JP3179494B2 - プロブコールの可溶性類似体 - Google Patents

プロブコールの可溶性類似体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は政府の援助により、承認番号HL−14197の付
与のもとで、国家健康機関（National Institute of He
alth）によりなされた。政府は本発明における一定の権
利を有する。
発明の背景 本発明は水溶性酸化防止製剤の分野に属する。より詳
しくは、本発明は様々な用途にとってのプロブコール化
合物の加水分解性、水溶性誘導体の分野に属する。
プロブコールは有効な酸化防止剤であり、幅広く利用
されている食品添加剤、2,〔３〕−tert−ブチル−４−
ヒドロキシアニソール（BHA）及び2,6−ジ−tert−ブチ
ル−４−メチルフェノール（BHT）に化学的に関連す
る。プロブコール及び様々な関連化合物は様々な特許、
例えば、 Wangの米国特許第3,485,843号； Nauworthの米国特許第3,576,833号； Barnhartらの米国特許第3,862,332号；及び Hendlerの米国特許第4,985,465号に記載されている。そ
の正式な化学名称は4,4′−（イソプロピリデンチオ）
ビス（2,6−ジ−tert−ブチルフェノール）であり、そ
して以下の構造式を有する： 今日、プロブコールは主に高コレステロール疾患者に
おける血清コレスロール値を低めるために用いられてい
るが、しかし近年の研究は、それがウィルス及びレトロ
ウィルス感染症（例えばヒト免疫不全ウィルス（HIV−
１感染症）の如きのその他の病気の処置にも利用できる
ことを示している。プロブコールの抗ウィルス特性は、
あらゆる目的のために引用することで本明細書に組入れ
る米国特許第4,985,465号に記載されている。プロブコ
ールは不整脈を処置するうえで有効であるとも主張され
ている;McCaughanの米国特許第4,719,237号を参照のこ
と。
近年の証拠は、低密度リポタンパク質（LDL）のアテ
ローム発生作用はその酸化的改質を通じてある程度媒介
されうることを示唆している。プロブコールは有効な酸
化防止特性を有し、そしてLDLの酸化的改質を阻止する
ことが示されている。これらの発見と一致して、プロブ
コールは、あらゆる目的のために引用することで本明細
書に組入れるCarewら、Proc.Natl,Acad,Sci,USA 84:772
5−7729（1987）の中に記載の通り、LDLレセプター欠損
ウサギにおけるアテローム硬化症の進行を事実上遅める
ことが示されている。おそらく、プロブコールは有効で
あり、その理由はそれが非常に脂質可溶性であり、且つ
ポタンパク質により輸送され、それ故それらを酸化的損
傷から保護するからである。
残念ながら、プロブコールは水の中ではほぼ不溶性で
あり、従って静脈内的に注射することはできない（細胞
がインビトロでそれらを取り込むことさえも困難であ
り、その理由はバッファー及び細胞培養用培地の中での
その劣った混和性にある）。従って、プロブコールは一
般に商標名Lorclco（商標）（Marion Merrell Dow Phar
macenticals,Inc.,Kansas City,MO）のもとで入手でき
る錠剤の形状において投与されている。しかしながら，
固形のプロブコールは血液の中に吸収されにくく、そし
て実質的に無変化の状態で排せつされる。更に、プロブ
コールの錠剤形状は異なる患者によって明らかに異なる
速度及び異なる量において吸収される。ある研究におい
て（Heegら、Plasma Levels of Probucol in Man After
Single and Repeated Oral Doses,La Nouvelle Presse
Medicale,9:2990−2994（1989））、血清中のプロブコ
ールのピーク値は患者間で20ほどの高い係数で異なるこ
とが見い出された。別の研究において、Kazuyaら、J.Li
pid Res.32:197−204（1991）は、上皮細胞を50μＭの
プロブコールと24hインキュベートしたときに約１μｇ
未満のプロブコール/106の細胞の取り込みを観察した。
プロブコールの低い水溶解度は別の態様におけるその
有用性を制約する。組織に至る血液の流れが遮断され、
そしてその後に回復したとき、フリーラジカル及びその
結果としての酸化的障害の発生に大いに起因するいわゆ
る再灌流損傷が起こる。毎年、心筋梗塞を有する数千人
