KR0160112B1 - 심장보호 작용을 갖는 토코페롤 유사체 - Google Patents

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KR0160112B1
KR0160112B1 KR1019890016464A KR890016464A KR0160112B1 KR 0160112 B1 KR0160112 B1 KR 0160112B1 KR 1019890016464 A KR1019890016464 A KR 1019890016464A KR 890016464 A KR890016464 A KR 890016464A KR 0160112 B1 KR0160112 B1 KR 0160112B1
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페티 마가렛
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게리 디. 스트리트
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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
심장 보호 작용을 갖는 토코페롤 유사체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 특정 2H-1-벤조피란의 알킬아미노 알킬렌 유도체, 이들을 제조하기 위한 중간체 및 방법, 이들의 유리기 포획제(scavenger) 및 세포 보호 특성, 및 치료제로서의 이들의 최종 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로 말하자면, 본 발명은 다음 일반식(I)의 알킬아미노 알킬렌 유도체, 이들의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체 및 라세미 혼합물, 및 제약상 허용되는 이 들의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중,
Q는 NR1R2또는
Figure kpo00002
이고,
X는 할로겐화물 또는 OS(O)2R4이고, 여기서 R4는 H, Cl1-6알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 C1-6저급 알킬이고,
R5는 H 또는 C1-6알킬이고,
R6는 H 또는 -C(O)R이고, 여기서 R는 H 또는 C1-9알킬이고,
R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
R8은 H 또는 C1-6알킬이고
n은 1 내지 6의 정수이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, n이 1 내지 6의 정수인 일반식 (I)의 (CH2)n부분은 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, t-부틸렌, n-부틸렌, n-헥실렌 및 이소프로필렌과 같은 바람직한 종을 포함한다. 용어 C1-6알킬은 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하며, 대표적으로 메틸, 에틸, 프로필, n- 부틸,t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 용어 -C(O)R은 포르밀기를 포함하는 R이 H 및 C1-6알킬인 아실 부분이고, 바람직한 기로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, t-부틸카르보닐 및 n-헥실카르보닐을 포함하여 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 및 분지쇄 알킬카르보닐 부분을 포함한다. 아릴이 사용될 경우, 아릴은 페닐 또는 알킬화 페닐이 바람직하며, 아랄킬은 벤질 또는 펜에틸이 바람직하다.
Q 부분은, NR1R2가 알킬렌 부분에 결합된 디알킬아민이고
Figure kpo00003
가 4차 암모늄 유도체인, 3차 및 4차 암모늄 유도체를 포함한다. 상기 각각의 예에서, R1, R2및 R3부분은 C1-6알킬기를 나타낸다. R1, R2및 R3알킬기가 같은 것이 바람직할지라도, 본 발명은 알킬기가 상이한 아민인 것을 포함한다. 바람직하기로는, 상기 기는 메틸 및 에틸이다. 물론 Q가 4차 아민인 예에서 상기 화합물은 산 부가염으로 사용되지 못하지만, 반면에 3차 아민은 이들의 산 부가염 형태, 바람직하기로는 염화수소 또는 브롬화수소 형태로 사용된다.
용어 제약상 허용되는 산 부가염은 일반식 (I)의 화합물로서 예시되는 바와 같이, 제약상 허용되는 비독성 실재물을 얻기 위해 유기 또는 무기산과 제약상 염기 화합물을 상호 작용시킴으로써 형성될 수 있는 염들을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산의 예로서는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 및 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨과 같은 산 금속염 등이 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산의 예로서는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 있다. 이와 같은 산의 예로서는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시 말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 메탄술폰산 및 히드록시에탄술폰산과 같은 술폰산 등이 있다. 모노- 또는 디- 산염이 형성될 수 있으며, 이와 같은 염은 수소화 또는 실제적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매 중에 용해 가능한 결정성 물질이다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 당업계의 공지된 것과 유사한 표준 화학 공정 및 기술로써 제조할 수 있다. 실제적으로, 일반식 (I)의 화합물의 제조는 편리하게는 대부분이 공지된 화합물인 출발 물질로서 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-올을 사용한다. 어느 특정 출발 물질이 공지되지 않은 경우에 있어서, 상기와 같은 화합물은 당업계에 공지된 것과 유사한 표준 방법을 사용하고 바람직한 출발 물질을 생성하리라고 합리적으로 예상되는 공정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-올의 제조 방법 및 이들의 일반식 (I)의 최종 생성물로의 전환 방법은 다음의 반응 도표에 나타냈다.
