HUT65738A

HUT65738A - Cholesterol-lovering tokopherol analogs

Info

Publication number: HUT65738A
Application number: HU9303446A
Authority: HU
Inventors: Keith M Robinson; Eric W Heineke
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1991-06-05
Filing date: 1992-05-06
Publication date: 1994-07-28
Also published as: IE921811A1; US5135945A; ATE149830T1; NO934397D0; WO1992021336A1; DE69218196D1; KR100196973B1; NO304874B1; CA2102812A1; EP0586518B1; AU665353B2; KR940701251A; JP3072912B2; NZ242982A; DE69218196T2; EP0586518A1; CA2102812C; AU1993592A; ES2101848T3; NO934397L

Description

Közelebbről, a találmány tárgya (I) általános képletű alkil-amino-alkilén-származékok - ahol és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-csoport;

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R csoport, ahol R hidrogénatomot vagy 1-9 szénatomos alkilcsoportot jelent;

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 1-6 (R) és (S) enantiomerjeik, azok racém keverékei és gyógyászatilag alkalmazható sóik.

Az (I) általános képletben a (CH₂)_n csoport, ahol n értéke = 1-6, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú csoportot jelent, amely például metilén-, etilén-, propilén-, t-butilén-, n-butilén-, n-hexilén- és izo-propilén csoport lehet.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés legfeljebb 6 szénatomos egyenes- vagy elgazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, propil-, η-butil-, t-butil-, pentil- és hexilcsoportot jelent.

A -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport, formilcsoportot és legfeljebb 10 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilkarbonil csoportot, előnyösen metil-karbonil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, t-butil-karbonil- és n-hexil-karbonil-csoportot jelent. Arii jelentése előnyösen fenil- vagy alkil-fenil csoport, aralkil jelentése benzil- vagy fenil-etil csoport és ezek alkilezett származékai.

Általánosságban a gyógyászatilag alkalmazható sók, ide értve a savaddiciós sókat is, megfelelő szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bormiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval; megfelelő szerves savakkal, így ecetsawal, propionsavval, glikolsawal, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsawal, 2-acetil-benzoésawal, vagy szerves szulfonsavakkal, így metánszulfonsawal, 4-toluol-szulfonsawal, valamint naftalin-szulfonsawal képzett sók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyieteket az irodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Kiindulási anyagként általában 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-7-ol vegyületeket alkalmazunk, amelyek legnagyobb része ismert. Ha olyan vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyek nem ismertek, ezeket a szakember számára az irodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását

3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-ol-származékból kiindulva az A. reakcióvázlat szemlélteti.

A. reakcióvázlat |Í h₃c-c-ch=ch₂ (II) (III) (IV) (V)

ahol Rj_, R₂, R5, Rg, r₇, Rg és n jelentése az előzőekben megadott, X aktiváló csoportot, így halogenidet - előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot - vagy O-S(O)₂R4 csoportot jelent, R₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, előnyösen tozilát CH^gH^-S (0) ₂°, és ^R6 jelentése -C(0)R csoport, ahol R hidrogénatomot vagy 1-9 szénatomos alkil-csoportot jelent.

Az A. reakcióvázlat szerinti reakciókban először valamilyen (II) általános képletű hidrokinont 3-butén-2-onnal kondenzáltatunk valamilyen sav, előnyösen kénsav jelenlétében. A kondenzációs reakciót metanolban és trimetil-orto-formiátban hajtjuk végre. A keletkezett (III) általános képletű dihidro-benzopirán vegyületet ezután ismert módon acilezzük és hidrolizáljuk, a (IV) általános képletű hemiketál-származékok keletkezése közben. A

(IV) általános képletű vegyület 2-es helyére a hidroxi-alkil csoportot Wittig vagy Horner reakcióval visszük be, előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) vegyületet valamilyen trimetil-foszfonoészterrel, például trimetil-foszfonoacetáttal reagáltatjuk, az (V) általános képletű vegyület keletkezése közben, amelyet hidrolizálunk, majd redukálunk, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, a (VI) általános képletű alkohol-származékok keletkezése közben. Ezeket az alkoholokat közvetlenül is előállíthatjuk a (II) általános képletű hidrokinon-származék savkatalizált kondenzációjával. A kondenzációs reakciót a megfelelő (9) és (10) általános képletű vinil-diolokkal hajtjuk végre, ahol n jelentése az előzőekben megadott.