の患者に、凝塊した冠状動脈の再開口のために、血栓溶
解剤を注射することが試まれている。これらの患者は再
灌流障害を発症する高い危険性にある。酸化防止剤は灌
流後の障害を制限するようであることが見い出された。
事実、いくつかの研究は、ラットにおいて腎動脈をくく
る前の一定時間にわたってプロブコールを経口的に投与
することが、腎臓における灌流後の障害を制限できうる
ことを示した。従って、有効な酸化防止剤の同時注射は
かかる患者の予後を有意に向上せしめうる。残念なが
ら、経口投与によってプロブコール値を増進させるには
数日かかり、またある者が心筋梗塞を有するであろうこ
とを予測することはできない。
上記の所見は、患者によって容易に吸収され、且つ静
脈内投与されうるプロブコール導入製剤（好ましくは水
性溶液）の必要性を示す。残念ながら、既知の水溶性酸
化防止剤は事前酸化が起こるリポタンパク質又はその他
の膜の中へと分離されない。従って、所望の製剤は脂質
含有相へと分離する酸化防止剤も提供すべきである。
発明の概要 本発明は水溶性プロブコール化合物のクラスを提供す
る。これらの化合物は構造的に既知のプロブコール化合
物に類似するが、ビス−フェノール上にあるヒドロキシ
ル基のいづれか又は両方に代わってエステル基を有す
る。このエステル基は非常に不溶性なプロブコール化合
物にある程度高められた水溶解性を授ける官能基を有す
るカルボン酸に由来する。好適なエステルは遊離のプロ
ブコール化合物をもたらしめるために加水分解性であ
る。
一の観点において、本発明はプロブコール化合物の水
溶性誘導体を提供し、それにおいては、そのプロブコー
ル化合物の少なくとも一のフェニルヒドロキシル基が極
性又は帯電した官能基を有するエステル基に置き代わっ
ている。加水分解により、本発明のエステルは遊離プロ
ブコール化合物をもたらしめる。本発明の好適な組成物
は飽和又は不飽和ジカルボン酸、アミノカルボン酸及び
アルデヒド含有カルボン酸のプロブコールエステルであ
る。より好ましくは、本発明のプロブコールエステル上
のカルボン酸は３〜10個の炭素原子を有する。
特に好適なプロブコール化合物のエステルは下記の式
を有する： （式中、R1及びR2は独立して、１〜８個の炭素原子のア
ルキル、アルケニル又はアリールを表わし;R3〜R6は独
立して１〜４個の炭素原子の低級アルキルを表わし、こ
こで基R3〜R6のうちの少なくとも２つはtert−ブチル基
であり；そしてＸ及びＹは独立して水素であるか、又は −Ｃ（Ｏ）（CH2）２−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）４−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）６−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）７−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）８−COOH;及び −Ｃ（Ｏ）CH＝CH−COOH; から成る群から選ばれる置換基であり、ここでＸ又はＹ
の少なくとも一方は水素でない）。好ましくは、その官
能基はカルボン酸、カルボン酸基の塩、アミン基、アミ
ン基の塩、アミド基、又はアルデヒド基である。
好ましくは、R3〜R6の少なくとも二つはtert−ブチル
を表わす。より好ましくは、R3とR4の少なくとも一方及
びR5とR6の少なくとも一方がtert−ブチルを表す。特に
好適な態様において、R1及びR2はそれぞれメチルを表わ
し、そしてR3〜R6はそれぞれtert−ブチルを表わす。
別の好適な態様において、ＸもしくはＹのいづれか、
又はＸとＹの両者は独立して、１〜９個の炭素原子のカ
ルボン酸基又はカルボン酸塩を含む。その塩の典型的な
例にはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、
遷移金属、貴金属、重金属等の塩が含まれる。他方、Ｘ
もしくはＹ、又はＸとＹの両者は独立して１〜９個の炭
素原子のアルキルアミン基又はアルキルアミン塩を表わ
す。典型的なアミン塩には塩酸塩及び四級アンモニウム
塩が含まれる。別の好適な態様において、Ｘ及びＹは同
一の基、好ましくは−Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOH又は−
Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOHの塩を表わす。