[중간체의 제조 방법]
Figure kpo00004
[최종 생성물의 제조 방법]
Figure kpo00005
상기 식 중,
n, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8및 X는 상기 정의한 바와 같고, R6'은 -C(O)R이며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
중간체의 제조는 산, 바람직하기로는 황산 존재하에서 3-부틸-2-온과 히드로퀴논(2)의 축합 반응으로 시작하며, 이 축합 반응은 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 중에서 수행한다. 이와 같이 생성된 디히드로벤조피란(3)은 이어서 순차적으로 표준 방법에 따라 아실화 반응 및 가수분해 반응을 시켜서 일반식 (4)의 헤미케탈을 얻는다. 일반식 (4)의 화합물의 2-위치에 히드록시알킬 부분을 도입시키는 반응은 비티히(Wittig) 또는 호너형 반응(Horner type reaction)에 의해, 바람직하기로는 일반식 (4)의 화합물을 트리메틸포스포노에스테르(예, 트리메틸포스포노아세테이트)와 반응시켜, 일반식 (5)의 에스테르를 얻고, 이것을 가수분해 시키고, 이어서 환원(바람직하기로는, 수소화 알루미늄리튬)시켜 일반식 (6)의 알콜을 생성시킴으로써 수행할 수 있다. 또한, 상기 알콜은 히드로퀴논(2)와 적절한 일반식 (10) 및 (11)의 비닐 디올과 산촉매 축합반응에 의해 직접 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
식 중, n은 상기 정의한 바와 같다.
아민화 반응 전에 일반식 (6)의 알콜은 우선, 예를 들면 알콜과, 디클로로메탄 중의 크롬과 트리페닐포스핀의 반응으로써 얻어진 브롬화 브로모트리페닐포스포늄(ψ3PBr+Br_)과의 반응과 같이, 표준 조건에 따라 2-위치 히드록시알킬 부분을 이들의 할로겐화물 또는 토실레이트(즉, X는 할로겐화물, 또는 R4가 상기 정의한 바와 같은 일반식 -OS(O)2R4의 P-톨루엔술포닐기임)로 전환시키거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 바라 염기 존재하에서 알콜을 적절한 할로겐화 술포닐 (예, 염화 p-톨루엔술포닐)과 반응시킴으로써 활성화시킨다. 생성되는 활성화 할로겐화물(또는 토실레이트)(7)은 6-OH 부분의 아실화 반응 전에 또는 후에, 목적하는 디알킬아미노 또는 4차 암모늄 유도체로 전환시킬 수 있다. 표준 아민화 방법은 목적하는 일반식 (I)의 3차 또는 4차 아민을 제조하는데 사용될 수 있다. 3차 아민을 제조하는 것이 바람직한 경우, 약 30℃ 내지 90℃의 불활성 용매, 바람직하기로는 디메틸포름아미드 중에서 교반시키면서 반응물의 동몰량을 접촉시키는 것과 같이, 일반식 (7)의 화합물과 적절한 디알킬아민을 반응시키는 것이 바람직하며, 이 아민화 반응은 바람직하기로는 6-위치-올 혼합물이 아실화된 후에 수행한다. 마찬가지로, 당업계에 공지된 표준 방법이 일반식 (I)의 4차 아민 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 가압 및 약 90℃ 내지 150℃의 불활성 용매, 바람직하기로는 부탄온 중에서 일반식 (7)의 활성화된 화합물과 적절한 트리알킬 아민의 동몰량과의 반응이 유효하게 이용될 수 있다. 별법으로, 4차 아민 유도체는 환류 온도 및 염기성 용매 바람직하기로는 아세토니트릴 중에서 반응물을 가열시키는 것과 같이, 표준 방법에 따라서 3 차 아민을 적절한 할로겐화 알킬 또는 알킬 술포네이트 (즉, X가 할로겐화물 또는 -OS(O)2R4인 R3X)와 반응시킴으로써 3차 아민 (유리 염기로서)으로부터 제조될 수 있다. 또한, 아민화 반응전에 아실화시키는 것이 바람직하다. 상술한 바와 같이, 아민화 반응전에 6-위치 부분을 아실화시키는 것이 바람직하며, 따라서 반응 도표는 합성의 바람직한 경로를 나타낸 것이다. 필요할 경우, 아민화반응은 아실화반응 전에 수행될 수 있지만 이는 덜 바람직한 합성 경로이다.
더우기, 2-위치에 비대칭성 탄소 원자가 있기 때문에, 화합물은 R- 또는 S-거울상 이성질체, 또는 이들의 혼합물이 생성될 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체 형태의 제조는 예를 들면 광학 활성 아민과의 부분 입체 이성질체 염을 사용하는 것과 같이 표준 및 종래의 방법으로써 일반식 (5)의 산을 분할(resolution)시키거나, 다르게는 알콜(7)을 광학적으로 활성인 산, 예를 들면 L-2,4-MeClC6H3CHMeCOOH(Me는 메틸을 사타냄)와의 에스테르로서 분할시킴으로써 수행할 수 있다.
다음의 실시예는 본 명세서에 기재한 기술 및 방법을 예시한 것이다.
[실시예 1]
3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올
디클로로메탄 200ml 중의 트리페닐포스핀 11.0g (0.042몰)에 디클로로메탄 50ml 중의, 브롬 6.71g (0.042몰)의 용액을 적가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올 (CAS 79907-48-5) 10.0g (0.04몰)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 4시간동안 환류시키고, 철야 냉각시키고, 물 200ml 중의 탄산나트륨 15g의 용액으로 세척시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성되는 오일을 메탄올로 결정화시켜 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-올 9.22g을 얻었다.
