JP5131971B2 - 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 - Google Patents

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Description

本発明は薬物含有ナノ粒子に関し、さらに詳しくは患部ターゲッティング及び徐放性に優れ、かつ肝臓集積を低減し、血中滞留性を高めた水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子に関する。
従来から、乳酸・グリコール酸共重合体（以後、「ＰＬＧＡ」と記す場合もある）、又は乳酸重合体（以後、「ＰＬＡ」と記す場合もある）のマイクロ粒子ないしナノ粒子に薬物を封入する研究が種々行われている。
例えば、米国特許第４６５２４４１号公報（特許文献１）には生物活性ポリペプチドを含有するＰＬＧＡ等のマイクロカプセル及びその製法が開示されている。また、特表平１０−５１１９５７号公報（特許文献２）には、種々の薬物を含有する血管内投与可能なＰＬＧＡ等のナノ粒子が開示されている。さらに、特開平８−２１７６９１号公報（特許文献３）には、水溶性ペプチド性生理活性物質の水不溶性又は水難溶性多価金属塩を、ＰＬＧＡ等のマイクロカプセルに封入した徐放性製剤が開示されている。
しかしながら、これらの先行特許においては、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化したのち、ＰＬＡ又はＰＬＧＡとポリエチレングリコール（以後、「ＰＥＧ」と記す場合もある）とを結合したＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体又はＰＬＧＡ−ＰＥＧブロック共重合体に封入することについてはなんら言及されていない、
本特許出願人による出願である国際公開ＷＯ２００３／１０１４９３号公報（特許文献４）には、薬物をＰＬＧＡ又はＰＬＡの微粒子に封入し、当該微粒子の表面に界面活性剤を吸着させた製剤が記載されている。また、同じく本特許出願人による出願である国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号公報（特許文献５）には、金属イオンにより疎水化した水溶性非ペプチド性低分子医薬品をＰＬＧＡ又はＰＬＡナノ粒子に封入し、当該ナノ粒子の表面に界面活性剤を吸着させた製剤が記載されている。
しかしながら、特許文献４に開示されている微粒子は薬物の封入率が低く、初期バーストを生じるため徐放性が不充分であり、また、特許文献５に開示されているナノ粒子は封入率が向上され、初期バーストが改善されたものの、静脈投与において薬物が肝臓に滞留するという不都合が生じた。
ポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体とポリエチレングリコールとからなるブロックコポリマーに関しては、特開昭５８−１９１７１４号公報（特許文献６）に親水性ポリマーであるポリエチレングリコールと、疎水性ポリマーであるポリ乳酸とのブロックコポリマーについて記載されており、また特開平９−１５７３６８号公報（特許文献７）にポリ乳酸−ポリエチレングリコールーポリ乳酸からなる三元ブロック共重合体の精製方法が記載されている。
ポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体とポリエチレングリコールとからなるブロックコポリマーを医薬組成物の素材として利用した例としては、特開平２−７８６２９号公報（特許文献８）には、乳酸及び／又はグリコール酸の共重合体とポリエチレングリコールとの共重合体にポリペプタイドを含有された医薬組成物が記載されており、特開平９−１５１１３６号公報（特許文献９）には、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール共重合体と蛋白質の含有溶液について記載されている。
しかしながら、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体、又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物を含有するナノ粒子については知られていない。
したがって、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体のナノ粒子に封入することにより、患部ターゲッティング及び徐放性に優れ、なおかつ肝臓集積を低減し血中滞留性を高めた薬物含有ナノ粒子については知られていない。
米国特許第４６５２４４１号公報 特表平１０−５１１９５７号公報 特開平８−２１７６９１号公報 国際公開ＷＯ２００３／１０１４９３号公報 国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号公報 特開昭５８−１９１７１４号公報 特開平９−１５７３６８号公報 特開平２−７８６２９号公報 特開平９−１５１１３６号公報
本発明は、上記の現状に鑑み、水溶性非ペプチド性低分子薬物を患部に効率的にターゲッティングし、薬物徐放性に優れ、かつ肝臓集積を低減することにより副作用を軽減させた水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を提供することを課題とする。
かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討した結果、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体のナノ粒子に封入したナノ粒子が、患部ターゲッティング及び徐放性に優れ、なおかつ肝臓集積を低減し、血中滞留性に優れることを確認し、本発明を完成するに至った。
したがって本発明は、患部ターゲッティング及び徐放性に優れ、肝臓集積を低減することにより副作用を軽減し、さらに血中滞留性に優れた水溶性非ペプチド性低分子薬物を含有するナノ粒子を提供する。
