JP2802912B2 - プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は一般式（Ｉ）

【化６】 （式中、Ｒは後記と同じ意味を表わす。）で示されるプ
ロスタグランジンＥ₁（以下、ＰＧＥ₁と略記する。）エ
ステル誘導体、それらを含有するリポソーム製剤、およ
びそれらを含有する治療剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】ＰＧＥ₁は、下記構造式

【化７】 を有する化合物であり、種々の生理作用を有している
が、とりわけ血管に対しては、血圧降下作用、血管拡張
作用、血流量増加作用、血小板凝集抑制作用等を有して
いる。

【０００３】このような多彩な生理作用を有しているこ
とから、ＰＧＥ₁の医薬品化が行なわれ、既に慢性動脈
閉塞症、振動病等の疾患の治療剤、血行再建術後の血流
維持、外科手術時の低血圧維持等に用いられている。し
かしながら、ＰＧＥ₁を末梢循環障害の改善に用いるた
めには、次のふたつの問題点がある。 （１）ＰＧＥ₁は多くの生理作用を有するため、ひとつ
の作用を治療に用いる場合、他の作用は副作用となる。 （２）生体内で分解酵素の作用を受けて急速に失活して
しまう。末梢循環障害は、末梢血管において血栓の形成
等により閉塞が生じ、潰瘍が形成され、疼痛、冷感等の
虚血性諸症状を伴なう疾患である。この病気を治療する
ためには末梢循環の血流量を増加させ、血行を改善させ
る必要があるが、一度に大量のＰＧＥ₁が血管に流入す
ると、末梢循環だけでなく、大動脈系にも作用し、血圧
を大幅に低下させる恐れがある。これを解消するために
は、末梢循環には作用を及ぼすが大動脈系にはほとんど
作用しない程度の量のＰＧＥ₁を与える必要がある。

【０００４】一方で、ＰＧＥ₁は代謝が非常に早いこと
が知られている。従って、作用を持続させるためには常
にＰＧＥ₁を生体内へ送り込む必要がある。これらのこ
とを総合的に判断すると、投与後生体内でＰＧＥ₁に変
換され、しかもその速度が適度に遅く持続的に作用する
化合物の創製が望まれるところである。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは、投与後
生体内で徐々にＰＧＥ₁に変換されるような化合物を見
出すべく検討を重ねた。本発明者らはＰＧＥ₁の１位の
カルボン酸を特殊なアルコールでエステル化した化合物
が目的を達成することを見出し本発明を完成した。さら
に、本発明化合物をリポソームというリン脂質二重層よ
りなる閉鎖小胞に閉じ込めて投与すると、その効果はさ
らに顕著なものとなることも見出した。

【０００６】特開昭５９−２０６３４９号明細書には、
一般式（Ａ）

【化８】 （式中、Ｒ^1aはアルキル基、Ｒ^2aは水素原子または低級
アルキル基、Ｘ^aは式

【化９】 で表わされる基を示す。）で示される化合物が血圧降下
作用、血小板凝集抑制作用などを有し、血圧降下剤、血
栓治療剤などとして用いられ、特に脂肪乳剤されたもの
が好ましい旨記載されている。

【０００７】一般式（Ａ）では、ＰＧＥ₁中のカルボキ
シル基とＸ^aが表わすエステル結合（−ＣＯＯ−または
−ＯＣＯ−）の間にメチレン鎖（−ＣＨ₂−）またはア
ルキル基で置換されたメチレン鎖

【化１０】 が存在する。一方、本発明の一般式（Ｉ）の相当する部
分では、Ｒが

【化１１】（ｉ）−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹ を表わす時には、エチレン鎖（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）を介し
て結合されている点で異なり、Ｒが

【化１２】 （ii）−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ² を表わす時には、エチレン鎖を介して結合している点
と、さらにエーテル結合（−ＣＨ₂−Ｏ−）を介してＲ²
と結合している点で異なる。

【０００８】また、本発明化合物は作用の選択性および
作用の持続性の点で非常に優れていると言える。さら
に、本発明化合物のリポソーム製剤は、薬物の保持と放
出の点でも非常に優れている。

【０００９】

【発明の開示】本発明は、 （１）一般式（Ｉ）

【化１３】 （式中、Ｒは

【化１４】（ｉ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹ または

【化１５】 （ii） −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ² （式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、炭素数１０〜２
０のアルキル基を表わす。）で示される基を表わす。）
で示されるプロスタグランジンＥ₁エステル誘導体、ま
たはそれらのシクロデキストリン包接化合物、 （２）それらを含有するリポソーム製剤、および （３）それらを含有する治療剤に関する。

