、このナノ粒子懸濁液を限外濾過(YM−50、MWCO50000、Amicon社製)、ゲル濾過(PD−10、アマシャム社製)、さらにフィルター濾過(1.2μm)処理することでナノ粒子を精製した。
使用したアセトンの量と粒径の関係を表1に、PLAの混合比と粒径の関係を表2に示した。
蛍光色素ローダミン10mgを、PLA−PEGブロック共重合体100mgを溶解したアセトン溶液中に溶解し、実施例2と同様に調製、精製することによりローダミンを封入したナノ粒子を得た。
マクロファージ様細胞のRAW細胞(mouse leukemic monocyte)を10×104cells/wellで播種し、一晩10%ウシ血清を含むMEM培地中で培養した。次いで、上記で調製したローダミンを封入したナノ粒子を当該培地中に添加し、2時間37℃でインキュベートした。細胞をPBSで洗浄後、4%ホルムアルデヒドで細胞を固定し、蛍光顕微鏡で観察した。
体重130〜160gの7週齢Lewis系ラットをエーテル麻酔下で6mg/mLのM. Butyricum Desiccated(DIFCO社製)含有アジュバンドIncomplete Freund(DIFCO社製)溶液50μLを左後股足蹠皮内に注射した。M. Butyricum投与10〜14日後、左後股容積を指標に各実験群間に隔たりがないように分けた一群のラットに、ベタメサゾンとして50μgに相当するリン酸ベタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。また、対照として他の群のラットにリン酸ベタメサゾンを含有するPLAのみで調製したナノ粒子(国際公開WO2004/84871号実施例2のナノ粒子)をそれぞれ単回静脈内投与した。
投与一定時間後、肝臓及び炎症足を取り出し、それらをホモジナイズし、ベタメサゾン量をイムノアッセイにより定量した。また、同様に血液中のベタメサゾン量をイムノアッセイにより定量した。
それらの結果を表3〜5に示した。
本発明のナノ粒子1:PLA(Mn3600)−PEG(Mp5000)及びPLA(Mn3600)の混合物(混合比7:3)にて調製した粒径148nmのナノ粒子
本発明のナノ粒子2:PLA(Mn4900)−PEG(Mp5000)にて調製した粒径79nmのナノ粒子
本発明のナノ粒子1及び本発明のナノ粒子2は、表3のナノ粒子1及びナノ粒子2と同様である。
さらに、4日後においても炎症足に有意な量のベタメサゾンが残存していた。また、血液中のベタメサゾン量を定量したところ、PLAのみで調製したナノ粒子(国際公開WO2004/84871号実施例2のナノ粒子)では30分後にはほとんどベタメサゾンが残存しないのに対し、本発明の方法により調製されたPLA−PEGブロック共重合体ナノ粒子では非常に高い血中濃度を示していた。
体重130〜160gの7週齢Lewis系ラットをエーテル麻酔下で6mg/mLのM. Butyricum Desiccated(DIFCO社製)含有アジュバンドIncomplete Freund(DIFCO社製)溶液50μLを左後股足蹠皮内に注射した。M. Butyricum投与14日後、左後股容積を指標に各実験群間に隔たりがないように分けた一群のラットに、ベタメサゾンとして50μgに相当するリン酸ベタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。また、対照として他の群のラットに同量のリン酸ベタメサゾン水溶液あるいはリン酸ベタメサゾンを含有するPLAのみで調製したナノ粒子(国際公開WO2004/84871号実施例2のナノ粒子)をそれぞれ単回静脈内投与した。
関節炎の炎症抑制作用は、薬物投与前、投与後の左後股容積を水置換法で測定することで解析した。
それらの結果を表6に示した。なお、表6中の関節炎の炎症率は、炎症対照群の足の容積を100としたときの割合を示し、下記式で表される。
炎症率(%)=(測定した足容積−アジュバンド未投与の足容積)/(薬物投与前の足容積−アジュバンド未投与の足容積)×100
本発明のナノ粒子3は、表5のナノ粒子3と同様である。
PEG(日本油脂社製、末端がメトキシ基及びOH基、Mw5250)2g、DL−Lactide(東京化成社製、100g/Lの濃度で酢酸エチルに溶解し、−40℃で一晩再結晶させて得たもの)2〜6g、及びオクチル酸スズ(0.5%重量)を重合管に加え十分に混合し、油圧ポンプにて脱気を行った。その後、オイルバスにて125℃で加熱・溶解し、溶解後160℃に昇温させ、3〜5時間放置した。反応物を冷却後、20mLのジクロロメタンに溶解し、次いで氷冷した大量のイソプロパノールに徐々に添加することで再沈殿させた。沈殿物を水に懸濁し、凍結乾燥してPLA−PEGブロック共重合体を得た。
得られたPLA−PEGブロック共重合体は、GPC[ゲル濾過クロマトグラフィ、溶媒:ジメチルホルムアミド(10mM塩化リチウムを含む)]及びプロトンNMRにより解析した。
LactideとPEGとの仕込み重量比における生成したPLA−PEGブロック共重合体の各分子量、及びPLA/PEG重量比を表7に示した。
反応率は約60%程度であり、仕込み比に応じ反応物の分子量の増大がみられた。
実施例6で合成したPLA−PEGブロック共重合体、及びPLA(和光純薬工業社製)を総重量として50mg秤量し、アセトン1mLを加えて溶解した。この溶液に、ジエタノールアミン7.5mgをアセトン500μLに溶解した溶液を添加し、次いで1M塩化亜鉛水溶液68μLを加えて軽く混和した。直ちにリン酸ベタメサソンNa水溶液28.6μL(350mg/mL)を加えてよく混和させ、室温にて30分間程度静置した。50mLのサンプル瓶に25mLの水を入れ2cmのスターラーバーで攪拌し、そこに、25G注射針をつけた3mLシリンジにて上記の反応溶液を徐々に滴下した(スターラー回転数:1000rpm、注射針:26G、シリンジ:ニプロ3mL、滴下速度:48mL/hr)。滴下終了1〜2分後に、0.5Mクエン酸ナトリウム水溶液(pH7)500μL及びTween80(200mg/mL)水溶液を125μL加えた。限外濾過(YM-50、アミコン社製)にて濃縮後、Tween80(1mg/mL)水溶液を20mL添加し、再び濃縮を行った(これを2回繰り返した)。次いで、遠心(1000rpm/5分)にて凝集塊を除去し、動的光散乱測定装置(DLS)で粒子径の測定を行い、ナノ粒子内のリン酸ベタメサソン(BSP)の封入率をHPLCで定量した。
ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子におけるBSPの封入率を表8に示し、ブロック共重合体とPLAの混合比と、PLAの混合比を変えて調製したナノ粒子の粒径及びBSPの封入率を表9及び表10に示した。
さらに、表9及び表10に示した結果から判るように、PLA−PEGブロック共重合体とPLAとの全PLA量に対するPLA−PEGブロック共重合中のPLAの割合を増加させると、ナノ粒子の粒径は小さくなり、BSPの封入率が低下した。
実施例6で合成したPLA−PEGブロック共重合体、及びPLA(和光純薬工業社製)を、総重量として25mg秤量し、アセトン250μLを加えて溶解した。この溶液にプロスタグランジンE1(PGE1)のアセトン溶液(20mg/mL)250μLを添加し、次いでジエタノールアミン7.9mgをアセトン250μLに溶解した溶液を添加した。直ちに500mM塩化第二鉄アセトン溶液25μLを加えて混和し、室温で10分間放置した。50mLのサンプル瓶に25mLの水を入れ2cmのスターラーバーで攪拌し、そこに、26G注射針をつけた3mLシリンジにて上記の反応アセトン溶液を徐々に滴下した(スターラー回転数:1000rpm、注射針:26G、シリンジ:ニプロ3mL、滴下速度:48mL/hr)。この反応液を氷浴上で20分間静置後、1000rpm(4℃、10分)で遠心し、沈殿物を除去し、その上清に500mM EDTA水溶液(pH7)を2.5mL添加した。限外濾過(YM−50、アミコン社製)にて濃縮後、50mM EDTA水溶液(pH7)を添加し、再び濃縮を行った(これを2回繰り返した)。得られた濃縮懸濁液を超音波照射30秒後、ゲル濾過機(PD−10、アマシャム社製)でゲル濾過(バッファー:0.1% Tween80水溶液)を2回繰り返した。遠心(1000rpm、5分)にて凝集塊を除去し、DLS測定および粒子内のPGE1の封入量をHPLCにて定量した。
ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子のPGE1の封入率を表11に示した。
前記実施例5と同様にアジュバント関節炎の抑制作用を評価した。炎症率はラット7匹の平均値である。ベタメサゾンとして40μgに相当するリン酸ベタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。
対照として他の群のラットに同量のリン酸ベタメサゾン水溶液を単回静脈内投与した。
なお、本発明のナノ粒子4は、実施例7に従い合成したブロック共重合体とPLA(Mn26000)を16:84(重量比)の割合で混合し調製したナノ粒子である。
本発明のナノ粒子4の炎症抑制効果を表12に示した。
実施例2で得られたリン酸ベタメサゾンを含有するPLA−PEGブロック共重合体ナノ粒子を、ショ糖を加えた水溶液に加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥剤に、別にバイアル充填した0.5%カルメロースあるいは注射用水を加えることにより静脈注射用剤を得た。
Claims (14)
- 水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ(乳酸/グリコール酸)共重合体と作用させ、さらに塩基性低分子化合物を混合することにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- さらに界面活性剤を配合することからなる請求項1に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 粒子の直径が20〜300nmである請求項1又は2に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 粒子の直径が50〜200nmである請求項1又は2に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン又はコバルトイオンの1種又は2種以上である請求項1に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 水溶性非ペプチド性低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする請求項1に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 水溶性非ペプチド性低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である請求項1又は6に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が3,000〜20,000である請求項1に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである請求項1に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体から選択される1種又は2種以上のものである請求項2に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分とする非経口投与用製剤。
- 製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤である請求項11に記載の非経口投与用製剤。
- 水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ(乳酸/グリコール酸)共重合体を加え、さらに塩基性低分子化合物を加えて混合することを特徴とする請求項1に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
- 塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである請求項13に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
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