さらに本発明は、当該ナノ粒子を有効成分とする静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製剤を提供する。
より具体的には、本発明は以下の構成からなる。すなわち、
（１）水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（２）水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（３）さらに、塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記１又は２に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（４）さらに界面活性剤を配合することからなる上記１、２又は３に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（５）粒子の直径が２０〜３００ｎｍ、好ましくは５０〜２００ｎｍである上記１〜４のいずれかに記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（６）金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン又はコバルトイオンの１種又は２種以上である上記１、２又は３に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（７）水溶性非ペプチド性低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする上記１、２又は３に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（８）水溶性非ペプチド性低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である上記１、２、３又は７に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（９）ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が３,０００〜２０,０００である上記１、２又は３に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（１０）塩基性低分子化合物が、（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される１種又は２種以上のものである上記３に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（１１）界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン（８０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体から選択される１種又は２種以上のものである上記４に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子；
（１２）上記１〜１１に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分とする非経口投与用製剤；
（１３）製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤である上記１２に記載の非経口投与用製剤；
（１４）水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加えて混合することを特徴とする上記１に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法；
（１５）水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体、さらにポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体を加えて混合することを特徴とする上記２に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法；
（１６）さらに塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記１４又は１５に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法；
（１７）塩基性低分子化合物が、（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される１種又は２種以上のものである上記１６に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法；
である。
すなわち本発明は、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、この疎水化された薬物を、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコール共重合体と作用させることによりナノ粒子に封入した水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を作製することを特徴とする。
本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、水溶性非ペプチド性低分子薬物を患部ターゲッティングし、薬物の徐放性に優れ、さらに肝臓集積を低減することにより副作用を軽減し、さらにまた血中滞留性に優れている。
したがって、これまで十分に達成されていなかった水溶性非ペプチド性低分子薬物のターゲッティング及び徐放性を向上させ、さらに肝臓集積による副作用を軽減し、さらに血中濃度を向上させるものである。