【００１０】本発明においては、すべての異性体が含ま
れる。例えば、アルキル基には直鎖のもと分枝鎖のもの
が含まれる。一般式（Ｉ）において、Ｒ¹およびＲ²が表
わす炭素数１０〜２０のアルキル基としては、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ
ル、ノナデシル、エイコシル基およびそれらの異性体が
挙げられる。好ましいＲ¹としては、炭素数１０〜１２
のアルキル基、好ましいＲ²としては炭素数１１〜１７
のアルキル基、およびそれらの異性体である。特に好ま
しいＲ¹はウンデシル基、またＲ²としてはドデシル基ま
たはヘキサデシル基である。一般式（Ｉ）で示されるＰ
ＧＥ₁誘導体は、α−、β−あるいはγ−シクロデキス
トリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０
−３３６２号、または同５２−３１４０４号明細書記載
の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合
物に変換することができる。シクロデキストリン包接化
合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶
性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合であ
る。

【００１１】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される化
合物は、式（II）

【化１６】 （式中、Ｒ³は酸性条件下で脱離することができる保護
基、例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシ
メチルまたは２−エトキシエチル基等を表わし、Ｒは前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物のＲ³基を
脱離することにより製造される。Ｒ³基の脱離反応は、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または塩酸、
硫酸等の無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有
機溶媒、例えば、メタノール、エタノール等の低級アル
カノールまたはジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類の存在下、室温から７５℃の温度で行なわれ
る。好ましくは酢酸、水およびテトラヒドロフランの混
合液中、４０〜５０℃で行なわれる。

【００１２】一般式（II）で示される化合物は、一般式
（II）で示される化合物のフリーのカルボン酸に相当す
る化合物と一般式（III）

【化１７】 ＨＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹ （III） または一般式（IV）

【化１８】 ＨＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ² （IV） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類）中、トリフェ
ニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート
（以下、ＤＥＡＤと略記する。）の存在下、０℃から室
温で反応させることにより製造される。

【００１３】出発原料として用いる、一般式（II）で示
される化合物のフリーのカルボン酸に相当する化合物の
内、（１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ）−９−オキソ−１
１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロスト−１３−エン酸はJ. Am. Chem. Soc., 92,
2586 (1970)に記載された公知化合物である。また、一
般式（II）で示される化合物のフリーのカルボン酸に相
当する上記以外の化合物、一般式（III）および（IV）
で示される化合物は、それぞれ公知化合物であるか、あ
るいは公知化合物から公知の方法により容易に製造する
ことができる。例えば、以下の反応工程式ＡおよびＢに
記載した方法により製造される。

【００１４】

【化１９】

【００１５】

【化２０】

【００１６】上記工程中、各略号は以下の意味を表わ
し、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ意味を表わす。 Ｐｙ：ピリジン、 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、^t Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、 ＤＭＥ：ジメトキシエタン、 ｉＰｒ：イソプロピル基、 Ｅｔ：エチル基、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、 Ｐｈ：フェニル基、 ＥｔＯＨ：エタノール。

【００１７】

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示されるＰ
ＧＥ₁エステル誘導体、およびそれらのシクロデキスト
リン包接化合物は、強力かつ持続的な血流増加作用を有
しているにもかかわらず、血圧降下作用が弱いため、末
梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞症、振動病等）、褥
瘡、皮膚潰瘍（例えば、熱傷、糖尿病性潰瘍、下腿潰
瘍、術後潰瘍等）の疾患の治療剤および血行再建術後の
血流維持に用いることができる。本発明化合物の血流増
加作用及び血圧降下作用は、例えば、以下の実験によっ
て確認された。

【００１８】［実験方法］体重２００〜３５０ｇの雄性
ラットをウレタン（２５％ウレタン、６ｍｌ／ｋｇ、
ｓ.ｃ投与）麻酔下、投薬用および血圧モニター用とし
て、それぞれ総頸静脈および総頸動脈にポリエチレン性
カニューレを挿入した。血圧はディスポーザブルプレッ
シャートランスデューサーキット（ビゴスペクトラメッ
ド社製）を介してレクチコーダ（型式ＲＪＧ−４１２
８、日本光電社製）上に記録した。また血流量は、接触
型レーザードップラー血流量計（型式：ＡＬＦ２１、ア
ドバンス社製）を用いて後肢甲部の皮膚血流量をモニタ
ーした。血圧、血流量とも薬物投与前から投与後の値が
投与前の値に戻るまでモニターした。また、薬物はそれ
ぞれの濃度で約１０秒かけて投与した。血圧降下作用と
しては、投与後の最大降圧活性（ｍｍＨｇ）を血流増加
作用としては、投与後の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し
た。

