KR100196973B1 - 콜레스테롤 강하용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈장 콜레스테롤 강하제로서 유용한 특정의 2H-1-벤조피란의 알킬아미노 알킬렌 유도체 및 치료제로서의 최종 용도에 관한 것이다.

Description

콜레스테를 강하용 약제학적 조성물
본 발명은 콜레스테를 강하제로서 유용한 특정의 2H-1-벤조피란의 알킬아미노 알킬렌 유도체 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 (R) 및 (S) 에난티오머(enantiomer) 및 이의 라세미 혼합물(recemic mixture), 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 다음 일반식(I)의 알킬아미노 알킬렌 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
Rl및 R2는 각각 독립적으로 Cl-6저급 알킬이고,
R5는 H 또는 Cl-6알킬이며,
R6은 H 또는 -C(O)R(여기서, R은 H 또는 Cl-9알킬이다)이고,
R7은 H 또는 Cl-6알킬이며,
R8은 H 또는 Cl-6알킬이고,
n은 1 내지 6의 정수이다.
본원에서 사용된 것으로서, 일반식(I)의 잔기(CH2)n(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다)는 Cl-6직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며 이의 바람직한 종에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, t-부틸렌, n-부틸렌, n-헥실렌 및 이소프로필렌이 포함된다. 용어 Ct-6알킬에는 탄소수가 6 이하인 직쇄 및 측쇄 라디칼이 포함되며, 이의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, n-부탈, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 용어 -C(O)R(여기서, R은 H 또는 Cl-9알킬이다)은, 포르밀 및 대표적으로 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, t-부틸카보닐 및 n-헥실카보닐이 바람직하게 포함되는, 탄소수 10이하의 직쇄 및 측쇄 알킬카보닐 잔기가 포함된다.
사용되는 경우, 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 알킬화된 페닐이며,
아르알킬은 벤질 또는 페닐에틸, 및 이의 알킬화된 유도체이다.
일반적으로, 약제학적으로 허용되는 염에는 산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 살리사이클릭산, 2-아세틸옥시 벤조산) 또는 유기 설폰산(예. 나프탈렌설폰산과 같은 메탄설폰 4-톨루엔설폰산)과의 반응에 의해 유도된 산 부가염이 포함된다.
일반적으로, 일반식(I)의 화합물은 표준 화학 방법 및 당해 분야에 공지된 유사한 기술로써 제조할 수 있다. 실제로, 일반식(I)의 화합물의 제조시에는 편리하게는 대부분이 공지된 화합물인 출발물질로서의 3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-2-올을 이용한다. 어떠한 특정한 출발 물질이 공지되어 있지 않은 예에 있어서, 이와 같은 화합물은 당해 분야에 유사하게 공지된 표준 방법을 사용할 뿐만 아니라 목적하는 출발 물질을 제조할 것으로 충분히 기대되는 방법을 적용시켜 용이하게 제조할 수 있다.
3,4-디하이드로-2,5,7,8 -테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-올 및 일반식(I)의 최종 생성물로의 전환은 하기 반응 도식으로 나타낸다.
상기 반응도식에서,
R1, R2, R5, R6, R7, R8및 n은 위에서 정의 한 바와 같고,
X는 할라이드(바람직하게는 Cl, Br 또는 I)와 같은 활성화 잔기 또는 0-S(O)2R4[여기서, R4는 H, Cl-6알킬, 아릴 또는 아르알킬(바람직하게는 토실레이트 CH2C6H5-S(O)2-O이다)이다]이며,
R'6는 -C(O)R(여기서, R은 H 또는 Cl-9알킬이다)이다.