광학적으로 활성인 거울상이성질체를, 라세미체성 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-3-에탄올을 거울상 이성질체 R-(CAS 94425-68-0) 또는 5-(CAS 94425-67-9)로 치환시키고, 각각의 개별 이성질체에 대해 본 실시예의 방법을 수행하여 얻었다.
[실시예 2]
3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-일 아세테이트
루티딘 60ml 중의 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올 9.22g (0.029몰)의 용액에 아세트산 무수물 30ml를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 물 (30ml)를 첨가하고, 약간의 얼음을 사용하여 약 30℃로 유지시키고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 보다 많은 물과 얼음을 첨가하고, 생성되는 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 감압하에서 오산화인을 사용하여 건조하여 분말 10.0g을 얻었다. 에틸 에테르와 펜탄의 혼합물로부터 재결정화하여 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-일 아세테이트(융점 102-103℃) 9.41g을 얻었다.
[실시예 3]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올히드로클로라이드
디메틸포름아미드 50ml 중의 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올 12.53g 및 액상 디메틸아민의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 이소프로판올 중의 염산 1 당량을 첨가하고, 생성되는 침전물을 이소프로판올/물로 2회 재결정화하여 표제 화합물(융점 300℃) 9.44g을 얻었다.
[실시예 4]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 히드로클로라이드
디메틸포름아미드 50ml 중의 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 3.55g (0.01몰)과 액상 디메틸아민 2.0g의 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트와 에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성되는 오일을 에틸 에테르와 펜탄의 혼합물로 결정화하여 유리 염기로서 3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 2.05g을 얻었다.
[실시예 5]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,7,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-6-올
출발물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,7,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올 (CAS 93600-70-5)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 3에 기재한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-6-올
출발물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올 (CAS 93600-69-2)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조피란-6-올
출발 물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 93600-68-1)을 사용한 것을 에외하고는 실시예 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 8]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-6-(1,1-디메틸-에틸카르보닐옥시)-2H-1-벤조피란
아세트산 무수물을 염화피발로일의 동몰량으로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 방법에 따라서, 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-일 α,α-디메틸프로피오네이트를 얻었으며, 이어서 이것을 실시예 4에 기재한 방법으로써 표제 화합물로 전환시켰다.
[실시예 9]
3,4-디히드로-3-(3-디메틸아미노프로필)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올
3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-프로판올(CAS 104568-57-2)를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10]
2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드
A 단계 : 디플로로메탄 200ml 중의 트리페닐포스핀 11.0 g (0.042몰)에 디클로로메탄 50ml 중의 브롬 6.71g (0.042몰)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 30분동안 교반시키 고, 이어서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 79907-48-5) 10.0g (0.04몰)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 4시간 동안 환류시키고, 철야 냉각시키고, 물 200ml 중의 탄산나트륨 15g의 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성되는 오일은 메탄올로 결정화시켜 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-을 9.22g을 얻었다.
B 단계 : 스테인레스 강 봄베(bomb) 중에서 부탄온 80ml 중의 상기 브롬 2.90g에 냉각(-20℃)된 액상 트리메틸아민 6g을 첨가하였으며, 상기 봄베를 밀봉시키고, 내부 교반시키면서 120-125℃에서 60시간 동안 가열하였다. 봄베를 냉각시키고, 열고, 그 내용물은 용매가 있는 플라스크에 이동시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 재결정화시켜 표제 화합물(융점 225℃) 1.99g을 얻었다.
광학적으로 활성인 거울상 이성질체는 라세미체성 3,4-디히드로-6-히드록시 -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-3-에탄올을 거울상 이성질체 R-(CAS 94425-68-0) 또는 S-(CAS-94425-67-9)로 치환시키고 각각의 개별 이성질체에 대해 A 단계 및 B 단계의 방법을 수행함으로써 얻었다.
[실시예 11]
2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드
A 단계 : 루티딘 60ml 중의 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올 9.22g (0.029몰)의 용액에 아세트산 무수물 30ml를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 철야 교반시켰다. 물(30ml)를 첨가하고, 약간의 얼음을 사용하여 약 30℃로 유지시키고, 혼합물을 30분간 교반시키고, 추가로 물 및 얼음을 첨가하고, 생성되는 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 감압하에서 오산화인을 사용하여 건조시켜 분말 10.0g을 얻었다. 에틸 에테르 및 펜탄의 혼합물로부터 재결정화하여 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-일 아세테이트(융점 102-103℃) 9.41g을 얻었다.
B 단계 : 부탄온 80 ml 중의 상기 아세테이트 6.71g (0.019몰)에 트리메틸아민 냉각 용액 (-20℃) 약 10g을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고, 밀봉된 스테인레스 강 용기 중에서 100-105℃로 60시간 동안 가열하고, 용매를 증발시키고, 생성되는 고상물을 에탄올로 2회 재결정화시켜 표제 화합물 5.18g(융점 285℃)을 얻었다.