【００１９】結果は、有効な血流増加作用（主作用）を
得るのに必要な投与量（有効投与量）とその投与量にお
ける血圧降下作用（副作用）によって表わした。なお、
本発明化合物はいずれもリポソーム製剤（実施例４で製
造した。）の形態で投与した。比較化合物としては、特
開昭59-206349号明細書の実施例１０に記載されたＰＧ
Ｅ₁ １−デカノイルオキシエチルエステルの脂肪乳剤
（本明細書、参考例８で製造した。）の形態で投与し
た。

【００２０】ここで、有効な血流増加作用（ＡＵＣ）は
以下の方法により求めた。すなわち、ＰＧＥ₁自身の脂
肪乳剤（市販品）はラット病態モデルにおいては５μｇ
／ｋｇの静脈内投与で有効性を示す［Drug Exp. Clin.
Res., 12, 917 (1986)に記載］。前記した本発明化合物
の評価実験において、ＰＧＥ₁脂肪乳剤（５μｇ／ｋｇ
静脈内投与時）の血流増加作用がＡＵＣで７７１であっ
たので、この値を有効な血流増加作用として用いた。

【００２１】

【表１】

【００２２】表１より以下のことが判明した。 （１）本発明化合物の血流増加作用（主作用）は、比較
化合物に較べて約２倍から１５倍優れている。 （２）一方、有効投与量における血圧降下作用（副作
用）をみてみると、本発明化合物は比較化合物の１／１
０から１／５しかない。 このように、本発明化合物を末梢循環障害、褥瘡、皮膚
潰瘍の治療剤または血行再建術後の血流維持に用いる場
合には比較化合物より著しく優れていると考えられる。

【００２３】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であり、適してい
ることが確認された。

【００２４】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を前
記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人当り、一回につき0.1μｇから５００μ
ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に続投投与される。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件により変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて投与の必要な場合もある。本発明化合物を投与
する際には、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤
等として用いられる。

【００２５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アルパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。

【００２６】さらに、本発明には一般式（Ｉ）で示され
るＰＧＥ₁エステル誘導体またはそれらのシクロデキス
トリン包接化合物を有効成分として含有するリポソーム
製剤が含まれる。リポソーム製剤は、ホスファチジルコ
リン（例えば、卵黄または大豆由来の天然リン脂質、ジ
ミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホ
スファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコ
リン等の合成リン脂質）等のリポソーム膜素材からなる
単層または多重層球形微細粒子である。リポソーム製剤
とすることにより、薬物の目的臓器へのターゲティン
グ、薬物の持続化が計られる。リポソーム製剤には、活
性成分以外の助剤、例えば糖類（ラクトース、マンニト
ール等）、中性脂質（コレステロール、トリグリセライ
ド等）、荷電脂質（ホスファチジン酸、ステアリルアミ
ン等）を加えることができる。リポソーム製剤は公知の
方法により製造することができる。例えば、特開昭61-1
00518 号明細書、「リポソームテクノロジー（Liposome
Technology）」Vol.１，２および３、グレゴリアディ
ス（Gregoriadis.,G）編集（1993年発行））等に詳しく
記載されている。一般式（Ｉ）で示されるＰＧＥ₁エス
テル誘導体またはそれらのシクロデキストリン包接化合
物とリポソーム膜素材の比率は１：１〜１：４００であ
り、好ましくは１：１０〜１：２００、特に好ましくは
１：１０〜１：５０である。

【００２７】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲの箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶
媒を示している。

【００２８】参考例１：ラウリン酸 ２−ヒドロキシエ
チルエステル

【化２１】

【００２９】氷冷下、エチレングリコール（４３４ｍ
ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解して、ピリジン（６
３２ｍｇ）を加え、ラウリン酸クロライド（1532ｍｇ）
を滴下し、室温にもどして２時間撹拌した。混合物を濃
縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、下記物性値を有
する標題化合物（1.63ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。