本発明の別の観点において、動物は薬理学的に有効な
用量のプロブコール化合物を投与することによって動物
の中での酸化を阻害するための方法を提供する。かかる
化合物はプロドラッグとして有用でありうる。適切なプ
ロドラッグはプロブコール化合物のフェニルヒドロキシ
ル基の位置において加水分解性エステル基を有しうる。
プロドラッグの好適な用量は、処置すべき症状の種類及
び重症度に応じて、体重kg当り約１〜50mgである。ある
態様においては、この薬理組成物は水性溶液中で静脈内
的に投与する。別の態様においては、それは固体又は水
性溶液として経口投与する。
更なる別の観点においては、本発明の酸化を受け易い
動物の器官に治療的な量のプロブコール化合物を導入す
るための方法を提供する。この方法は、本発明のプロブ
コール化合物エステルを動物に投与し、次いで酸化を受
け易い動物の器官に輸送せしめることを包括する。最終
的に、この水溶性誘導体は加水分解されて遊離なプロブ
コール化合物を酸化を受け易い動物の器官に放出せしめ
る。好ましくは、このプロブコール化合物は酸化を受け
易い動物の器官における脂質含有物質の中へと放出され
るであろう。
本発明の更なる理解は下記の説明及び添付図面より得
られうる。
特定の態様の詳細 本発明は水溶性化合物のクラスを提供し、これはプロ
ブコール化合物へと容易に加水分解し、それ故過酸化を
防ぐようリポタンパク質又は脂質含有物質によって取り
込まれうる。従って、本発明は投与し易く、且つ治療的
に有効であり、脂質環境において有効な酸化防止剤へと
容易に変換するプロブコール誘導体を提供する。
本明細書で用いている「プロブコール化合物」は酸化
防止特性を有するプロブコール又はプロブコール類似体
を意味する。酸化防止剤は一般に、生物材料にインビボ
及び／又はインビトロ酸化損傷を及ぼすことのできるフ
リーラジカルを排除する化合物である。化学的に、プロ
ブコールは時折り立体障害型フェノール（即ち、フェノ
ール化合物であって、フェニル環上のヒドロキシル基が
別の基、例えば隣りのフェニル位上のアルキル基によっ
て少なくとも部分的にブロックされている化合物）と呼
ばれる化合物のクラスの構成員である。数多くのこのよ
うな化合物において、ヒドロキシル基の隣りの環位置の
一方又は両方は第三ブチル基により置換されている。理
論に拘束されるわけではないが、プロブコールの酸化防
止及びコレステロール低下作用自体、化学的に遊離なヒ
ドロキシル基を必要とするようである。
水溶性プロブコール化合物誘導体の好適な群は下記の
式を有する： （式中、R1及びR2は独立して、１〜８個の炭素原子のア
ルキル、アルケニル又はアリールを表わし;R3〜R6は独
立して１〜４個の炭素原子の低級アルキルを表わし、こ
こで基R3〜R6のうちの少なくとも２つはtert−ブチル基
であり；そしてＸ及びＹは独立して水素であるか、又は −Ｃ（Ｏ）（CH2）２−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）４−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）６−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）７−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）８−COOH;及び −Ｃ（Ｏ）CH＝CH−COOH; から成る群から選ばれる置換基であり、ここでＸ又はＹ
の少なくとも一方は水素でない）。
上記の式において、各フェニル環上のヒドロキシの位
置に１の番号を付す。R4及びR5は番号２の位置に位置
し、R3及びR6は番号６の位置に位置し、そして硫黄原子
は番号４の位置において付加している。本発明の水溶性
誘導体へと変換しうる溶解性の乏しいプロブコール化合
物の特定の例は、先に述べたように引用することで本明
細書に組入れたHendlerの米国特許第4,985,465号におい
て挙げられている。即ち、例えば4,4′−（イソプロピ
リデンジチオ）ビス（２−tert−ブチル,6−イソプロピ
ルフェノール）の一定の水溶性誘導体が本発明の化合物
のクラスに属する。
好適な態様において、Ｘ及びＹ上の極性又は帯電官能
基はカルボン酸基、カルボン酸基の塩、アミン基、アミ
ン基の塩、アミド基又はアルデヒド基である。更なる好
適な態様において、R3〜R6の少なくとも二つがtert−ブ
チルを表わす。より好ましくは、R3とR4の少なくとも一
方、及びR5とR6の少なくとも一方がtert−ブチルを表わ