[실시예 12]
2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,7,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드
출발물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,7,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올 (CAS 93600-70-5)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리 메틸암모늄 브로마이드
출발 물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 93600-69-2)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조-피란-2-일)에N,N-트리메틸암모늄 브로마이드
출발 물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-에탄올(CAS 93600-68-1)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재한 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 15]
2-[3,4-디히드로-2,5,7,8-데트라메틸-6-(1,1-디메틸-에틸카르보닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-일]에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드
아세트산 무수물을 염화피발로일의 동몰량으로 치환시킨 것을 제외하고는 실시예 11에 기재한 방법에 따라서 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피라닐 α,α-디메틸프로피오네이트를 얻었으며, 이어서 이것을 실시예 2에 기재된 방법 또는 실시예 9에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
[실시예 16]
3-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)프로필-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드
출발물질로서 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-프로판올(CAS 104568-57-2)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 17]
N-부틸-N-[2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-1-벤조피란-2-일)에틸]-N,N-디메틸암모늄 클로라이드
메틸 p-톨루엔술포네이트를 1-클로로부탄 술포네이트로 치환시킨 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 18]
2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 p-톨루엔술포네이트
디메틸포름아미드 50ml 중의 3,4-디히드로-2-(2-브로모에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 3.55g (0.01몰) 및 액상 디메틸아민 2.0 g의 혼합물을 실은에서 40시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트와 에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성되는 오일은 에틸 에테르와 펜탄의 혼합물로 결정화하여 유리 염기로서 3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 2.05g을 얻었다.
아세토니트릴 10ml 중의 상기 염기 319mg 및 10% 과량의 메틸 P-톨루엔술포네이트 204mg의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 생성되는 오일은 에틸 에테르로 처리하였다. 생성되는 고상물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물(융점 77℃) 302mg을 얻었다.
앞에서, 본 발명의 화합물의 영역 및 상기 화합물을 제조하는 일반적이고 특이한 방법을 기재하였으며, 다음의 기재 사항은 본 발명의 화합물의 용도 및 이를 위한 방법을 상술한다.
심장 근육 부분에 대한 피의 공급이 차단될 경우, 심근 경색 (심장마비)이 발생하고, 피공급이 중단된 근육 조직은 심장 손상의 결과로 인해 죽게 된다. 경색된 후 수시간 내에 피공급이 재공급될 수 있는 경우, 심장 근육 조직은 되살아날 수 있으며, 영구 손상은 없어질 수 있다. 이와 같은 사실은 외과적 및 약리악적 (혈전 용해) 방법으로써 성취될 수 있으며, 이러한 방법은 재환류(reperfusion)로서 공지되었다.
재환류는 현재 광범위하고 성공적으로 적용되고 있으며 심근 경색에 의한 치사율을 20 내지 30% 감소시킬 수 있는 것으로 주장되어 왔다. 그러나, 재환류는 역시 문제점을 가지고 있다. 산소 결핍(빈혈) 조직은 비정상적인 상태로 되며, 갑자기 산소가 풍부한 피에 노출될 경우 조직이 손상되기 쉽다. 이와 같은 것은 산소 역효과(oxygen paradox)로 불리우며, 세포의 사멸 형태로 재환류 손상을 가져온다.
이러한 손상은 산소 유래 유리기, 구체적으로는 슈퍼옥사이드기 O2- 때문인 것으로 추측된다. 상기 가정에 대한 증거는 동물실험에서 얻었다. 비.알. 루케시 (B.R. Lucchesi) 및 그 동료들은 슈퍼옥사이드 디스무타제 및 유리기 포획제 N-(메르캅토 프로피오닐)글리신이 개의 심근 재환류 손상을 감소시키는 것을 밝혀냈다 (Civ. Res. 1984년, 제54호, 제277-285페이지, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986년, 제8호, 제 978-988페이지, Fed. Proc., 1987년, 제46호, 제2413-2421페이지).
다음 일반식의 화합물로 공지된 비타민 E (예 α-토코페롤)는 산소 유래 유리기 및 과산화수소와 반응하는 천연 항산화제이다.
Figure kpo00008
상기 비타민은 지질막 중에 삽입되고, 그의 생물학적 기능은 산화적 공격에 대해 생체막을 보호하는 것으로 밝혀졌다. 항산화제 α-토코페롤의 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-2-벤조피란-6-올 부분은 편재하는 사이토졸 산화환원계(Cytosolic redox systems)에 의해 일정하게 재생되며, 모든 실제적 목적을 위한 일정하게 재생되는 영구 막 구성성분이다.