【００３０】参考例２：（１３Ｅ）−（１１α，１５
Ｓ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エン酸 ２−
（ドデカノイルオキシ）エチルエステル

【化２２】

【００３１】氷冷下、（１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ）
−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）プロスト−１３−エン酸（365.4ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略する。）
（５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（366.5
ｍｇ）およびアルコール体（参考例１で製造した、341.
6ｍｇ）を加え、更にジエチルアゾジカルボキシレート
（以下、ＤＥＡＤと略する。）（243.6ｍｇ）のＴＨＦ
（１ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にもどして１時間半
撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、下
記物性値を有する標題化合物（４６６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。

【００３２】参考例３：ヘキサデシルオキシ酢酸 ｔ−
ブチルエステル

【化２３】

【００３３】水素化ナトリウム（532.5ｍｇ）をＤＭＦ
（１５ｍｌ）中に懸濁させ、ヘキサデカノール（4.0
ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、ヨウ化ナトリ
ウム（１５ｍｇ）を加え８０℃で１時間撹拌して、粘性
の高いミルキー状の溶液を得た。この溶液を室温にもど
し、α−ブロモ酢酸 ｔ−ブチルエステル（2.6ｇ）を
加え、１時間撹拌した。水を加えて反応を止め、混合物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で３回抽出した後飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
残留物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１）で精製して、下記物性値を有する、
標題化合物とヘキサデシルオキシ酢酸ヘキサデシルエス
テル（副生成物）の混合物（2.53ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 4.12(t,J=5.8Hz), 4.06(s), 3.52
(t,J=4.8Hz), 1.62(m)，1.26(m), 0.88(t,J=7.0Hz)。

【００３４】参考例４：ヘキサデシルオキシ酢酸

【化２４】ＨＯＯＣＣＨ₂Ｏ−Ｃ₁₆Ｈ₃₃

【００３５】ｔ−ブチルエステル体と、ヘキサデシルエ
ステル体の混合物（参考例３で得られた、１．４５ｇ）
をジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（２ｍｌ）を加え還流した。この混合物を
エーテルで抽出して不純物を除去した。水層を１Ｎ塩酸
で酸性にした後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製をして、下記物性
値を有する標題化合物（６９８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）、 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．１０（２Ｈ，ｓ），３．
５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７５−１．５
０（２Ｈ，ｍ），１．３６（２６Ｈ，ｍ），０．８５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【００３６】参考例５：ヘキサデシルオキシ酢酸 ２−
（ベンジルオキシ）エチルエステル

【化２５】

【００３７】カルボン酸体（参考例４で製造した、６９
８ｍｇ）と２−（ベンジルオキシ）エタノール（７１０
ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、ジイソプ
ロピルエチルアミン（2.2ｍｌ）を加え、さらに２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（８９１ｍ
ｇ）を加えて、室温で1.5時間撹拌した。反応液に、氷
水を加え、塩化メチレンで２回抽出した後、有機層を希
塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、下記物
性値を有する標題化合物（４２５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.30(5H,m), 4.57(2H,s), 4.34(2
H,t,J=4.8Hz), 4.10(2H,s), 3.70(2H,t,J=4.8Hz), 3.52
(2H,t,J=6.6Hz), 1.57(4H,m), 1.27(24H,m), 0.88(3H,
t,J=6.8Hz)。

【００３８】参考例６：ヘキサデシルオキシ酢酸 ２−
ヒドロキシエチルエステル

【化２６】

【００３９】１０％パラジウム−炭素（１１０ｍｇ）を
酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させた後、水素ガスで置
換した。ベンジル体（参考例５で製造した、３６５ｍ
ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気
下、１時間撹拌した。ＴＬＣで原料がなくなったことを
確認した後、水素ガスを除去し、セライト（登録商標）
を用いてパラジウム−炭素を除去した。溶液を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製して、下記物性値を有する標題
化合物（２７５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 4.30(2H,d,J=4.8Hz), 4.12(2H,
s), 3.85(2H,m), 3.52(2H,t,J=6.2Hz), 1.70-1.50(2H,
m), 1.26(26H,m), 0.86(3H,t,J=6.8Hz)。

【００４０】参考例７：（１３Ｅ）−（１１α，１５
Ｓ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エン酸 ２−
（ヘキサデシルオキシアセトキシ）エチルエステル