本発明の一つの態様である水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、この疎水化した薬物をポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる。また、界面活性剤を配合してもよく、界面活性剤を配合することにより、生成したナノ粒子を安定化することができる。
また、本発明の別の態様である水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、この疎水化した薬物をポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体と作用させることにより得られる。
上記の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子にあっても、界面活性剤を配合してもよく、界面活性剤を配合することにより、生成したナノ粒子を安定化し、粒子間の凝集を抑止することができる。
上記により提供される本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製剤とすることにより、投与することができる。
本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、以下のとおり作製することができる。
すなわち、水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを、有機溶媒又は含水有機溶媒の溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加えて攪拌し、この溶液を水中に添加、拡散することにより調製することができる。
また、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体を溶媒に溶解した溶液と、水溶性非ペプチド性低分子薬物の水溶液、及び金属イオン水溶液を同時に加えて混合しても同様のナノ粒子を調製することができる。
使用される金属イオンとしては、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン、コバルトイオンのいずれかであり、それらの水溶性金属塩の１種又は２種以上が使用される。そのなかでも好ましくは亜鉛イオン、鉄イオンであり、塩化亜鉛、塩化鉄などが好ましく使用できる。
上記の反応に使用される溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンなどの有機溶媒、あるいはこれらの含水溶媒であり、アセトン、ジメチルホルムアミドが好ましい。
水溶性非ペプチド性低分子薬物は、上記の金属イオンと結合して疎水化され易いように分子内にリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることが好ましく、また分子量が１，０００以下であることが好適である。
そのような水溶性非ペプチド性低分子薬物としては、種々の薬物を挙げることができるが、なかでも水溶性の抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬、又は抗癌薬が好適であり、より具体的には、リン酸ベタメサゾン、リン酸デキサメサゾン、リン酸プレドニゾロン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、コハク酸ヒドロコルチゾンなどの抗炎症性ステロイド；ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナック、フェンブフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬；プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２又はその誘導体；バンコマイシン、コハク酸クロラムフェニコール、ラタモキセフ、セフピロム、リン酸クリンダマイシン、カルモナムなどの抗微生物薬；ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの抗癌薬などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体（ＰＬＡ−ＰＥＧ）、又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）は、ＰＬＡ又はＰＬＧＡ（ブロックＡという）とＰＥＧ（ブロックＢという）とを、エチレンジメチルアミノプロピルカルボジイミドなどの縮合剤のもとで反応させることにより、生成することができるが、市販されている同様のブロック共重合体を使用してもよい。
ブロック共重合体の構成としてはＡ−Ｂタイプ、Ａ−Ｂ−Ａタイプ、Ｂ−Ａ−Ｂタイプのいずれであっても本発明の目的を達成することができる。また、これらのブロック共重合体の重量平均分子量は３，０００〜２０，０００であることが好ましい。
また、本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体と同時に、さらにポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体を配合してもよい。配合するポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体の混合比を高くすると、大きなナノ粒子が生成され、かつ薬物のナノ粒子への封入率が低下する傾向にある。
この場合において、さらに塩基性低分子化合物を混合すると、薬物のナノ粒子への封入率が増加し、１０％程度まで封入することができる。
このような塩基性低分子化合物としては（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン等を挙げることができ、好ましくは、２級又は３級アミン類であり、ジエタノールアミンが特に好ましい。