Az aminálás előtt a (VI) általános képletű alkoholokat először aktiváljuk, a 2-es helyen lévő hidroxi-alkil csoportnak halogenid- vagy tozilát-származékká vagy más reakcióképes származékká való átalakításával (előnyösen X jelentése halogenid vagy p-toluol-szulfonil csoport). Az aktiválási reakciót ismert módon például úgy hajtjuk végre, hogy az alkoholokat bróm-trifenilfoszfónium-bormiddal ( ₃PBr⁺Br^_) reagáltatjuk. A reagenst trifenil-foszfin és bróm diklór-metánban való reagáltatásával állítjuk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy az alkoholt ismert módon valamilyen megfelelő szulfonil-halogeniddel (például p-toluol-szulfonil-kloriddal) reagáltatjuk bázis jelenlétében. A kapott (VII) általános képletű aktivált vegyületet előnyösen a 6-OH csoport acilezése előtt, de az acilezés után is, átalakíthatjuk a kívánt dialkil-amino-származékká. A dialkil-amino-származékot ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az aktivált csoport valamilyen megfelelő dialkil-aminnal való reagáltatásával, így a

reakciópartnerek ekvimoláris mennyiséget körülbelül 30-90°C közötti hőmérsékleten, keverés közben, inért oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 6-OH csoportot standard acilezési módszerrel, valamilyen savhalogeniddel savanhidriddel vagy karbonsavval acilezzük, ilyen módon bejuttatva a kívánt alkil-karbonil-oxi csoportot a 6-os helyre.

A 2-es helyen lévő aszimmetrikus szénatom következtében a vegyületek R- vagy S-enantiomer, vagy ezek keverékei formájában létezhetnek. Az enantiomereket az (V) általános képletű savak ismert módon történő rezolválásával kaphatjuk meg. Például eljárhatunk úgy, hogy az optikailag aktív aminokkal képzett diasztereomer sókat szétválasztjuk vagy a (VII) általános képletű alkoholok észter-származékait optikailag aktív savakkal, például L-2,4-MeClCgH3CHMeCOOH alkalmazásával (ahol Me jelentése metil) rezolváljuk.

Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anlkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

I. példa ,A-dÍhidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzoy

-pXráh-6-ol

II, 0 g (0,042 mól) trifenil-foszfin 200 ml diklórmetánban készült oldatához cseppenként 6,71 g (0,042 mól) 50 ml diklórmetánban készült bróm oldatot adunk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 g (0,04 mól) 3,4-dihidro-6

-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-etanolt (CAS 79907-48-5) adunk, hozzá. A kapott oldatot 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, egy éjszakán át hagyjuk lehűlni, majd 15 g nátrium nátrium-karbonát 200 ml vízben készült oldatával mossuk, szárítjuk vízmentes nátriumszulfát fölött, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat metanolból kristályosítva 9,27 g cím szerinti vegyületet kapunk. \j ocLo-'T

Az optikailag aktív enantiomereket a racém 3,4-dihidro-6-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-3-etanol R enantiomerrel vagy S enantiomerrel való helyettesítésével állítunk elő és az egyedi izomerekkel ugyanúgy járunk el, mint az előzőekben ismertettük.

\ Γ <

u

2. példa

3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopirán-6-il acetát

9,22 g (0,029 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol 60 ml lutidinban készült oldatához 30 ml ecetsav anhidridet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután 30 ml vizet és valamennyi jeget adunk hozzá, hogy a hőmérsékletet 30°C körül tartsuk, majd az elegyet 30 percig keverjük, még vizet és jeget adunk hozzá és a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk csökkentett nyomáson, ilyen módon 10,0 g port kapunk. Etiléter és pentán elegyből való átkristályosítás után 9,41 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 102-103°C.