반응도식 A의 반응은 산, 바람직하게는 황산의 존재하에 하이드로퀴논(II)을 3-부텐-2-온과 축합(여기서, 이 축합은 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트중에서 수행한다)시킴을 포함한다. 이어서, 이와 같이 제조된 디하이드로벤조피란(III)은 표준 방법에 따라 아실화 반응 및 가수분해 반응에 계속 적용시켜 일반식 (IV)의 헤미케탈(hemiketal)을 수득한다. 일반식(IV)의 화합물의 2위치에서의 하이드록시알킬 잔기의 도입은 비티그(Witig)또는 호르너 유형 반응(Horner type reaction), 바람직하게는 일반식(IV)의 화합물을 트리메틸포스포노 에스테르(예: 트리메틸포스포노아세테이트)와 반응시켜 일반식(V)의 에스테르를 수득하고 이를 가수분해한 다음 환원(바람직하게는 수소화알루미늄 리튬을 사용함)시켜 일반식(VI)의 알콜을 수득함으로써 수행한다. 이러한 알콜은 하이드로튀논(II)과 일반식(IX) 및 (X)과의 적합한 비닐 디올의 산 촉매화된 축합에 의해 직접 형성시킬 수도 있다.
또는
상기식에서,
n은 위에서 기술한 바와 같다.
아민화시키기 전에, 일반식(VI)의 알콜은 우선, 예를 들면 디클로로메탄중의 트리페닐포스핀과 브롬의 반응에 의해 수득된 브로모트리페닐포스포늄 브로마이드(φ3PBr+Br-)와 알콜의 반응과 같은 표준 조건에 따라, 이의 할라이드 또는 토실레인트 (바람직하게는 X는 할라이드 또는 p-톨루엔설포닐 라디칼이다) 또는 기타 등가적으로 작용성인 활성화 잔기에 대해 2위치 하이드록시알킬 잔기를 전환시킴에 의해서, 또는 당해 분야에 잘 공지된 표준 조건에 따른 염기의 존재하에 적합한 설포닐 할라이드(예: p-톨루엔설포닐 클로라이드)와 알콜의 반응에 의해 활성화된다. 생성된 활성화 화합물(VII)은 6-OH 잔기의 아실화 전(가장 바람직함) 또는 후에 목적하는 디알킬아미노 유도체로 전환시킬 수 있다. 활성화된 잔기와 적절한 디알킬 아민의 반응, 즉 약 30℃ 내지 90℃의 온도에서 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 교반하면서 등몰량의 반응물을 접촉시키는 방법과 같은 표준 방법을 사용하여 디알킬아미노 유도체를 수득할 수 있으며, 6-OH 잔기와 아실 할라이드, 산 무수물 또는 카복실산의 반응과 같은 표준 아실화 방법은 6 위치에서 목적하는 알킬카보닐옥시 잔기를 생성한다.
또한, 2위치에 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우, 이 화합물은 R-에난티오머, S-에난티오머 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
개개의 에난티오머 형태의 제조는, 예를 들면, 부분입체이성체성 염의 사용을 통하여 임의로 활성 아민을 사용하는 표준방법 및 통상의 방법에 의해 일반식(V)의 산을 용해시키거나, 달리는 에스테르로서의 알콜(VII)을 임의로 활성 산, 예를 들면, L-2,4-MeClC6H3CHMeCOOH(여기서, Me는 메틸이다)를 사용하여 용해시킴으로써 수행할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 기술 및 방법을 설명하기 위해 제공한다.
[3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸) -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조-피란-6-올]
디클로로메탄 200m1 중의 트리페닐포스핀 11.0g(0.042몰)에 디클로로메탄 50m1중의 브롬 6.71g(0.042몰)의 용액을 적가한다.
용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 79907-48-5) 10.0g(0.04몰)을 가한다. 수득되는 용액을 4시간 동안 환류시키고, 밤새 냉각시키며, 물 200m1중의 탄산나트륨 15g의 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 수득되는 오일은 메탄올로부터 결정화하여 3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸) -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1 -벤조피란-6-을 9.22g을 수득한다.
광학적으로 활성인 에난티오머는 라세미 3,4-디하이드로-6-하이드록시 -2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-3-에탄올을 에난티오머 R-(CAS 94425-68-0) 또는 S-(CAS-94425-67-9)로 치환하고 이어서 개개의 이성체 각각에 대해 본 실시예의 방법을 수행하여 수득한다.