본 발명의 화합물은 역시 관련되거나 또는 유사한 3,4-디히드록시-2,5,7,8-테트라알킬-2H-1-벤조피란-2-일 부분을 포함하지만, 생체막 중으로의 편재성 병합에 원인이 되는 것으로 생각되는, α-토코페를 분자의 2-위치 친유성 부분은 심장 근육에 대해 커다란 친화력을 제공하는 친수성 부분으로 대체되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 약리학적 항산화제 및 유리기 포획제, 구체적으로는 슈퍼옥사이드 음이온기 O2 -의 포획제로서 유용하다. 이들은 산소 유래 유리기에 기인한 재환류 손상 및 과산화수소에 의한 조직 중에서 세포사가 일어나는 곳에 치료학적으로 사용될 수 있다. 이러한 상황은 조직에 대한 피공급의 전체 또는 부분적인 차단이 제거되는 경우, 자연적으로 (일시적인 빈혈) 또는 약리학적 또는 외과적 개입(혈전 용해, 혈관형성술, 바이패스, 기관 이식 등)에 의해 발생할 수 있다. 여러 질병 상태 또는 이들의 의학적 치료에 의해 일시적 빈혈 또는 재환류가 발생하는 조직은 심장, 폐, 신장, 췌장 및 뇌의 조직이다. 구체적으로는, 빠르게 증가하는 재환류로도 알려진 약리학적 혈전 용해의 실시는 관상 경색 및 발작 후에는 본 발명의 화합물과 같은 유리기 포획제를 먼저 또는 동시에 투여함으로써 유리할 수 있다. 유사하게는, 심하게 폐색된 동맥경화관, 관상 동맥 바이패스 수술 및 기관 이식 수술 중에 관강 직경을 확장시키는데 팽창 벌륜이 사용되는 경피성 경강적(經腔的) 혈관 형성술 (percutaneous translumin이 coronary angioplasty) 과 같은 외과적 개재는 산소 유래기로 인한 재환류 손상이 발생하고 포획제에 의해 감소될 수 있는 상태를 만든다.
일시적인 빈혈은 협심증을 유발하는 원인 인자 중의 하나이며, 따라서 본 발명의 화합물은 또한 항협심제로서 유용하다.
염증의 생성은 류마치스 관절염 증상의 원인이되는 식세포로부터의 슈퍼옥사이드기 방출과 관련이 있는 것으로 공지되었으며, 본 발명의 화합물과 같은 유리기 포획제는 상기 질병을 치료하는데 또한 유용하다. 화합물은 또한 암 및 노화의 치료에 유용할 수 있는데, 그 이유는 산소 유래 유리기가 원인 인자들 중의 하나로 확인되었기 때문이다. 할리웰 (B. Halliwell) 및 씨. 구테리지 (C. Gutteridge)의 문헌(Biochem. J., 1984년, 제219호, 제1-14페이지, TINS, 1985년, 제22-26페이지)을 재검토하기 위해 참고할 수 있다.
유리기 포획 특성, 심장 조직에 대한 친화성 및 심장 보호 특성을 나타내는, 본 발명의 화합물의 실험관내 및 생채내 활성은 표준 분석 방법으로 입증될 수 있다.
[유리기 포획 특성]
실시예 1에 기재된 2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리에틸 암모늄 브로마이드는 에이.피. 미스라 (H.P.Misra) 및 제이. 프리도비치 (Ffidovich)의 문헌 (J. Biol. Chem. 1972년, 제247호, 제 3170-3175페이지에 기재된 분석 방법으로 슈퍼옥사이드기를 감소시키는 능력을 평가하였다. 이 분석 방법에 있어서, 30℃, EDTA (1 × 10-4M)의 존재하에서 1-에피네프린(1 × 10-4M)의 자동산화율은 480 nm에서 흡광도의 증가에 따라 분광학적으로 측정하였다. 자동산화율(ID50)의 50% 억제는 시험 화합물의 138±14μM 에서 얻었다.
비교를 위해서, 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카르복실산 (CAS 53188-07-1)을 ID50=105±8μM을 나타냈고, 평형 실험에서 d,1-페니실아민 (CAS 52-67-5)는 ID50=73μM를 나타냈다. 미스라 및 프리도비치는 소의 슈퍼옥사이드 디스무타제는 1 ml당 46mg에서 50% 억제를 나타냄을 알아냈다.
[심장 조직에 대한 친화성]
냉각 물질 대신에14C-메틸 p-톨루엔술포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 따라서,14C-표지된 2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-벤조피라난-2-일)에틸-N,N,N-트리-14C-메틸암모늄 P-톨루엔술포네이트를 합성하였다. 제제를 냉각 물질로 희석하여 11.74 μCi/mg 염기가 되게 하였다.
24 마리의 쥐에게 정맥 주사로 0.91mg 염기/kg을 투여하였다(카뉼레를 통해 경정맥관 중에 투여함). 하기 표 I에 나타낸 시간에 동물들을 3군으로 나누어 동물을 희생시켰다. 동물이 사망한 즉시, 혈액 시료 0.5ml를 경동맥 중에 삽입되어 있는 카테테르로부터 취하였다. 심장을 제거하고, 염색하고, 칭량하였다. 조직 및 혈액의 시료를 루마 솔베 (Luma Solve; 4차 수산화암모늄 제제)로 용해화시키고, 방사선을 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 결과를 표 I에 나타냈다.