/

3. példa

3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-

V -l-benzopirán-6-ol hidroklorid

12,53 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H- l-benzopirán-6-ol és folyékony dimetilamin 50 ml dimetil-formamidban készült keverékét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezt követően vizet adunk hozzá és a terméket etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezt követően 1 ekvivalens sósavat adunk hozzá izopropanolban és a kapott csapadékot kétszer átkristályosítjuk izopropanol-víz elegyből. Ilyen módon 9,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 300°C fölött van.

4. példa

3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2Hy -benzopirán-6-il acetát hidroklorid

3,55 g (0,01 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il acetát és 2,0 g folyékony dimetil-amin 50 ml dimetil-formamidban készült keveréket szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. Ezt követően vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal és etiléterrel extraháljuk. Az extraktumok vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos kristályos anyagot etiléter és pentán elegyéből kristályosítjuk, így 2,05 g 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetátot kapunk szabad bázis formájában. A hidroklorid sót ismert módon állítjuk elő, izopropanolból átkristályosítva nyerjük ki. Olva/'dáspont j a 263-270°C.

5. példa

3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,7,8-trimetil-2H-l-bénzopirán-6-ol

Az első három példában ismertetettek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-2-etanol-t (CAS 93600-70-5) használva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

\6, példa

3\ 4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,8-trimetil-2H-l-benzopirán-6-ol

Az első három példában ismertetettek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopirán-2-etanol-t (CAS 93600-70-5) használva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. / ......

Az első három példában ismertetettek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopirán-2-etanol-t (CAS 93600-70-5) használva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

• «

8\ példa

3,4+dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-6-/1,l-dimetil-etil-karboml-oxi) -2H-l~benzopiran

A 2. példa szerint eljárva, de ecetsavanhidrid helyett ekvimoláris mennyiségű pivaloil-kloridot alakalmazva 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-il a, a-dimetil-propionátot kapunk, amelyet aztán a 4. példa szerint

9. példa

3,4^dihidro-2-(3-dimetil-amino-propil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol

Az^l., 3. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként

3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-propanol-t (CAS 104568-57-2) használva megkapjuk a cím szerinti /— vegyületet. J

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal bizonyítottuk.

Az E vitamin, az (X) képletű α-tocopherol ismert vegyület, mint természetes antioxidáns, amely reagál az oxigénből származó szabadgyökökkel·, valamint a hidrogén-peroxiddal. Kísérletek bizonyítják, hogy az α-tocopherol beépül a lipid membránokba és biológiai funkciója megőrizni a biomembránokat az oxidatív támadások ellen. Az α-tocopherol antioxidáns 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-2-benzopirán-6-ol csoportját a mindenütt jelen lévő citoszolikus redox rendszerek állandóan regenerálják: gyakorlati szempontból ez a csoport egy állandóan regenerálódó membrán-alkotórész.

A találmány szerinti vegyületek szintén rendelkeznek egy hasonló csoporttal, a 3,4-dihidroxi-2,5,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopirán-2-il csoporttal, de az α-tocopherol molekula 2-es helyzetű liofil csoportját, amely a kutatók véleménye szerint felelős a biomembránokba való beépülésért, a találmány szerinti vegyületek esetében helyettesíti egy hidrofil csoport, amely nagyobb affinitást mutat a szívszövetekhez. Ennek következtében a találbány szerinti vegyületek szintén antioxidáns és szabadgyökfogó hatást mutatnak, különösen az 0₂~ szuperoxid aniont kötik meg. Terápiásán olyan esetekben alkalmazhatók, amikor az oxigén szabadgyökök és hidrogén-peroxid okozta reperfúziós károsodások sejthalált okoznak a szövetekben. Ez a szituáció akkor következik be, amikor a szövetekhez történő véráramlás teljes vagy részleges blokádja áll elő akár spontán (tranziens iszkémia) akár farmakológiái vagy sebészeti esemény (trombolízis, angioplasztia, by-pass, szervátültetés, stb.) következtében. A különféle betegségek vagy gyógyszeres kezelés következtében tranziens iszkémiának vagy reperfúziónak kitett szövetek a szív, tüdő, vese, hasnyálmirigy és agy szövetei. Koronáriás infarktus és szívroham után szintén hasznosnak tűnik a szabadgyökfogó vegyületek alkalmazása. Egyes sebészeti beavatkozások, így a perkután transzluminális koronáriás angioplasztia, a koronáriás by-pass operációk, valamint a szevátültetések szintén olyan körülményeket teremthetnek, ahol az oxigén szabadgyökök következtében fellépő reperfúziós veszély felléphet, s ez csökkenthető gyökfogó vegyületek alkalmazásával.