す。特定の好適な態様において、R1とR2はそれぞれメチ
ルを表わし、そしてR3とR6はそれぞれtert−ブチルを表
わす。
別の好適な態様において、ＸもしくはＹのいづれか、
又はＸとＹの両者は独立して、極性又は帯電官能基を有
する１〜９個の炭素原子のアルキル又はアルケニル基を
含む。好適な官能基にはカルボン酸基又はカルボン酸塩
が含まれる。典型的な塩にはアルカリ金属、アルカリ土
類金属、アンモニア、遷移金属、貴金属、重金属等の塩
が含まれる。他方、ＸもしくはＹ、又はＸとＹの両者は
独立して１〜９個の炭素原子のアルキルアミン基又はア
ルキルアミン塩を含む。典型的なアミン塩には塩酸塩及
び四級アンモニウム塩が含まれる。別の特定な態様にお
いて、Ｘ及びＹは同一の基、好ましは−Ｃ（Ｏ）（C
H2）３−COOH又は−Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOHの塩を表
わす。
本発明の特に好適な態様は、ナトリウム又はカリウム
塩として溶解しうるプロブコール化合物のジカルボン酸
エステルのクラスである。かかる化合物のエステル基は
容易に加水分解し、生物学的に活性な遊離のプロブコー
ル化合物を発生せしめる。例えば、プロブコールのグル
タル酸誘導体は、リン酸緩衝食塩水の中で、又は細胞培
養培地であるHamのＦ−10の中で１〜３時間で加水分解
することが見い出された。
最も好適なプロブコール化合物のジカルボン酸エステ
ルはコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スバリン酸、
セバシン酸、アゼライン酸及びマレイン酸エステルであ
る。これらの化合物はプロブコール化合物のモノ−又は
ジ−エステルのいづれかであってよい。通常、このジエ
ステルは合成し易く、そしてより可溶性である。従っ
て、それらが一般に好ましい。更に、好適なジカルボン
酸エステルはナトリウム及びカリウム塩の如きの塩に容
易に変換しうる。これらの塩を濾過除菌し、そしてイン
ビドロ及びインビボ用途の両者のために使用できる。そ
れらは有機溶媒抜きで正確な濃度でプロブコールを調製
するうえで特に有用である。
本発明の好適な化合物は水の中で約1mg/mlより大の溶
解度を有するであろう。より好ましくは、それらは約10
mg/mlより大、そして最も好ましくは約25mg/mlより大の
溶解度を有するであろう。好ましくは、これらの化合物
は生理学的環境の中で脂質可溶性プロブコール化合物へ
と容易に加水分解されるであろう。かかる化合物はイン
ビトロ又はインビボにおいて、脂質の過酸化又はその他
の酸化的損傷を防ぐうえで有用であろう。
本明細書で用いている「加水分解」とは、エスル（Hh
による）又はその他の化合物の、水分子の付加による酸
及びアルコールへ変換を意味する。通常、加水分解反応
は過剰の酸又は塩基により触媒される。本明細書で用い
る「自発的加水分解」とは、外的要因、例えば触媒の付
加抜きで起こる加水分解反応を意味する。例えば、もし
エステルを水に加え、そして対応のカルボン酸及び対応
のアルコールへと変換せしめるとき、触媒又はその他の
外的因子を加えないならその反応は自発的加水分解であ
る。むろん、もしエステルを既に若干酸性又は塩基性で
ある培地に加えるとき、その反応を起こらせるために添
加剤を必要としないならその加水分解も自発性である。
別の例において、エステルは、もしそれを生物学的培地
に加え、そしてその他の試薬の添加抜きで放置によりそ
の構成酸及びアルコールへと変換するなら、自発的に加
水分解したといえる。従って、例えば、エスルは生理学
的条件下で血流の中で自発的に加水分解しうる。典型的
には、自発的加水分解反応は数日以内、そして好ましく
は約48時間以内で完了するであろう。
本発明の水溶性化合物は生物学的材料（特に脂質含有
物質）を酸化的に損傷を受けるのを防ぐうえで有用であ
る。従って、例えば、動物（例えばヒト）は、その動物
に薬理学的に有効な用量の水溶性プロブコール化合物を
投与することによって処置されうる。本発明の化合物は
水溶性であるため、それらは、伝統的なプロブコール化
合物に比べ、血流の中で高いレベルでより容易に取り込
まれるであろう。そして、本発明の化合物は加水分解性
エステル基を有するため、それらは、リポタンパク質の
如きの脂質含有材料へと分離しうる遊離なプロブコール
化合物へと変換するであろう。そこでこれらのプロブコ
ール化合物の有用な酸化防止剤として働くであろう。
本発明の組成物はヒトに、好ましくは体重kg当り約0.