かくして調製された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子に界面活性剤を配合してもよく、界面活性剤を配合することにより、生成したナノ粒子を安定化し、かつ粒子間の凝集を抑制することができる。したがって、ナノ粒子を含有する製剤の製剤化工程にとって好ましいものとなる。
使用される界面活性剤としては、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン（８０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体等をあげることができ、これらの界面活性剤からから選択される１種又は２種以上を使用するのが好ましい。
本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子にあっては、その粒子の直径は２０〜３００ｎｍの範囲内であり、好ましくは５０〜２００ｎｍであり、それぞれの薬物が目的とするターゲット患部に依存して、その粒子径を決定することができる。
例えば、薬物を関節炎、癌、閉塞性動脈硬化症などに使用する場合には、５０〜２００ｎｍの粒径を有するナノ粒子を静脈注射することが好ましい。この粒径は、ＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧブロック共重合体を溶解する溶媒、好ましくはアセトンの量を調節することにより調整することができ、アセトン量を多くすることにより小さな粒径のナノ粒子が得られる。また、ナノ粒子の粒径が大きくなるほど薬物の封入率が高くなる傾向にある。
かくして調製した本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、ナノ粒子の溶液又は懸濁液を、遠心分離、限外濾過、ゲル濾過、フィルター濾過、ファイバー透析などにより適宜精製した後、凍結乾燥して取得、保存される。
その際、凍結乾燥した製剤を再懸濁して投与できるようにするため安定化剤及び／又は分散化剤を加えて凍結乾燥されることが好ましく、そのような安定化剤、分散化剤としてはショ糖、トレハロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが好ましく使用される。
本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製剤の医薬品として使用され、なかでも静脈注射用製剤とすることで、当該ナノ粒子の特性、効果をより良く発揮することができる。
これらの非経口投与用製剤の調製に使用される基剤、その他の添加剤成分としては、製剤学的に許容され、使用されている各種基剤、成分を挙げることができる。具体的には、生理食塩水、単糖類、二糖類、糖アルコール類、多糖類などの糖類；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなどの高分子添加剤；イオン性又は非イオン性界面活性剤；などが剤型に応じて適宜選択され、使用することができる。
以下に本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体の合成
ＰＬＡ（Ｍｎ4900、和光純薬工業社製）１ｇ、末端アミノ基修飾ＰＥＧ（Ｍｐ2000、日本油脂社製）０．８３１ｇ、縮合剤としてエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２６６ｍｇ、及びジメチルアミノピリジン１５２ｍｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬ中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応後、水に対し４℃１６時間で透析（ＭＷＣＯ10000、SpectraPor7、フナコシ社製）及び限外濾過（ＹＭ−５０、ＭＷＣＯ50000、Amicon社製）処理をし、濾過物を凍結乾燥して、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体を得た。得られたＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体は、ゲル濾過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により定性させた。さらに、反応モル比を上記と同様になるようにＰＬＡ（Ｍｎ3600、和光純薬工業社製）及び末端アミノ基修飾ＰＥＧ（Ｍｐ5000、日本油脂社製）を用いて同様に反応を行った。
その結果、ＰＬＡあるいはＰＥＧのみ、又はＰＬＡとＰＥＧの混合物でのＧＰＣチャートのピーク位置よりも、得られた反応物のＧＰＣチャートのピーク位置は高分子側にシフトしていたことから、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体が合成されていることが判明した。また、反応物のＧＰＣチャートにはＰＥＧ由来のピークが消失していたことから、未反応のＰＥＧが精製され、存在しないことが判った。
また、ＰＬＡをＰＬＧＡ（Ｍｎ4900、和光純薬工業社製）に変更した以外は上記と同様に操作して、ＰＬＧＡ−ＰＥＧブロック共重合体を合成した。
実施例２：ステロイド封入ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子の製造法
ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体１００ｍｇ、又はＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体とＰＬＡの混合物１００ｍｇをアセトン２〜６ｍＬに溶解し、この溶液中にリン酸ベタメサゾン水溶液（３７５ｍｇ／ｍＬ）２７μＬを添加し、続いて直ちに１Ｍ塩化亜鉛水溶液１３３μＬを添加した。室温で３０分間静置後、攪拌下の４０ｍＬの水中にピペットを用いて添加することによりナノ粒子を調製した。得られたナノ粒子懸濁液中に、０．５Ｍクエン酸ナトリウム水溶液１ｍＬ及びＴｗｅｅｎ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート］水溶液（２００ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを添加した。その後、このナノ粒子懸濁液を限外濾過（ＹＭ−５０、ＭＷＣＯ50000、Amicon社製）、ゲル濾過（ＰＤ−１０、アマシャム社製）、さらにフィルター濾過（１．２μｍ）処理することでナノ粒子を精製した。