A tranziens iszkémia egy olyan okozati faktor, amely angina pectorishoz vezet, így a találmány szerinti vegyületek antianginális szerként is alkamazhatók.

····

A gyulladásos folyamatokról szintén ismert, hogy a fagocita sejtekből képesek szuperoxid gyökök felszabadulni, amely a rheumatoid arthritis bizonyos szimptómáit okozza; a gyökfogó szerek, így a találmány szerinti vegyületek, jól alkalmazhatók ennek a betegségnek a gyógyításában is. A vegyületek használhatók a daganatok, diabetes valamint az öregedés kezelésében is, amelyben a szabadgyökök szintén okozati faktorként vesznek részt. [B. Halliwell és C. Gutteridge, Biochem. J. 219, 1-14 (1984); TINS 1985, 22-6; A. L. Drash, és társai, Am. J. Cardiol, 62, 27B-30B (1988)] .

A találmány szerinti vegyületek plazma koleszterin csökkentő hatást is mutatnak, amelyet a következő farmakológiai kísérletekkel bizonyítunk.

CD-1 egereket (Charles River Laboratory) egy vagy két hétig adott esetben 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olt tartalmazó élelemmel (Purina Rodent Chow 5001) etettünk. 1 hét után összegyűjtöttük a faroki vénából vett vérmintákat. Két hét elteltével, a vérminták összegyűjtése után az állatokat leöltük.

Három különálló kísérlet eredményeit elemezve látható, hogy a 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol 50-80%-ban csökkenti a plazma koleszterin szintet. A minimális hatásos dózis az élelemben 0.1% 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol (A vegyület).

Az 1. táblázat adatai ± standard eltérést tartalmaznak.

A * a kontroll értéktől szignifikánsan különböző értékeket (p<0.05) jelzi.

1. táblázat

Kezelés Kontroll 1.0% A vegyület	N 10 10	Plazma (Choll (mg/dL)
2	hét múlva 105 ± 20
29 ± 1	6*
Kezelés	N	Plazma	[Choll	(mg/dL)
		1 hét		2 hét
Kontroll	12	161 ±	28	145 ± 27
0.1% A vegyület	11	75 ±	12*	67 ± 8*
0.3% A vegyület	11	49 ±	16*	67 ± 8*
1.0% A vegyület	11	31 ±	18*	17 ± 10*
Kezelés	N	Plazma	[Choll	(mg/dL)
		1 hét		2 hét
Kontroll	12	149 ±	35	158 ± 30
0.01% A vegyület	12	136 ±	23	143 ± 24
0.03% A vegyület	12	125 ±	23	135 ± 27
0.10% A vegyület	12	80 ±	17*	94 ± 16*
Az 1. táblázat	adataiból	látható,	hogy a	kezelt állatok

plazma koleszterinszintje szignifikáns csökkenést mutatott minden olyan esetben,a mikor a beadott A vegyület 0.1% vagy ennél nagyobb érték volt.

CD-1 egereket (Charles River) 1 hétig adott esetben A vegyületet tartalmazó élelemmel (Purina Rodent Chow 5001) etettünk. A faroki vénából vett vérmintákat 2,4 és 7 nap múlva összegyűjtöttük. Az állatokat ezután kontroll étkezésre fog*uk és a gyógyszer megvonása után 2, majd 4 nap múlva újra megfigyeltük őket (ez a vizsgálat 9. és 11. napján történt).

napos kezelés után 1% A vegyületet a plazma koleszterin szintet 74%-kal csökkentette. A hatás a gyógyszer megvonása után 4 nappal megszűnt.

A táblázat adatai ± standard eltérést tartalmaznak.

A * jelzés olyan értékeket jelöl, ahol szignifikáns eltérés van (p<0.05) a kontroll értéktől.