【化２７】

【００４１】ラウリン酸 ２−ヒドロキシエチルエステ
ルの代わりに参考例６で得たアルコール体（２５８ｍ
ｇ）を用いて、参考例２と同様の操作を行なって、下記
物性値を有する標題化合物（２６８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
２）。

【００４２】実施例１：ＰＧＥ₁ （ドデカノイルオキ
シ）エチルエステル

【化２８】

【００４３】ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）体（参考例２で製造した、４６０ｍｇ）をＴＨＦ
（２ｍｌ）に溶解し、６５％酢酸（２０ｍｌ）を加え、
４５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え、
酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（１７
８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60(酢酸エチル）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.77-5.48(2H,m), 4.26(4H,s),
4.20-3.97(2H,m), 3.10-2.90(1H,m), 2.83-2.67(1H,m),
2.45-2.13(7H,m), 2.07-1.93(1H,m), 0.95-0.83(6H,
m)。

【００４４】実施例２：ＰＧＥ₁ ２−（ヘキサデシル
オキシアセトキシ）エチルエステル

【化２９】

【００４５】実施例１で用いたビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）体の代わりに、参考例７で製造し
たビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）体（２
６０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行なって
下記物性値を有する標題化合物（145.5ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.78-5.50(2H,m), 4.24-4.20(4H,
m), 4.20-3.98(4H,m),3.55(2H,t,J=7.0Hz), 3.08-2.95
(1H,bs), 2.72(1H,dd,J=12,7.5Hz), 2.42-2.15(5H,m),
2.15-1.90(2H,m), 1.90-1.48(10H,m), 1.48-1.18(34H,
m), 1.00-0.90(6H,m)。

【００４６】実施例３：ＰＧＥ₁ ２−（ドデシルオキ
シアセトキシ）エチルエステル

【化３０】

【００４７】参考例３においてヘキサデカノールのかわ
りにテトラデカノールを用いて、参考例３→参考例４→
参考例５→参考例６→参考例７→実施例２と同様の操作
を行なって、下記物性値を有する標題化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.78-5.48(2H,m), 4.24-4.20(4H,
m), 4.20-3.98(4H,m),3.55(2H,t,J=7.0Hz), 3.40-3.10
(1H,bs), 2.72(1H,dd,J=12,7.5Hz), 2.52-2.10(5H,m),
2.15-1.90(1H,m), 1.90-1.48(8H,m), 1.48-1.18(28H,
m), 1.00-0.90(6H,m)。

【００４８】実施例４：リポソーム製剤の作製 ジミリストイルホスファチジルコリン（以下、ＤＭＰＣ
と略記する。６ｍｇ）と種々の本発明のＰＧＥ₁誘導体
（３〜９０μｇ）をクロロホルムに溶解させた後、クロ
ロホルムを留去し、さらに減圧下に１時間放置した。こ
こに、１０％マルトース溶液（３ｍｌ）を加え、ボルテ
クスミキサー（形式Ｓ−１００大洋科学工業(株)製）で
脂質を水和し白濁溶液（１，３，１０および３０μｇ／
ｍｌの濃度のもの）を得た。得られた多重層リポソーム
（multi lamellar liposome）溶液を用いて、以下の方
法によって小一枚膜リポソーム（smallunilamellar lip
osome）を調製した。

【００４９】（１）ソニケーション法 前記の方法で得られた多重層リポソーム溶液（３ｍｌ）
をプラスチックスピッツ管に移し、プローブ型ソニケー
ター（型式ＳＯＮＩＦＩＥＲ ｃｅｌｌ ｄｉｓｒｕｐ
ｔｏｒ ２００，Ｂｒａｎｓｏｎ社製）を用いて、５０
％パルス、１５分間の条件で超音波処理を行なった。得
られた溶液を０．２μｍのフィルターを通してチタニウ
ムを除去し、平均粒子径４０〜７０ｎｍのリポソーム製
剤を得た。

【００５０】（２）エクストルージョン法 エクストルーダ（THE EXTRUDER，リペックス・バイオメ
ンブランス・インク（LipeｘBiomembranes Inc.）社
製）にポアーサイズ0.1μｍのポリカーボネートフィル
ター２枚を重ねて敷き、前記の方法で得られた多重層リ
ポソーム溶液（３ｍｌ）を供した。エクストルーダーの
本体は４０〜５０℃の温浴につけておいた。３回フィル
ターを通した後、次にポリカーボネートフィルターを0.
05μｍのものに替えて、さらに３回通して、平均粒子径
５０〜６０μｍのリポソーム製剤を得た。