なお、精製過程でＴｗｅｅｎ８０を添加することにより、精製前後におけるナノ粒子の粒径の変化は認められなかったが、添加しない場合はナノ粒子の凝集が観察された。
得られたナノ粒子の粒径を動的光散乱測定装置で測定し、リン酸ベタメサゾンのナノ粒子内への封入率をＨＰＬＣで定量した。
その定量の結果、リン酸ベタメサゾンのナノ粒子内への封入率は１〜６％であった。ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体で調製したナノ粒子内へのリン酸ベタメサゾンの封入率は、粒径が大きくなるほど高くなった。また、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体に対するＰＬＡの混合比を高くすると、リン酸ベタメサゾンの封入率は低くなった。
使用したアセトンの量と粒径の関係を表１に、ＰＬＡの混合比と粒径の関係を表２に示した。
表１：使用したアセトンの量とナノ粒子の粒径の関係
Figure 0005131971
表２：ＰＬＡ−ＰＥＧ共重合体とＰＬＡの混合比がナノ粒子の粒径に及ぼす影響
Figure 0005131971
表１に示した結果から判るように、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体１００ｍｇを溶解したアセトン量を多くするとより、小さなナノ粒子が調製された。また、表２に示した結果から判るように、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体に対するＰＬＡの混合比を高くすることにより大きなナノ粒子が調製された。
実施例３：細胞へのナノ粒子の取り込み
蛍光色素ローダミン１０ｍｇを、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体１００ｍｇを溶解したアセトン溶液中に溶解し、実施例２と同様に調製、精製することによりローダミンを封入したナノ粒子を得た。
マクロファージ様細胞のＲＡＷ細胞（mouse leukemic monocyte）を１０×１０４cells／wellで播種し、一晩１０％ウシ血清を含むＭＥＭ培地中で培養した。次いで、上記で調製したローダミンを封入したナノ粒子を当該培地中に添加し、２時間３７℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄後、４％ホルムアルデヒドで細胞を固定し、蛍光顕微鏡で観察した。
その結果を図１〜図３に示した。図１はナノ粒子を添加しない細胞のみの蛍光顕微鏡写真であり、図２は国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子を添加した場合の蛍光顕微鏡写真であり、図３は本発明のナノ粒子を添加した場合の蛍光顕微鏡写真である。
図１〜図３から判明するように、ＰＬＡで調製したナノ粒子（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子）においては、細胞にナノ粒子が顕著に取り込まれていたが、一方、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体で調製したナノ粒子ではほとんど細胞内に取り込まれなかった。したがって、本発明のＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体に封入されたナノ粒子は貪食細胞による取り込みが軽減されることが判明した。
実施例４：アジュバンド関節炎ラットでの炎症部位等へのリン酸ベタメサゾンの集積及び残留性変化
体重１３０〜１６０ｇの７週齢Ｌｅｗｉｓ系ラットをエーテル麻酔下で６ｍｇ／ｍＬのM. Butyricum Desiccated（DIFCO社製）含有アジュバンドIncomplete Freund（DIFCO社製）溶液５０μＬを左後股足蹠皮内に注射した。M. Butyricum投与１０〜１４日後、左後股容積を指標に各実験群間に隔たりがないように分けた一群のラットに、ベタメサゾンとして５０μｇに相当するリン酸ベタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。また、対照として他の群のラットにリン酸ベタメサゾンを含有するＰＬＡのみで調製したナノ粒子（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子）をそれぞれ単回静脈内投与した。
投与一定時間後、肝臓及び炎症足を取り出し、それらをホモジナイズし、ベタメサゾン量をイムノアッセイにより定量した。また、同様に血液中のベタメサゾン量をイムノアッセイにより定量した。
それらの結果を表３〜５に示した。
表３：肝臓重量あたりのベタメサゾン濃度変化（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 0005131971
ＮＤ：未測定
本発明のナノ粒子１：ＰＬＡ（Ｍｎ3600）−ＰＥＧ（Ｍｐ5000）及びＰＬＡ（Ｍｎ3600）の混合物（混合比７：３）にて調製した粒径１４８ｎｍのナノ粒子
本発明のナノ粒子２：ＰＬＡ（Ｍｎ4900）−ＰＥＧ（Ｍｐ5000）にて調製した粒径７９ｎｍのナノ粒子
表４：炎症足重量あたりのベタメサゾン濃度変化（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 0005131971
ＮＤ：未測定