[실시예 2]
[3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조-피란-6-일 아세테이트]
루티딘 60m1중의 3,4-디하이드로-2 -(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-6-을 9.22g(0.029폴)의 용액에 아세트산 무수물 30m1를 가한다. 수득되는 용액은 실온에서 밤새 교반한다. 물(30m1)을 가하고 약간의 얼음으로 약 30℃의 온도로 유지시킨 다음, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 추가의 물과 얼음을 가하고, 수득되는 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 감압하에 오산화인을 사용하여 건조시켜 분말 10.0g을 수득한다. 에틸 에테르와 펜탄의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 102 내지 103℃인 3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸) -2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-6-일 아세테이트 9.41g을 수득한다.
[실시예 3]
[3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라-메틸-2H-1-벤조피란-6-올 하이드로클로라이드]
디메틸포름아미드 50m1중의 3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-6-올과 액체 디메틸아민의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 가하고 생성물을 에틸 에테르를 사용하여 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고 증발시킨다.
이소프로판올 중의 염산 1당량을 가하고 수득되는 침전물을 이소프로판올/물로부터 2회 재결정화하여 융점이 300℃인 표제화합물 9.44g을 수득한다.
[실시예 4]
[3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라-메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 하이드로클로라이드]
디메틸포름아미드 50m1중의 3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸) -2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 3.55g(0.01몰)과 액체 디메틸아민 2.0g의 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한다.
물을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르를 사용하여 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키며, 여과하고 증발시킨다. 수득되는 오일을 에틸 에테르와 펜탄의 혼합물로부터 결정화하여 유리 염기로서의 3,4-디하이드로-2-(2 -디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H -벤조피란-6-일 아세테이트 2.05g을 수득한다. 표준 방법에 의해 제조되고 이소프로판올로부터 재결정화된 염산염의 융점은 263 내지 270℃이다.
[실시예 5]
[3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2.7,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-6-올]
출발물질로서 3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,7,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 93600-70-5)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 3에 기술된 과정에 따라, 표제화합물을 수득한다.
[실시예 6]
[3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,8-트리-메틸-2H-1-벤조피란-6-올]
출발물질로서 3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 93600-69-2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 및 3에 기술된 과정에 따라, 표제화합물을 수득한다.
[실시예 7]
[3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조피란-6-올]
출발물질로서 3,4-디하이드로-6-하이드록시 -2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 93600-68-1)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 및 3에 기술된 과정에 따라, 표제화합물을 수득한다.
[실시예 8]
[3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-6-(1,1-디메틸-에틸카보닐옥시)-2H-1-벤조피란]
아세트산 무수물을 등몰량의 피발로일 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 과정에 따라, 3,4-디하이드로-2-(2-브로모에틸 -2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-6-일 α,α-디메틸프로피오네이트를 수득한 다음, 이를 실시예 4에 기술된 과정에 따라 표제화합물로 전환시킨다.
[실시예 9]
[3,4-디하이드로-2-(3-디메틸아미노프로필)-2,5,7,8-테트라-메틸-2H-1-벤조피란-6-올]
출발물질로서 3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란 -2-프로판올(CAS 104568-57-2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1및 3에 기술된 과정에 따라 표제화합물을 수득한다.
지금까지 본 발명의 화합물의 영역외에도 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법 및 구체적인 방법을 기술하였으며, 하기한 설명은 본 발명의 화합물의 유용성 및 이의 사용방법에 대한 정보이다.
다음 구조식의 잘 공지된 화합물인, 비타민 E, 즉 α-토코페롤은 산소 유도된 자유 리디칼 뿐만 아니라 과산화수소와 반응하는 천연의 산화방지제이다.
이것은 지질막중에서 존재하며 이의 생물학적 기능은 산화성 공격에 대해 생체막을 보호하는 것으로 알려져 있다. α-토코페롤의 산화방지성 3,4-디하이드로-2,5,7,8 -테트라메틸-2H-2-벤조피란-6-올 잔기는 편재하는 세포질의 산화환원 반응계에 의해 일정하게 재생성되며 모든 실제적인 목적은 일정하게 재생성되는 영구적인 막성분이다.