01〜約100mg、より好ましくは約10〜約50mg/kgの毎日の
用量範囲で投与してよい。最も好適な態様においては、
その毎日の用量は約50mg/kgであろう。しかしながら、
この用量は処置すべき患者の症状の重症度及びその症状
の種類に応じて変わりうるであろう。当業者はどれぐら
いの用量範囲が処置すべき特定の症状にとって適当であ
るかを容易に決定することができるであろう。従って、
アテローム症、灌流後の障害及びウィルス感染の処置に
とって様々な好適な範囲が適切てありうる。更に、その
用量は、その組成物を静脈内的、又は口径的に投与する
かによって変わるであろう。両方の投与の経由が特定の
病気にとっては有用であろう。
本発明の組成物は水溶性であるため、それらはバッフ
ァー又は血漿の如のきの水性媒体の中で輸送されうる。
従って、静脈内注射により投与したとき、それらは全身
の酸化損傷を受け易い箇所へと迅速に導かれる。これら
の化合物は加水分解して遊離のプロブコール又はプロブ
コール類似体を放出せしめるため、それらは、酸化を受
け易い領域（例えば原形質膜及びLDL）を含む、動物に
おける脂質含有領域に取り込まれる。一定のタイプの刺
激により迅速な呼吸燃焼を受ける好中球及び単球の如き
の細胞は、この状況で酸化防止剤に富むときには少なめ
の量の酸素ラジカルを産生しうる。従って、白血球は、
それらが水溶性プロブコールを取り込んで加水分解せし
めたとき、少なめのスーパーオキサイドアニオンラジカ
ルを発生せしめうる。
本発明の水溶性組成物はインビトロ用途にとっての追
加の利点を供する。例えば、これらの化合物の塩は、臨
床及び研究用途の両方において、血漿、細胞培養物及び
組織培養物に関する保存性を担うよう濾過除菌されう
る。かかる濾過組成物は、脂質含有材料における過酸化
を防ぐことのできる無菌媒体を供するであろう。更に、
細胞に及ぼす不溶性プロブコール化合物の作用をより慎
重に調べることができるようになり、その理由は水溶性
誘導体のほうが細胞によってより簡単に取り込まれ、そ
して水性溶液（例えば生物学的環境）に暴露されたとき
に溶液から沈殿しないからである。
プロブコールの製法は当業界によく知られている。例
えば、プロブコールは、2,6−ジ−tert−ブチル−４−
メルカプトエタノール（47.5g,0.2mol）を50℃に熱した
メタノール（50ml）の中に溶かすことによって調製でき
うる。触媒量の濃塩酸（1ml）、次いでアセトン（5.8g;
0.1mole）を加える。その混合物の温度を約60〜65℃
に、1.5時間にわたって高める。その混合物を冷やし、
水及び約10mlの水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、そし
てエーテルで抽出する。そのエーテル抽出物をエバポレ
ートし、そして生成物を残漬として獲得し、それをエタ
ノール、次いでイソプロパノールから再結晶化させて、
約125〜126℃で溶ける結晶固体としてのプロブコールが
得られる。
別の代表的な手順においては、約2.3moleの2,6−ジ−
tert−ブチル−４−メルカプトエタノールを窒素雰囲気
下で約1700mlのメタノールの中に溶かす；約100mlの濃
塩酸及び180mlのアセトンを加え、そしてその混合物を
撹拌し、そして約35〜50℃の温度に1.5時間保つ。その
混合物を次に室温にまで冷やし、そして濾過し、そして
無色の結晶の固形フィルターケーキとしてのプロブコー
ルを集める。その生成物を水及び水性炭酸水素ナトリウ
ムで洗い、そしてメタノールからの再結晶化により精製
する。
プロブコール化合物のジカルボン酸誘導体は下記の一
般手順に従って調製されうる。プロブコール化合物を過
剰量のジカルボン酸無水物及び触媒量の４−ジメチル−
アミノピリジンにより、そのジカルボン酸無水物が液状
であることを保証するのに十分な温度において処理す
る。それらの条件のもとでは、無水溶媒は必要ではな
く、なぜなら無水物自体が溶媒として働くからである。
反応の進行はクロマトグラフィーによりモニターする。
置換化モノカルボン酸プロブコールエステルは同様の手
段によって調製されうる。
例１ プロブコールの水溶性グルタル酸誘導体を下記の通り
に合成した：プロブコールを、40倍過剰モルのグルタル
酸無水物により、触媒量の４−ジメチル−アミノピリジ
ンの存在下で、130℃で24時間処理した。プロブコール
ジグルタル酸塩の形成は薄層クロマトグラフィー（TL
C）（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸;70:30:1;
vol/vol/vol）によりモニターした。その生成物を珪酸
カラムクロマトグラフィーにより、増大する量のヘキサ
ン中のエーテルを用いて精製した。精製した生成物はTL
C上で（Rf0.18）、もとの化合物（Rf0.68）と区別でき