【００５１】実施例５：リポソーム製剤の作製 実施例４においてジミリストイルホスファチジルコリン
の代わりに卵レシチン（６ｍｇ）、および本発明のＰＧ
Ｅ₁誘導体（３０〜６００μｇ）を用いて、同様の操作
を行ない、リポソーム製剤を得た。

【００５２】製剤例１：ＰＧＥ₁ デカノイルオキシエ
チルエステルのリポソーム製剤（実施例４で製造し
た。）を１ｍｌずつバイアルに分注した後凍結乾燥して
目的とする注射剤を得た。

【００５３】参考例８：ＰＧＥ₁ １−デカノイルオキ
シエチルエステルの脂肪乳剤 精製大豆油（２００ｍｇ）に、精製卵黄リン脂質（４８
ｍｇ）、ＰＧＥ₁ １−デカノイルオキシエチルエステ
ル（１５μｇ〜４５０μｇ）、オレイン酸ナトリウム
（１ｍｇ）およびホスファチジン酸（１ｍｇ）を加え
て、４０〜７０℃で溶解させた。ここへ蒸留水（２ｍ
ｌ）を加え、高速ホモジナイザーを用いて３０分間粗乳
化した。得られた乳化液にグリセリン（１０ｍｇ）を加
え、さらに２０〜４０℃の注射用蒸留水（８００μｌ）
を加えた。これをプローブ型ソニケーターを用いて、３
０分間乳化することにより、均質化された極めて微細な
（平均粒子径２００〜４００ｎｍ）脂肪乳剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 亮二 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小 野薬品工業株式会社 水無瀬総合研究所 内 (72)発明者 浜野 進一 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小 野薬品工業株式会社 水無瀬総合研究所 内 (56)参考文献 特開 昭59−206349（ＪＰ，Ａ) 米国特許4054736（ＵＳ，Ａ) 米国特許3988355（ＵＳ，Ａ) 欧州特許出願公開310409（ＥＰ，Ａ) 国際公開95／6471（ＷＯ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 405/00 A61K 9/127 A61K 31/557 A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは 【化２】（ｉ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹ または 【化３】 （ii） −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ² （式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、炭素数１０〜２
   ０のアルキル基を表わす。）で示される基を表わす。）
   で示されるプロスタグランジンＥ₁エステル誘導体、ま
   たはそれらのシクロデキストリン包接化合物。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｒが 【化４】（ｉ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹ （式中、Ｒ¹は炭素数１０〜１２のアルキル基を表わ
   す。）である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｒが 【化５】 （ii） −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ² （式中、Ｒ²は炭素数１１〜１７のアルキル基を表わ
   す。）である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＰＧＥ₁ ２−（ドデカノイルオキシ）
   エチルエステルである請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＰＧＥ₁ ２−（ドデシルオキシアセト
   キシ）エチルエステルまたはＰＧＥ₁ ２−（ヘキサデ
   シルオキシアセトキシ）エチルエステルである請求項３
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
   るプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシクロ
   デキストリン包接化合物を有効成分として含有するリポ
   ソーム製剤。
7. 【請求項７】 リポソーム膜素材の主成分として、ジミ
   リストイルホスファチジルコリンを用いた請求項６記載
   のリポソーム製剤。
8. 【請求項８】 リポソーム膜素材の主成分として、卵レ
   シチンを用いた請求項６記載のリポソーム製剤。
9. 【請求項９】 凍結乾燥されていることを特徴とする請
   求項６から８のいずれかに記載されたリポソーム製剤。
10. 【請求項１０】 有効成分として、 ＰＧＥ₁ ２−（ドデカノイルオキシ）エチルエステル
    を含有する請求項６記載のリポソーム製剤。
11. 【請求項１１】 有効成分として、 ＰＧＥ₁ ２−（ドデシルオキシアセトキシ）エチルエ
    ステルまたはＰＧＥ₁ ２−（ヘキサデシルオキシアセ
    トキシ）エチルエステルを含有する請求項６記載のリポ
    ソーム製剤。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシク
    ロデキストリン包接化合物を有効成分とする末梢循環障
    害治療剤、褥瘡治療剤または皮膚潰瘍治療剤。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシク
    ロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する血
    行再建術後の血流維持剤。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシク
    ロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医
    薬。