2. táblázat

Plazma [Chol] (mq/dL)

Kezelés	N	2 nap	4 nap	7 nap	9 nap	11 nap
Kontroll	12	149 ±	19	135	± 14	151 ±	12	104 ±	10	145 ± 13
1% A
vegyület	12	154 ±	26	35	± 11*	27 ±	11*	118 ±	12*	148 ± 19
Db/db egereket	(Jackson	Laboratories)	40	napig	adott esetben

A vegyületet tartalmazó élelemmel (Purina Rodent Chow 5001) etettünk (N = 12-15/csoport). A db/db egér egy olyan állat, amely a II típusú diabetest képes modellezni. A faroki vénából vett vérmintákat 10, 20, 30 és 40 nap után gyűjtöttük össze.

Az A vegyület a plazma koleszterint dózisfüggően csökkentette és a legalacsonyabb alkalmazott dózisban (0,1% A vegyület) is hatásos volt.

3. táblázat

Plazma [Chol] (mcr/dL)

Kezelés	10	nap	20	nap	30	nap	40	nap
Kontroll	90	± 11	122	± 36	110	± 27	132	± 11
0.1% A vegyület	42	± 15*	89	± 27*	87	± 20*	84	± 11
0.3% A vegyület	19	± 14*	43	± 16*	45	± 8*	52	± 7*

A 3. táblázat adatai ± standard eltérést tartalmaznak.

A * jelölés olyan értékeket jelöl, amelyek szignifikánsan eltérnek (p<0.05) a kontroll értéktől.

« «

Különösen krízis szituációban, ahol lényeges, hogy a beadott terápiás szer olyan gyorsan fejtse ki hatását amennyire csak lehetséges, legelőnyösebb a vegyületeket intravénásán beadni. Ilyen krízis szituációk léphetnek fel koronáriás infarktus, szívroham, valamint az esetleg homológ reperfúziós károsodást okozó műtéti beavatkozások következtében.

A találmány szerinti vegyületeket profilaktikusan és terápiásán egyaránt alkalmazhatjuk. Terápiás beadás esetén a hatóanyag mennyisége széles tartományon belül változhat és olyan faktoroktól függ, mint a kezelendő emlős fajtája, kora, egészségi állapota, neme, súlya, a kezelendő betegség természete és súlyossága. Általában a terápiásán hatásos mennyiség körülbelül 0.1 mg/tetstúlykg és 50 mg/testúlykg/nap között változik. Profilaktikus beadás esetén alacsonyabb dózisok alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek orálisan is beadhatók, naponta több hatóanyagot beadva mint parenterális beadás esetén, előnyösen a beadott dózist 3-4 részre elosztva naponta. Post krízis helyzet esetén előnyös az enterális beadás, egészen a hospitalizált állapot eléréséig. A vegyületek standard dózisegység formákban, így tabletták, kapszulák, drazsék, elixirek, emulziók, szuszpenziók formájában adhatók be, helyi beadás szükségessége setén pedig kúp vagy szublinguális beadás is lehetséges. Enterális beadás esetén 100-400 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák beadása a legelőnyösebb mód. Természetesen gyulladásos állapot kezelése esetén depót injekció beadása a legelőnyösebb, közvetlenül a gyulladásos területbe, amelyet enterális kezelés követ.

Szilárd dózisformák, így tabletták előállítása esetén a hatóanyagot általában a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy adalékanyagokkal, így zselatinnal, különféle keményítőkkel, laktózzal, kalcium-foszfáttal vagy porított cukorral keverjük össze. A gyógyszeiparban szokásosan használt hordozóanyag kifejezés lubrikánsokat, így például talkumos stearinsavat, kalcium-stearátot, magnézium-stearátot, cind-stearátot is jelenthet. Alkalmazhatunk szétesést elősegítő szereket, valamint színező és/vagy ízesítő szereket is.