本発明のナノ粒子１及び本発明のナノ粒子２は、表３のナノ粒子１及びナノ粒子２と同様である。
表５：血液中のベタメサゾン濃度変化（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 0005131971
本発明のナノ粒子３：ＰＬＡ（Ｍｎ3600）−ＰＥＧ（Ｍｐ5000）にて調製した粒径８０ｎｍのナノ粒子
表３〜５から判明するように、ＰＬＡで調製したナノ粒子（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号の実施例２のナノ粒子）を投与した場合には、ベタメタゾンが肝臓に高い蓄積を示し、炎症足にはわずかな集積しか示していない。これに対して、本発明の方法により調製されたＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子では、上記のナノ粒子に比べて肝臓への集積性が低減し、炎症足への高い集積性が認められた。
さらに、４日後においても炎症足に有意な量のベタメサゾンが残存していた。また、血液中のベタメサゾン量を定量したところ、ＰＬＡのみで調製したナノ粒子（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子）では３０分後にはほとんどベタメサゾンが残存しないのに対し、本発明の方法により調製されたＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子では非常に高い血中濃度を示していた。
実施例５：アジュバンド関節炎抑制作用
体重１３０〜１６０ｇの７週齢Ｌｅｗｉｓ系ラットをエーテル麻酔下で６ｍｇ／ｍＬのM. Butyricum Desiccated（DIFCO社製）含有アジュバンドIncomplete Freund（DIFCO社製）溶液５０μＬを左後股足蹠皮内に注射した。M. Butyricum投与１４日後、左後股容積を指標に各実験群間に隔たりがないように分けた一群のラットに、ベタメサゾンとして５０μｇに相当するリン酸ベタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。また、対照として他の群のラットに同量のリン酸ベタメサゾン水溶液あるいはリン酸ベタメサゾンを含有するＰＬＡのみで調製したナノ粒子（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子）をそれぞれ単回静脈内投与した。
関節炎の炎症抑制作用は、薬物投与前、投与後の左後股容積を水置換法で測定することで解析した。
それらの結果を表６に示した。なお、表６中の関節炎の炎症率は、炎症対照群の足の容積を１００としたときの割合を示し、下記式で表される。
炎症率（％）＝（測定した足容積−アジュバンド未投与の足容積）／（薬物投与前の足容積−アジュバンド未投与の足容積）×１００
表６：ナノ粒子によるアジュバンド関節炎抑制効果
Figure 0005131971
炎症率はラット４匹の平均値である。
本発明のナノ粒子３は、表５のナノ粒子３と同様である。
表６からも判明するように、リン酸ベタメタゾン水溶液を投与した場合に比べ、ＰＬＡナノ粒子（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子）にあっても強い炎症抑制効果を示したが、本発明の方法により調製されたＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子では、そのＰＬＡナノ粒子よりもさらに強い炎症抑制効果を示していた。
実施例６：ＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧブロック共重合体の合成
ＰＥＧ（日本油脂社製、末端がメトキシ基及びＯＨ基、Ｍｗ5250）２ｇ、DL−Lactide（東京化成社製、１００ｇ／Ｌの濃度で酢酸エチルに溶解し、−４０℃で一晩再結晶させて得たもの）２〜６ｇ、及びオクチル酸スズ（０．５％重量）を重合管に加え十分に混合し、油圧ポンプにて脱気を行った。その後、オイルバスにて１２５℃で加熱・溶解し、溶解後１６０℃に昇温させ、３〜５時間放置した。反応物を冷却後、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで氷冷した大量のイソプロパノールに徐々に添加することで再沈殿させた。沈殿物を水に懸濁し、凍結乾燥してＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体を得た。
得られたＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体は、ＧＰＣ［ゲル濾過クロマトグラフィ、溶媒：ジメチルホルムアミド（１０ｍＭ塩化リチウムを含む）］及びプロトンＮＭＲにより解析した。
LactideとＰＥＧとの仕込み重量比における生成したＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体の各分子量、及びＰＬＡ／ＰＥＧ重量比を表７に示した。
反応率は約６０％程度であり、仕込み比に応じ反応物の分子量の増大がみられた。
表７：重合反応によるＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体の合成
Figure 0005131971
 Ｍｎ：数平均分子量、Ｍｗ：重量平均分子量
また、Glycolide（Purac biochem社製）とラクチドの混合物を用い、同様に反応を行うことによりＰＬＧＡ−ＰＥＧブロック共重合体を得た。
実施例７：ステロイド封入ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子の製造法