본 발명의 화합물은 관련되거나 유사한 3,4-디하이드록시-2,5,7,8-테트라알킬-2H-1 -벤조피란-2-일 잔기를 지니지만, 생체막내로 자체의 편재된 혼입을 담당하는 것으로 여겨지는 α-토코페롤 분자의 2위치 지방 친화성 잔기는 친수성 잔기로 치환되어 종양 조직에 대해 더욱 높은 친화성을 부여하게 된다. 즉, 본 발명의 화합물은 또한 약리학적 산화방지제 및 자유 라디칼 스캐빈저(scavenger) 및, 특히 과산화물 음이온 리디칼 O2 -의 스캐빈저로서 유용하다. 이것은 관류 손상(reperfusion damage)이 산소 유도된 유리 라디칼에 기인하고 과산화수소가 조직내 세포 사멸을 유발하는 경우에 치료학적으로 사용될 수 있다. 이러한 상황은 조직으로의 혈액 공급의 전체 또는 부분적인 봉쇄가 일시적으로(일시적인 허혈) 또는 약리학적 또는 외과적인 개입[혈전 붕괴, 혈관형성술, 바이-패스(by-pass), 기관 이식 등]에 의해 제거되었을때 발생한다. 다양한 질병 상태에서 또는 이들의 의학적인 치료에 의해, 일시적인 허혈 또는 관류에 처리되는 조직에는 심장, 폐, 신장, 췌장 및 뇌의 조직이 있다. 특히, 현재 관상 경색 및 발작 후의 관류로서도 공지된, 약리학적 혈전 붕괴의 신속하게 증가하는 실시는 본 발명의 화합물과 같은 자유 라디칼 스캐빈저의 선행 투여 또는 공동 투여가 유리하다. 유사하게, 경피내 트랜스루미날 (transluminal) 관상 혈관형성술과 같은 외과적인 개입은, 확장기구가 사용되어 심각하게 패쇄된 아테롬성 동맥 경화증 혈관, 관상 바이패스 수술, 및 기관 이식 수술시 내강 직경을 증가시키는 경우에 산소 유도된 라디칼에 기인한 관류 손상이 일어나거나 스캐빈저에 의해 감소될 수 있는 상태를 유발시킨다. 일시적인 허혈은 협심증을 일으키는 중요한 인자중의 하나이며, 따라서 본 발명의 화합물은 또한 협심증 억제제로서도 유용하다.
염증 과정도 또한 류머티스 관절염의 일부 증상을 유발하는 식세포로부터 슈퍼옥사이드 라디칼의 방출을 포함하는 것으로 알려져 있으며, 본 발명의 화합물과 같은 자유 라디칼 스캐빈저가 또한 이러한 질환의 치료시 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 암, 당뇨병의 치료, 및 산소 유도된 자유 라디칼이 원인성 인자중에서 확인되었기 때문에 노화의 치료시 유용할 수 있다[참조: B. Halliwell and C. Gutteridge, Biochem. J.,219,1-14(1984); TINS 1985,22-6; A.L. Drash, et at., Am. J, Cardiol., 62, 27B-30B(1988)].
본 발명은 또한 다음 시험 자료에 의해 입증되는 바와 같은 혈장 콜레스테롤 강하 활성을 나타낸다.
찰스 리버 래보러토리(Charles River Laboratory)에서 입수한 CD-1 마우스에 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸) -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올이 있거나 없는 식이 (Purina Rodent Chow 5001)를 1 또는 2주간 공급한다. 혈액 샘플을 1주일 경과 후 꼬리 정맥으로부터 수집한다. 2주일 경과 후 혈액 샘플을 참수시킨 마우스로부터 수집한다.
3개의 독립된 실험에서, 3,4-디하이드로-2 -(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1 -벤조피란-6-올은 혈장 콜레스테롤 형태를 50 내지 80%로 일정하게 강하시킨다. 최소의 유효 용량은 식이중 0.1%의 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸아미노에틸) -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(화합물 A)의 혼합물(즉, 1g 약제/식이 kg)이다.
데이타는 평균±표준편차로서 나타낸다. *는 대조군 치와 현저하게 상이한 (p0.05) 값을 나타낸다.
처리된 동물은 화합물 A [3,4-디하이드로-2 -(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-6-올]을 투여한 모든 경우에 있어서 대조 그룹과 비교시 혈장 콜레스테롤이 현저하게 강하되어 0.1% 이상임을 알 수 있다.