A folyékony dózis egység formák előállítása esetén megfelelő folyékony adalékanyagok a víz és az alkoholok, így etanol, benzilalkohol, a polietilénglikol. Adott esetben használhatunk felületaktív szereket is. Általában, különösen injektálható készítmények előállítása esetén előnyös folyékony hordozók a víz, a fiziológiás és egyéb sóoldatok, dextróz és glikol oldatok, így vizes propilénglikol vagy polietilénglikol oldatok. A beadáskori irritáció minimálisra csökkentése érdekében ezek a készítmények tartalmazhatnak kb. 12-17 hidrofil-lipofil balansz (HLB) értékű nemionos felületaktív szereket is, melynek mennyisége ezekben a készítményekben a körülbelül 5-15 tőmeg% tartományban lehet. A felületaktív szer lehet a fenti HLB értékkel rendelkező egyetlen vegyület, de lehet két vagy több komponensből álló keverék a fenti HLB értékkel. Parenterális ksézítmények esetén megfelelő felületaktív szerek a polioxietilén szorbit zsírsav észterek, például a szorbit-monooleát, valamint az etilén-oxid valamilyen hidrofób bázissal képzett nagymolekulasúlyú adduktjai. Bizonyos helyi és parenterális készítményekben hordozóként vagy adalékanyagént különféle olajok is alkalmazhatók. Ilyen olajok az a tőkehalmáj olaj, Oldhatatlan viszkoziszuszpendálószereket

- 17 ásványi olajok, glicerid olajok, mint pl. szezámolaj, kukoricaolaj, szójaolaj, stb. tásbefolyásoló szerket, vegyületek esetén is adhatunk a készítményekhez, ilyenek például a magnézium-alumínium- szilikát vagy karboximetilcellulóz. Mindezeken kívül puffereket, emulgeálószereket és tartósítószereket is adhatunk a keverékekhez.

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek közül bizonyos csoportok hatásosabbak, mint más csoportok. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₅, R₇ és Rg jelentése metilcsoport, Rg jelentése formil-, metil-karbonil-, t-butil-karbonil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, pentil-karbonilcsoport; ahol n = 2 (etiléncsoport) és a nitrogénatomhoz kapcsolódó és R₂ csoportok jelentése metilcsoport. Az előnyös vegyületek előállítását illusztrálják a bemutatott példák.

Nyilvánvaló, hogy a 2-es helyen lévő metilcsoport más rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesíthető, vagy eltávolítható, így a 2-es helyen lévő metilcsoport helyett szerepelhet hidrogénatom, etil-, propil-, butilcsoport, stb. Ezek az analóg vegyületek is a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintendők, s előállításuk a szakember számára nyilvánvaló módon történik.

Claims

1. (I) általános képletű

R-L és R₂ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-csoport;

Re jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

/

R₆ jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R csoport, ahol R jelentése hidrogénatomot vagy 1-9 szénatomos alkilcsoportot j elent;

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomoS alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatpíhos alkilcsoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 1-6 (R) és (S) enantiomerjeik és a racém keverékek illetve ezek gyóΛ : < 7 gyászatilag alkalmazható sói alkalmazására plazma koleszterin csökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol az (I) általános képletű vegyületben R₅, R₇

3 . Az 1. igénypont alkalmazási, ahol az (I) általános képletű vegyületben R-^ és R₂ jelentése metilcsoport.

4. Az 1. igénypont alkalmazása, ahol az (I) való jelentése hidrogénatom.

alkalmazása, ahol az (I) általános képletű vegyületben Rg jelentése -C(O)R csoport.

> ·.· ·:’ ·:

·»* ··* »·«. *..·

6. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való

alkalmazása, ahol az (I) általános képletű vegyületben n = 2. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol R^, R₂, Rg, R7 és Rg jelentése metilcsoport. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol Rg jelentése hidrogénatom. 9. A 7. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol Rg jelentése -C(O)R csoport.

10. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.

11. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-il acetát vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.

12. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-6-ol vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.

13. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro~2-(2-dimetil-amino

-etil)-2,5,8-trimetil-2H-l-benzopirán-6-ol vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.

14. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7-trimetil-2H-l-benzopirán-6-ol vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.

15. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-6-(1,1-dimetil-etil-karbonil-oxi)-2H-1-benzopirán vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.

16. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása, ahol a hatóanyag 3,4-dihidro-2-(3-dimetil-amino-proil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.