る単一スポットを示した。アルカリ加水分解により、そ
の化合物は遊離のプロブコールをもたらした。その酸形
態において、このジグルタル酸塩は有機溶媒中で可溶性
であり、そして溶媒の除去により、それは炭酸水素ナト
リウム溶液の中で溶ける。得られる溶液を0.45−μＭの
フィルターに通して無菌性を確実なものとし、且つ任意
の遊離プロブコールを除いた。水性溶液中のナトリウム
塩はゆっくりと加水分解し、遊離プロブコールをもたら
しめた。
別の合成においては、プロブコール（1mMol）を清浄
で乾いた25mlエーレンマイヤーフラスコの中で秤量し
た。５μmMolの４−ジメチルアミノピリジンを触媒とし
て加えた。次に15mMolのグルタル酸無水物を加え、そし
てそのフラスコを175℃に８時間熱した。（先行の研究
は、このプロブコール、対、無水物の比において、その
反応は１時間で約75％完了すると示している）。次にこ
のフラスコを冷やし、そしてそのサンプルを10mlの1:1
のヘキサン：ジエチルエーテルの中に溶かした。その反
応を薄層クロマトグラフィーにより、シリカゲル1B−Ｆ
（J.T.Baker）及び溶媒系ヘキサン：エーテル（70/30
V/V）を用いてチェックした。遊離プロブコールが最大
の移動度（0.5〜0.6）を有し、そしてプロブコールエス
テルは約0.1〜0.15のRfでもとの位置の近くに残った。
全反応混合物（濃縮後）をシリカゲルカラム（40cm×2c
m）に載せ、そして濃度の上昇するエーテル又はヘキサ
ンで溶離させた。その画分をTLCによりモニターした。
純粋な画分を集め、そして濃縮した。その化合物をTLC
により再チェックした。反応収率は約75％であった。
このサンプルは、アルカリでけん化し、そしてエーテ
ル抽出に付したときに遊離プロブコールを放出した。こ
のため、及びその誘導体が水性炭酸水素ナトリウムの中
で可溶性であるため、反応の順序は、 プロブコール＋グルタル酸無水物→プロブコールジグ
ルタル酸塩ジメチルアミノピリジン のようである（ただし、本発明にとっては重要ではな
い）。
モノエステルがないことは、低めの濃度の無水物にお
いてさえもTLCにおける中間体のなさにより示唆され
る。ジメチルアミノピリジンは他の脂質合成において、
脂肪酸無水物のエステル化における触媒として利用され
ている。本発明の方法の重要な特徴は、溶媒として溶融
無水物それ自体の使用にあり、これにより無水溶媒の必
要性は回避される。上記の例はプロブコールのグルタル
酸誘導体に限っているが、その他の無水物も所望の誘導
体に応じてグルタル酸無水物の代わりに使用できる。例
えば、プロブコールジマレイン酸基を生成するために無
水マレイン酸を使用してよい（グルタル酸無水物反応よ
りはるかに低い温度で）。
例２ マクロファージがLDLを酸化する能力に及ぼす、500nm
ol/mlのプロブコール（エチルアルコールに添加）との
プレインキュベーションの効果を表１に示す。マウスの
腹膜マクロファージ（６ウェルプレートにおいて、一皿
当り３×106の細胞）を、5mg/mlのリポタンパク質欠損
血清を含む1mlのDMEの中で500nmolのプロブコールで処
理した。プロブコールは10μのエタノールの中に加え
ておいた。48時間後、細胞を3mlのHam F−10で３回洗
い、次いで2mlのHam F−10の中で20時間、125I−LDL（1
100μg/ml）とのインキュベーションに付した。TBARS及
びその後のマクロファージ分解を決定した。その結果は
代表的な組の三重測定値から平均したものである。
プロブコール自体は非常に限られた溶解度を有し、そ
してこれらの研究におけるその媒体はひどく乳白状であ
る。Ham F−10で数回洗った後、それらの細胞を2mlのHa
m F−10の中の200μｇの125I−LDLと24時間インキュベ
ートした。表においてわかる通り、プロブコールは、LD
Lとインキュベートした細胞を、プロブコールで予備処
理していないコントロール細胞ほど改質せしめない。こ
のことは、細胞の酸化防止剤富化が、細胞触媒化酸化に
対するLDLの追加的保護を担いうることを示唆した。し
かしながら、プロブコールな明らかに溶液中にはなくて
も、洗浄の後でさえも細胞表層に吸着し続けていること
があるため、細胞表層上の残留プロブコールが第２イン
キュベーションの際の見かけ上の保護を担っている、即
ち、細胞表層由来のプロブコールが第２インキュベーシ
ョンの初期の際にLDLに輸送されうることが考えられ
る。この可能性を排除するため、例１の通りに合成した
水溶性プロブコール類似体、ジグルタリルプロブコール
を研究のために調製した。
LDLの酸化改質は非常に低濃度のジグルタリルプロブ
コールにおいてさえも強く阻害されたが（2.5μＭで50
％より大）、ジグルタリルプロブコールは24時間のイン
キュベーションの際にほぼ完全に加水分解された。即
ち、その媒体はインキュベーションの終了時にもっぱら