Figure kpo00009
시험 화합물은 심장 조직에 대해 현저한 친화력을 가짐을 알 수 있다. 혈액 1ml 당 방사능 활성에 대한 싱장 조직 g당 방사능 활성 비율은 투여후 B시간 경과시에 27.15의 최대치에 도달했다. 8시간이 경과한 후에도 심장 조직 중의 약물의 농도는 증가됨을 유지하였다(0.65 ㎍당량/g)이 남아 있는 것으로 평가되었다.
[심장 보호 효과]
2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리에틸암모늄 브로마이드는 결찰 유도된 경색 및 재환류된 쥐에서 다음과 같은 방법으로 평가하였다. 쥐 2개 군 중의 1군을 2.3 mph (10mg/㎏/h)의 속도로 염수 중의 시험 화합물 용액을 정맥 주입하였다. 대조군도 동일 속도로 염수를 주입하였다. 약물 투여 10분 후에 관상 동맥을 외과적으로 60분 동안 결찰시키고, 결찰을 완화시켜 30분동안 재환류시켰다. 결찰을 다시 묶고 염료 (Evans Blue)를 주사하였다. 동물을 죽이고, 심실을 제거하여 칭량하였다. 비염색된 조직을 절개하여 칭량하였다. 이것은 위험 부위 즉 결찰에 의해 피공급이 결핍된 부위이다. 경색된 부위를 측정하기 위해서 조직을 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드와 함께 배양시켰다. 경색된 조직은 엷은 색을 나타냈으며, 절개하여 칭량할 수 있었다. 따라서, 결찰로부터 살아남은 각각의 쥐에 대해 위험 부위 및 경색된 부위의 측정값을 얻었으며, 이 비율을 계산하여 표 II 및 III 에 나타냈다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
비처리한 군은 83.3% 비율을 나타냈고, 처리한 군은 47.8%의 비율을 나타내어, 즉 처리에 의해 경색을 42.7% 감소시킬 수 있음을 알 수 있다. 상기 결과는 통계학적으로 p=0.02에서 유의 수준이다(ANOVA).
[심장 보호 효과]
3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-일 아세테이트 히드로클로라이드를 다음과 같은 방법으로 결찰 유도된 경색 및 재환류된 쥐에서 평가하였다. 2개의 쥐 군 중에서 1개 군은 2.3 ml/h (10mg/㎏/h)의 속도로 염수 중의 시험 화합물 용액을 정맥 주입하였다. 대조군도 동일한 주입 속도로 염수를 주입하였다. 투약 10분 후에 관상 동맥을 외과적으로 60분 동안 결찰시키고, 결찰을 완화하여 30분 동안 재환류시켰다. 결찰을 다시 묶고, 염료 (Evans Blue)를 주사하였다. 동물을 죽여서, 심실을 제거하고 칭량하였다. 비염색된 조직을 절개하고 칭량하였다. 이것은 위험 부위, 즉 결찰에 의해 피공급이 결핍된 부위이다. 경색된 부위를 측정하기 위해 조직을 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 플로라이드와 함께 배양하였다. 경색된 조직은 연한 색을 나타냈으며,절개하여 칭량하였다. 따라서, 접합으로부터 살아남은 각각의 쥐에 대해 위험 부위 및 경색된 부위의 측정값을 얻었으며, 이 비율을 계산하여 다음의 표에 나타냈다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
비처리 군은 78.9%비율을 나타내고 처리 군은 38.0%비율,즉 처리를 함으로써 경색을 48.2% 감소시키는 결과를 얻을 수 있다. 결과는 통계학적으로 p0.02에서 유의 수준이다(ANOVA).
가장 바람직하게는, 화합물은 특히 관동맥 경색, 발작 및 외과적 개재가 원인이 되는 응급 상황, 및 심한 재환류 손상을 일으킬 수 있는 상황에서와 같이, 가능하면 신속히 치료제를 그의 작용 부위에 제공하는 것이 필요한 위급 상황하에서 정맥 투여한다. 바람직하기로는, 본 발명의 화합물은 Q가 다알킬아미노 부분인 경우 정맥투여하고, Q가 4차 암모늄염인 경우에는 경구 투여한다.