찰스 리버로부터 입수한 CD-1 마우스에 화합물 A가 있거나 없는 식이(Purina Rodent Chow 5001)를 1주 동안 공급한다. 혈액 샘플을 연구한지 2일, 4일 및 7일경에 꼬리 정맥으로부터 수집한다.
이어서, 동물을 대조군 식이에 두고 약제가 제거된 후 2일 및 4일 후(연구한지 9일 및 11일째)에 다시 시험한다.
1%의 화합물 A를 처리한지 4일 후 혈장 콜레스테롤이 74%로 강하된다. 이러한 효과는 약제를 제거 한지 4일만에 완전히 역전된다.
데이타는 평균±표준 편차로서 나타낸다. *는 대조군 값과 현저하게 상이한 값(p0.05)을 나타낸다.
잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)로부터 입수한 Db/db 마우스에 화합물 A가 있거나 없는 식이(Purina Rodent Chow 5001)를 40일 동안 공급한다(12 내지 15마리/그룹). db/db 마우스는 (II)형 당뇨병의 동물 모델이다. 연구한지 10일, 20일, 30일, 및 40일째에 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집한다.
화합물 A는 용량 의존성 양식으로 혈장 콜레스테롤을 강하시키며(0.1%의 화합물 A를 사용한) 최저 용량에서 효과적이다.
데이타는 평균±표준 편차로서 나타낸다. *는 대조군 값과는 현저하게 상이한 값(p0.05)을 나타낸다.
가장 바람직하게는, 이 화합물은 관상 경색,발작 및 외과적 개입에 의해 유발된 응급 상태, 심각한 관류 손상을 유발할 수 있는 상태에서와 같은 가능한한 신속하게 작용 부위에 치료제를 투여하는 것이 필수적인 위급 상황하에서 특히 정맥내 투여된다.
본 발명의 화합물은 예방 및 치료적으로 모두 이용할 수 있다.
치료학적 투여용의 활성 성분의 양은 광범위하며 치료할 포유동물의 종, 연령, 건강상태, 성별, 체중, 치료 상태의 특성 및 중증도에 의존한다. 일반적으로, 투여될 활성 성분의 치료학적 유효량은 체중 kg당 약 0.1mg 내지 50mg의 1일 용량으로 변할 수 있다. 예방학적 투여를 위해서는, 상응하는 더욱 적은 용량을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적 투여시보다 바람직하게는 1일당 더욱 활성인 성분을 사용하여, 바람직하게는 1일당 3 내지 4회의 분복 용량으로 경구 투여할 수 있다. 바람직하게는, 위급상태 후의 장내 투여, 특히 퇴원 상태에서 장내 투여한다. 화합물은 정제, 캅셀제, 당제, 로젠지(lozenge), 엘릭서제, 유제, 현탁제등과 같은 표준 용량 단위 형태로 사용할 수 있으며, 국소 적용인 경우에는 좌제 또는 설하 투여가 바람직하다. 활성 성분 100 내지 400mg을 함유하는 정제 및 캅셀제가 장내 투여를 위한 바람직한 유형이다. 물론, 염증 치료에 있어서 바람직한 투여 방법은 염증 영역부위에 직접 축적 주입한 후에 장내 수단을 투여하는 것이다.
정제와 같은 고체 용량형의 제조에 있어서는, 활성 성분을 일반적으로 젤라틴, 각종 전분, 락토오즈, 인산칼슘 또는 분말화된 슈가와 같은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 배합한다.
본원에서 사용된 용어 약제학적 담체는 또한 정제과립화의 유동을 증진시키기 위해 사용되며 정제다이(die) 및 펀치(punch)의 표면에 정제물질이 부착되는 것을 방지하는 윤활제를 포함한다. 적합한 윤활제에는, 예를 들면, 스테아르산 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산마그네슘이 포함된다. 또한 본원에서 사용된 것으로서 약제학적 담체의 정의에는, 투여 후 정제의 파열 및 용해를 보조하기 위해 가해진 붕해제뿐만 아니라, 정제의 심미적인 품질을 증진시키며 환자가 이를 더욱 수용가능하게 하는 착색제 및/또는 풍미제가 포함된다.