実施例６で合成したＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体、及びＰＬＡ（和光純薬工業社製）を総重量として５０ｍｇ秤量し、アセトン１ｍＬを加えて溶解した。この溶液に、ジエタノールアミン７．５ｍｇをアセトン５００μＬに溶解した溶液を添加し、次いで１Ｍ塩化亜鉛水溶液６８μＬを加えて軽く混和した。直ちにリン酸ベタメサソンＮａ水溶液２８．６μＬ（３５０ｍｇ／ｍＬ）を加えてよく混和させ、室温にて３０分間程度静置した。５０ｍＬのサンプル瓶に２５ｍＬの水を入れ２ｃｍのスターラーバーで攪拌し、そこに、２５Ｇ注射針をつけた３ｍＬシリンジにて上記の反応溶液を徐々に滴下した（スターラー回転数：１０００ｒｐｍ、注射針：２６Ｇ、シリンジ：ニプロ３ｍＬ、滴下速度：４８ｍＬ／ｈｒ）。滴下終了１〜２分後に、０．５Ｍクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７）５００μＬ及びＴｗｅｅｎ８０（２００ｍｇ／ｍＬ）水溶液を１２５μＬ加えた。限外濾過（YM-50、アミコン社製）にて濃縮後、Ｔｗｅｅｎ８０（１ｍｇ／ｍＬ）水溶液を２０ｍＬ添加し、再び濃縮を行った（これを２回繰り返した）。次いで、遠心（１０００ｒｐｍ／５分）にて凝集塊を除去し、動的光散乱測定装置（ＤＬＳ）で粒子径の測定を行い、ナノ粒子内のリン酸ベタメサソン（ＢＳＰ）の封入率をＨＰＬＣで定量した。
ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子におけるＢＳＰの封入率を表８に示し、ブロック共重合体とＰＬＡの混合比と、ＰＬＡの混合比を変えて調製したナノ粒子の粒径及びＢＳＰの封入率を表９及び表１０に示した。
表８：ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子のＢＳＰ封入率
Figure 0005131971
表９：ブロック共重合体とＰＬＡの混合比を変えて調製したナノ粒子の粒径及びＢＳＰ封入率（表７のブロック共重合体Ｎｏ．１を使用）
Figure 0005131971
表１０：ブロック共重合体とＰＬＡの混合比を変えて調製した粒子の粒径及びＢＳＰ封入率（表７のブロック共重合体Ｎｏ．２を使用）
Figure 0005131971
ジエタノールアミン量を変えて調製した粒子の粒径は１００〜1２０ｎｍ程度であった。また、表８に示した結果から判明するように、ＢＳＰの封入率はジエタノールアミンの量に影響され、ジエタノールアミンの量を増加することにより封入率が上昇した。
さらに、表９及び表１０に示した結果から判るように、ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体とＰＬＡとの全ＰＬＡ量に対するＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合中のＰＬＡの割合を増加させると、ナノ粒子の粒径は小さくなり、ＢＳＰの封入率が低下した。
実施例８：プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）封入ＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子の製造法
実施例６で合成したＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体、及びＰＬＡ（和光純薬工業社製）を、総重量として２５ｍｇ秤量し、アセトン２５０μＬを加えて溶解した。この溶液にプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）のアセトン溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）２５０μＬを添加し、次いでジエタノールアミン７．９ｍｇをアセトン２５０μＬに溶解した溶液を添加した。直ちに５００ｍＭ塩化第二鉄アセトン溶液２５μＬを加えて混和し、室温で１０分間放置した。５０ｍＬのサンプル瓶に２５ｍＬの水を入れ２ｃｍのスターラーバーで攪拌し、そこに、２６Ｇ注射針をつけた３ｍＬシリンジにて上記の反応アセトン溶液を徐々に滴下した（スターラー回転数：１０００ｒｐｍ、注射針：２６Ｇ、シリンジ：ニプロ３ｍＬ、滴下速度：４８ｍＬ／ｈｒ）。この反応液を氷浴上で２０分間静置後、１０００ｒｐｍ（４℃、１０分）で遠心し、沈殿物を除去し、その上清に５００ｍＭ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７）を２．５ｍＬ添加した。限外濾過（ＹＭ−５０、アミコン社製）にて濃縮後、５０ｍＭ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７）を添加し、再び濃縮を行った（これを２回繰り返した）。得られた濃縮懸濁液を超音波照射３０秒後、ゲル濾過機（ＰＤ−１０、アマシャム社製）でゲル濾過（バッファー：０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０水溶液）を２回繰り返した。遠心（１０００ｒｐｍ、５分）にて凝集塊を除去し、ＤＬＳ測定および粒子内のＰＧＥ１の封入量をＨＰＬＣにて定量した。
ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子のＰＧＥ１の封入率を表１１に示した。
表１１：ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子のＰＧＥ１の封入率
Figure 0005131971
ジエタノールアミン量を変えて調製した粒子の粒径は、１００〜１２０ｎｍ程度であった。また、表１１から判明するように、ＰＧＥ１封入率は、ジエタノールアミン量に影響されており、ジエタノールアミン量が増加するほど封入率が上昇する傾向にあった。
実施例９：アジュバント関節炎抑制作用
前記実施例５と同様にアジュバント関節炎の抑制作用を評価した。炎症率はラット７匹の平均値である。ベタメサゾンとして４０μｇに相当するリン酸ベタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。
対照として他の群のラットに同量のリン酸ベタメサゾン水溶液を単回静脈内投与した。