본 발명의 화합물은 예방 및 치료적으로 사용될 수 있다. 치료적 투여를 위한 활성성분의 양은 넓은 범위로 사용될 수 있으며 치료할 포유 동물의 종류, 그의 연령, 건강정도, 성별, 중량, 치료할 질병의 특성 및 심도와 같은 요소 등에 따라 달라진다. 일반적으로는, 치료적으로 투여될 활성 성분의 유효량은 하루당 0.l mg/kg 체중 내지 50 mg/kg체중의 범위로 변할 수 있다.예방적인 투여를 위해서는 상응하는 낮은 투여량을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하기로는 비경구적으로 투여할때 보다는 하루당 더욱 많은 활성 성분을 사용하여, 경구적으로 투여할 수 있으며, 하루당 3 내지 4회로 분할 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하기로는, 장내 투여는 위기상황 후, 구체적으로는 입원 치료할 정도의 질병으로부터 벗어난 후 행한다. 화합물은 정제, 캡슐제, 당제, 로젠지제, 엘릭시르제, 에멀젼제, 현탁액제와 같은 표준 투여 단위 형태로 사용될 수 있으며, 좌약 또는 설하 투여에 의한 국부적 사용이 바람직한 경우 사용될 수 있다. 활성 성분 100 내지 400mg을 함유하는 정제 및 캡슬제는 장내 투여 형태가 바람직하다. 물론, 염증 치료에 있어서 바람직한 투여 방법은 뒤따르는 장내 투여 방법과 함께 염증 부위에 직접 축적(depot) 주사를 하는 것이다.
정제와 같은 고상물 투여 형태를 제조하는데 있어서, 활성 성분은 일반적으로 젤라틴, 각종 전분, 락토오스, 인산칼슘 또는 분말 당과 같은 종래의 제약상 담체 또는 부형제와 혼합한다. 본 명세서에 사용되는 용어인 제약상 담체는 정제 과립의 유동성을 개선하고 정제 물질을 정제 형틀 및 펀치의 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해 사용되는 윤활제이다. 적합한 윤활제로서는 탈크 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연 등이 있다. 또한, 투여에 따른 정제의 붕괴와 용해를 돕기 위해 첨가하는 붕해제, 및 정제의 심미성을 향상시키고, 환자에게 더욱 더 수용하기 좋게 하기 위한 착색제 및(또는) 풍미제도 본 명세서에 사용되는 용어인 제약상 담체의 정의내에 포함된다.
액제 투여 단위 형태의 제제를 위해 적합한 액제 부형제로서는 계면 활성제의 첨가 또는 첨가없는 물, 및 에탄올, 벤질알콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알콜 등이 있다. 일반적으로 바람직한 액제 부형제, 특히 주사용 제제를 위한 액제 부형제의 예로서는, 물, 생리 식염수 용액, 덱스트로오스, 및 프로필렌 글리콜 수용액 또는 폴리에틸렌 글리콜 수용액과 같은 글리콜 용액 등이 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서는, 상기와 같은 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형 (HLB)을 가지는 비이온성 계면 활성제를 함유할 수 있다. 상기와 같은 제형물 중의 계면 활성제의 양은 약 5 내지 15 중량% 범위일 수 있다. 계면 활 성제는 상기와 같은 HLB를 가지는 단일 성분 또는 바랑직한 HLB를 가지는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구적 제형물 중에 유용한 계면 활성제의 예로서는 소르비탄 모노올레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르군, 및 산화 프로필렌과 프로필렌 글리콜을 축합시킴으로써 형성된 소수성염기와 산화 에틸렌과의 고분자량 첨가물을 들 수 있다. 특정 국부적 및 비경구적 제제에 있어서, 여러가지 오일은 담체 또는 부형제로서 사용될 수 있다. 상기와 같은 오일의 예로서는 광유, 라드 기름과 같은 글리세리드유, 대구간유, 땅콩유, 참깨유, 옥수수유 및 두유등이 있다. 불용성 화합물에 대해서는 현탁액제 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점도 조절제를 첨가할 수 있다. 상기 부형제 이외에도, 완충제, 방부제 및 에멀젼제를 첨가할 수 있다.
물론, 특정 계열의 화합물이 유익한 치료상의 적용 최종 용도를 가진 것으로 밝혀진 대부분의 경우와 마찬가지로 특정 아속(亞屬)의 군 및 특정 화합물이 바람직하다. 이 경우에 있어서, 일반식 (I)의 바람직한 화합물은 R, R및 R이 메틸기인것, R가 H, 포르밀, 메틸, 카르보닐, t-부틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 펜틸카르보닐기인 것, n이 2 (에틸렌 부분을 나타냄)이고 질소 원자에 결합된 치환기가 메틸인 것들이다. 바람직한 특정 화합물은 상기의 바람직한 기로 이루어지는 화합물, 특히, 2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조 피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드, 2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드, 3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올 히드로클로라이드, 3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-6-일 아세테이트 히드로클로라이드, 3,4-디히드로닉-(2-디메틸아미노에 틸)-2,5,7-트리메틸-2H-1-벤조피란-6-올 및 3,4-디히드로-2-(2-디메틸아미노에 틸)-2,5,7,8-테트라메틸-6-(1,1-디메틸에틸카르보닐옥시)-2H-1-벤조피란이다.