액체 용량 단위 형태를 제조하기에 적합한 액체 부형제에는 계면활성제가 첨가되거나 첨가되지 않은 물 및 알콜[예: 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜]이 포함된다. 일반적으로, 주사용 제제로서 적합한 바람직한 액체 부형제에는 물, 생리학적 용액, 염수 용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 용액과 같은 덱스트로즈 및 글리콜 용액이 포함된다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 제거하기 위하여, 이와 같은 조성물은 친수성-지방 친화성 균형가 (HLB)가 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이와 같은 제형중의 계면활성제의 양은 약 5 내지 15중량%의 범위이다.
계면활성제는 위에서 정의한 HLB를 갖는 단일 성분이거나, 바람직한 HLB를 지닌 2개 이상의 성분들의 혼합물일 수 있다. 비경구 제형에서 유용한 계면활성제의 예에는 솔비탄 모노올레이트 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된, 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기의 고분자량 부가물과 같은 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르의 부류가 있다. 특정의 국소 및 비경구용 제제에 있어서, 다양한 오일을 담체 또는 부형제로서 사용할 수 있다. 이와 같은 오일의 예에는 광유, 라아드 오일(lard oil)과 같은 글리세라이드 오일, 대구 간유, 땅콩유, 참깨유, 옥수수유 및 대유가 있다. 불용성 화합물을 위해, 현탁제뿐만 아니라 점도 조절제(예: 규산알루미늄 마그네슘 또는 카복시메틸 셀룰로오즈)도 가할 수 있다. 이들 부형제이외에,완충제, 방부제 및 유화제도 가할 수 있다.
물론, 특정 부류의 화학적 화합물이 치료학적인 최종 용도 적용에 유리한 것으로 밝혀진 대부분의 예에서와 같이, 특정한 아종 그룹 및 특정의 특이적인 화합물이 바람직하다. 이러한 예로서는 R5, R7및 R8이 메틸이고, R6이 포르밀, 메틸 카보닐, t-부틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐 또는 펜틸카보닐이며, n이 2(에틸렌 잔기인 경우가 대표적임)이고, 질소원자에 결합된 R1및 R2치환체가 메틸인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물의 제조를 나타낸 실시예에 기술된 것들이다.
물론, 2 위치 메틸 잔기가 다른 저급 알킬에 의해 제거되거나 치환될 수 있다(즉, 2위치 메틸는 H, 에틸, 프로필, 부틸 등으로 치환될 수 있다). 이렇게 개질된 화합물은 또한 본원에서 주장한 용도를 위해 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려되며, 당해 분야의 숙련가에게 확실한 표준 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (16)

  1. 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물, 이의 (R) 에난티오머, 이의 (S) 에난티오머, 이의 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 혈장 콜레스테롤 강하용 약제학적 조성물.
    상기식에서, Rl및 R2는 각각 독립적으로 Cl-6저급 알킬이고, R5는 H 또는 Cl-6알킬이며, R6은 H 또는 -C(O)R(여기서, R은 H 또는 Cl-9알킬이다)이고, R7은 H 또는 Cl-6알킬이며, R7은 H 또는 C1-6알킬이며, R8은 H 또는 C1-6알킬이고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R5, R7및 R8이 메틸인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 메틸인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R6이 H인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R6이 -C(O)R(여기서, R은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, n이 2인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, Rl, R2, R5, R7및 R8이 메틸인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, R6이 H인 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, R6이 -C(O)R(여기서, R은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸 -아미노에틸) -2,5,7,8-테트라-메틸 -2H-1-벤조피란-6-을 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로 -2-(2-디메틸-아미노에틸)-2,5,7,8 -테트라-메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸 -아미노에틸)-2,7,8-트리메틸 -2H-1-벤조피란-6-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸 -아미노에틸)-2,5,8-트리메틸 -2H-1-벤조피란-6-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸 -아미노에틸)-2,5,7-트리메틸 -2H-1-벤조피란-6-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로-2-(2-디메틸 -아미노에틸)-2,5,7,8 -테트라메틸-6-(1,1-디메틸-에틸-카보닐옥시)-2H-1-벤조피란 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 3,4-디하이드로-2-(3-디메틸 -아미노프로필) -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
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