なお、本発明のナノ粒子４は、実施例７に従い合成したブロック共重合体とＰＬＡ（Ｍｎ26000）を１６：８４（重量比）の割合で混合し調製したナノ粒子である。
本発明のナノ粒子４の炎症抑制効果を表１２に示した。
表１２：アジュバンド関節炎ラットにおける炎症抑制効果
Figure 0005131971
 有意差 Ｐ＜0.05
本発明のナノ粒子は、リン酸ベタメサゾン水溶液に比べ強い炎症抑制効果を示し、効果の持続性を有することが判明した。
実施例１０：静脈用注射剤
実施例２で得られたリン酸ベタメサゾンを含有するＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体ナノ粒子を、ショ糖を加えた水溶液に加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥剤に、別にバイアル充填した０．５％カルメロースあるいは注射用水を加えることにより静脈注射用剤を得た。
以上記載したように、本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、水溶性非ペプチド性低分子薬物を患部ターゲッティングし、薬物の徐放性に優れ、さらに肝臓集積を低減することにより副作用を軽減し、さらに血中滞留性に優れているので、医薬品として有用であり、その産業上の利用可能性は多大なものである。
実施例３における、ローダミンを封入したナノ粒子の細胞内取り込みの蛍光顕微鏡写真であり、ナノ粒子を添加しない細胞のみの蛍光顕微鏡写真である。 実施例３における、ローダミンを封入したナノ粒子の細胞内取り込みの蛍光顕微鏡写真であり、国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号実施例２のナノ粒子を添加した場合の蛍光顕微鏡写真である。 実施例３における、ローダミンを封入したナノ粒子の細胞内取り込みの蛍光顕微鏡写真であり、本発明のナノ粒子を添加した場合の蛍光顕微鏡写真である。

Claims (14)

  1. 水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体と作用させ、さらに塩基性低分子化合物を混合することにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  2. さらに界面活性剤を配合することからなる請求項１に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  3. 粒子の直径が２０〜３００ｎｍである請求項１又は２に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  4. 粒子の直径が５０〜２００ｎｍである請求項１又は２に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  5. 金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン又はコバルトイオンの１種又は２種以上である請求項１に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  6. 水溶性非ペプチド性低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする請求項１に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  7. 水溶性非ペプチド性低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である請求項１又は６に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  8. ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が３,０００〜２０,０００である請求項１に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  9. 塩基性低分子化合物が、（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される１種又は２種以上のものである請求項１に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  10. 界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン（８０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体から選択される１種又は２種以上のものである請求項２に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分とする非経口投与用製剤。
  12. 製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤である請求項１１に記載の非経口投与用製剤。
  13. 水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ（乳酸／グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体を加え、さらに塩基性低分子化合物を加えて混合することを特徴とする請求項１に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
  14. 塩基性低分子化合物が、（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される１種又は２種以上のものである請求項１３に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
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