プロブコール自身を含んでいることが見い出される。従
って、観察された阻害が、一方では、細胞の中へのジグ
ルタリルプロブコールの取り込みに、そして他方では、
インキュベーションの際のジグルタリル誘導体の加水分
解により生じた遊離プロブコールの作用に、どの程度反
映しているかを決定することができない。類似の実験
を、銅誘発型酸化を用い行い、類似の結果が得られた
（データーは示さない）。
次の一連の研究において、上皮細胞（EC）及びマウス
の腹膜マクロファージ（Ｍφ）を、ジグルタリルプロブ
コール（ナトリウム塩）又はプロブコール（エタノール
中）と、ほんのわずかな時間（37℃で３時間）インキュ
ベートして自発的加水分解の程度を制限した。次に細胞
を徹底的に洗って全ての細胞外インヒビターを除去し
た。詳しくは、それらを3mlの10％の胎児牛血清含有Ｆ
−10で３回洗い、次いでラベル化LDLと更に24時間イン
キュベートした。表２に示す通り、事前処理した細胞
は、チオバルビタール酸反応性材料により、又は生物学
的改質（即ち、マクロファージとの５時間のインキュベ
ーションにおけるその後のLDLの分解速度の上昇）によ
り測定して、LDLの酸化を誘発するその能力について強
く阻害された。10μＭほどの低い濃度でジグルタリルプ
ロブコールはその改質を完全に阻害した。示す値は３以
上の独立の実験由来の典型的な実験値である。
上皮細胞及びマクロファージによるプロブコールグル
タル酸塩の取り込みを14C−ラベル化水溶性誘導体を用
いて調べた。14C−ジグルタリルプロブコールのナトリ
ウム塩を特定の濃度において洗浄細胞に加え、そして1m
lのDME倍地の中で37℃で３時間インキュベートした。次
にそれらの細胞をDMEで３回洗った。（最後の洗浄後の
倍地は放射活性を全く含まなかった）。これらの細胞
を、放射活性の決定の前に1mlの0.01％のTriton X−100
に溶かした。マクロファージに関する値は、２本の別々
のバイアルのうちの１本からの二重測定値の平均を示し
ている。上皮細胞に関する値は、４本の別々の細胞イン
キュベーションに由来する。
96％以上のラベル化誘導体がナトリウム塩として溶液
の中に入り込み、そしてマクロファージとインキュベー
トしたとき、細胞に効率的に取り込まれた。加えた放射
活性（2.5〜6.5nmolのプロブコール／−40μｇの細胞タ
ンパク質）の約25〜30％が２時間で細胞に結合した（表
３）、60分目に、放射活性と結合した細胞の約半分は前
駆体、プロブコールグルタル酸塩の形態にあった。
３時間のインキュベーションの際に発生した、又は細
胞中での加水分解により発生した遊離プロブコールがLD
L粒子の中に入り込んでその培地の中で酸化防止剤とし
て働きうる可能性をまだ考慮する必要がある。従って、
上皮細胞を25nmolの14C−ラベル化ジグルタリルプロブ
コールと３時間インキュベートし、そしてその後新鮮な
培地で洗い、そしてLDLを加えた。培地から回収したLDL
は酸化のなさを示したが、５μＭの銅の存在下で、その
後のインキュベーションにより容易に改質された。しか
しながら、50〜200nmolの高めの濃度のジグルタリルプ
ロブコールを上皮細胞とインキュベートしたとき、リポ
タンパク質欠損培地を含む培地による数回の洗浄の後で
さえも培地の中への遊離プロブコールのかなりの放出が
認められた。にもかかわらず、100μg/mlのLDLで24時間
づつの２回のその後のインキュベーションの後、一体化
した放射活性の30〜45％がまだ細胞に結合していた。こ
れらの実験において、15nmol以上のプロブコールが細胞
の中に一体化し、その約7nmolがLDLとの24時間のインキ
ュベーションの際に培地の中へと放出されたことに注目
すべきである。かかるインキュベーションから回収した
LDLはその後の５μＭの銅とのインキュベーションによ
る改質に耐性を示した。従って、プロブコールに富む細
胞は、培地の中に酸化防止剤も放出し、これは酸化に対
する追加の保護を授けることができうる。細胞からのプ
ロブコールの放出速度はこれらの研究においては続けな
かった。
LDLの中のプロブコールの存在は、LDL粒子内での比較
的非特異的な酸化防止剤として作用することにより、酸
化的改質に対してそれをある程度明らかに保護するが、
本結果は、プロブコールのインビボ作用に関係しうる追
加の作用態様を示唆する。培地中の細胞の中へのプロブ
コールの侵入速度は遅いが、薬剤で慢性的に処置した動
物の細胞はその代謝が変化するほど、もっと詳しくは、
LDLを酸化的に改変せしめる能力が変化するほどにそれ
を取り込んでしまいうる。プロブコールは血漿よりも高
い濃度でいくつかの組織の中に蓄積することが報告され
ている。その他の研究は、LDLの酸化改質におけるリポ
キシゲナーゼを包含する。リポキシゲナーゼは主に、そ
の後にLDLへと移されうる脂肪酸のヒドロキシペルオキ