물론, 2-위치 메틸 부분이 제거되거나 또는 또다른 저급 알킬기로 대체될 수 있다는 것 (예, 2-위치 부틸기는 H, 에틸, 프로필, 부틸 등으로 대체될 수 있음)은 명백하다. 이와 같은 소위 변형 화합물은 또한 본 명세서에서 주장된 용도를 위해 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해되어야 하며 당업계에서 숙련된 자들에게 명백한 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식의 화합물, 그의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체 또는 그의 라세미체 혼합물을 활성 성분으로 포함하는 재환류로 인한 빈혈 조직 손상의 예방 또는 치료용 의약.
    Figure kpo00014
    상기 식 중, X는 할로겐화물 또는 OS(O)2R4이고, 여기서 R4는 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 C1-6저급 알킬이고, R5는 H 또는 C1-6알킬이고, R6는 H 또는 -C(O)R이고, 여기서 R는 H 또는 C1-9알킬이고, R7은 H 또는 C1-6알킬이고, R8은 H 또는 C1-6알킬이고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R5, R7및 R8이 메틸기인 예방 또는 치료용 의약.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3가 메틸기인 예방 또는 치료용 의약.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X가 클로로, 브로모 또는 p-톨루엔술포닐인 예방 또는 치료용 의약.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R6가 H인 예방 또는 치료용 의약.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R6가 RC(O)-인 예방 또는 치료용 의약.
  7. 제1항에 있어서, 상기 n이 2인 예방 또는 치료용 의약.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R1 ,R2 ,R3 ,R5 ,R7및 R8이 메틸기인 예방 또는 치료용 의약.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R6가 H인 예방 또는 치료용 의약.
  10. 제9항에 있어서, 상기 X가 클로로, 브로모 또는 p-톨루엔술포닐인 예방 또는 치료용 의약.
  11. 제8항에 있어서, 상기 R6가RC(O)-인 예방 또는 치료용 의약.
  12. 제11항에 있어서, 상기 X가 클로로, 브로모 또는 p-톨루엔술포닐인 예방 또는 치료용 의약.
  13. 하기 일반식의 화합물, 그의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체, 그의 라세미체 혼합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 재환류로 인한 빈혈 조직 손상의 예방 또는 치료용 의약,
    Figure kpo00015
    상기 식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-6저급 알킬이고, R5는 H 또는 C1-6알킬이고, R6는 H 또는 -C(O)R이고, 여기서 R는 H 또는 C1-6알킬이고, R7은 H 또는 C1-6알킬이고, R8은 H 또는 C1-6알킬이고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  14. 제13항에 있어서, R5, R7및 R8이 메틸기인 예방 또는 치료용 의약.
  15. 제12항에 있어서, R1및 R2가 메틸기인 예방 또는 치료용 의약.
  16. 제13항에 있어서, 상기 R6가 H인 예방 또는 치료용 의약.
  17. 제13항에 있어서, 상기 R6가 RC(O)-인 예방 또는 치료용 의약.
  18. 제13항에 있어서, 상기 n이 2인 예방 또는 치료용 의약.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R1, R2, R5, R7및 R8이 메틸이고, R6가 H인 예방 또는 치 료용 의약.
  20. 제18항에 있어서, 상기 R1, R2, R5, R7, 및 R8이 메틸기이고, R6가 RC(O)-인 예방 또는 치료용 의약.
  21. (a) 하기 일반식의 화합물을 일반식 R3X의 화합물과 반응시켜 아민화시키고
    Figure kpo00016
    (b) 하기 일반식의 화합물을 일반식 NR1R2R3의 트리알킬아민으로 아민화시키는
    Figure kpo00017
    것으로 이루어지는 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00018
    상기 식 중, R5, R7및 R8은 H이거나 또는 C1-6알킬기이고, R1, R2및 R3는 C1-6알킬기이고, X는 할로겐화물 또는 O-S(O)2R4(R4는 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아랄킬임)이고, R6는 H, R-C(O)(R은 H 또는 C1-9알킬임)이고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  22. 제10항에 있어서, 활성성분이 2-(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드인 예방 또는 치료용 의약.
  23. 제12항에 있어서, 활성성분이 2-(3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메틸카르보닐옥시-2H-1-벤조피란-2-일)에틸-N,N,N-트리메틸암모늄 p-톨루엔술포네이트인 예방 또는 치료용 의약.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5135945A (en) * 1991-06-05 1992-08-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cholesterol-lowering tocopherol analogs
EP0535283A1 (en) * 1991-10-02 1993-04-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective tocopherol analogs
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
CA2082004A1 (en) * 1991-11-20 1993-05-21 David Laffan Substituted pentaalkylchromans
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
DK0635010T3 (da) * 1992-04-06 1996-12-30 Merrell Pharma Inc Nye kardioprotektive midler
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
CN100334080C (zh) * 2005-06-01 2007-08-29 华东理工大学 苯并二氢吡喃碳糖苷衍生物
CN111269208A (zh) * 2020-04-09 2020-06-12 通化师范学院 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321270A (en) * 1981-01-29 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted chromans

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