シドを発生させるよう、細胞脂質上で主に働く。細胞内
のプロブコールはかかるリポ過酸化物の発生を、リポキ
シゲナーゼ系に直接働くことにより、又は細胞膜内での
増殖反応を制限することにより防ぎうる。細胞は、貯蔵
プロブコールを細胞外培地に放出せしめることもあり、
これにより脂質の過酸化を制限する。これらの発見は、
LDLの酸化的改質の阻害についての更なる別の手法、即
ち、細胞の中に化合物を導入してLDL酸化を誘発せしめ
るその能力を阻害することを示唆する。LDL分子内の酸
化防止剤と細胞内のインヒビターの存在との組合せは付
加的でありうる。従って、プロブコールの抗アテローム
症作用はかかる二またの作用態様に非常に依存しうる。
まとめると、本発明のプロブコール化合物誘導体は、
細胞により効率的に取り込まれ、且つ加水分解により遊
離プロブコールを放出するプロドラッグを導入せしめる
好都合な水溶性、濾過除菌可能な手段を提供する。
以上の説明は本発明の一定の好適な態様に焦点をあて
ているが、様々な組成物及び方法の変更が当業者にとっ
て明らかであろう。例えば、本発明のプロブコール製剤
はヒト以外の様々な哺乳動物における症状を処置するの
に採用できうる。更に、本発明の化合物は無水物及びプ
ロブコール化合物反応体を溶解することのできる無水溶
媒を用いて調製できうる。これら及びその他の改良は本
発明の範囲に含まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 仏国特許2168137（ＦＲ，Ｂ) 仏国特許2140771（ＦＲ，Ｂ) 仏国特許2134810（ＦＲ，Ｂ) 仏国特許2140769（ＦＲ，Ｂ) 仏国特許2130975（ＦＲ，Ｂ) 仏国特許2133024（ＦＲ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 A61K 31/00 C07C 319/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式を有する化合物： （式中、R1及びR2は独立して、１〜８個の炭素原子のア
    ルキル、アルケニル又はアリールを表わし;R3〜R6は独
    立して１〜４個の炭素原子の低級アルキルを表わし、こ
    こで基R3〜R6のうちの少なくとも２つはtert−ブチル基
    であり；そしてＸ及びＹは独立して水素であるか、又は −Ｃ（Ｏ）（CH2）２−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）４−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）６−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）７−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）８−COOH;及び −Ｃ（Ｏ）CH＝CH−COOH; から成る群から選ばれる置換基であり、ここでＸ又はＹ
    の少なくとも一方は水素でない）。
  2. 【請求項２】生物学的材料の酸化的損傷に由来する動物
    の酸化に関連する症状を予防又は処置するための薬理組
    成物であって、有効量の下記式を有する化合物を含んで
    成る組成物： （式中、R1及びR2は独立して、１〜８個の炭素原子のア
    ルキル、アルケニル又はアリールを表わし;R3〜R6は独
    立して１〜４個の炭素原子の低級アルキルを表わし、こ
    こで基R3〜R6のうちの少なくとも２つはtert−ブチル基
    であり；そしてＸ及びＹは独立して水素であるか、又は −Ｃ（Ｏ）（CH2）２−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）３−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）４−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）６−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）７−COOH; −Ｃ（Ｏ）（CH2）８−COOH;及び −Ｃ（Ｏ）CH＝CH−COOH; から成る群から選ばれる置換基であり、ここでＸ又はＹ
    の少なくとも一方は水素でない）。
  3. 【請求項３】経口投与形態で投与する、請求項２記載の
    組成物。
  4. 【請求項４】静脈投与する、請求項２記載の組成物。
  5. 【請求項５】動物の体重１キログラム当たり、約0.01〜
    約50ミリグラムの用量で投与する、請求項２記載の組成
    物。
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