HU204807B - Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204807B
HU204807B HU895879A HU587989A HU204807B HU 204807 B HU204807 B HU 204807B HU 895879 A HU895879 A HU 895879A HU 587989 A HU587989 A HU 587989A HU 204807 B HU204807 B HU 204807B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compounds
preparation
compound
Prior art date
Application number
HU895879A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895879D0 (en
HUT51610A (en
Inventor
Johann Martin Grisar
Margaret A Petty
Frank Bolkenius
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP88402854A external-priority patent/EP0369083A1/en
Priority claimed from EP88402853A external-priority patent/EP0369082A1/en
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU895879D0 publication Critical patent/HU895879D0/hu
Publication of HUT51610A publication Critical patent/HUT51610A/hu
Publication of HU204807B publication Critical patent/HU204807B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

A találmány tárgya eljárás 2H-l-benzopirán-^lkilamino-alkilén-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények elállítására.
A találmány szerinti vegyületek szabadgyök-fogó (scavenver) és sejtvédó' tulajdonságaik vannak, így terápiás szerekként alkalmazhatók.
A találmány olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására vonatkozik, ahol a képletben
Q jelentése NRxR2 vagyN®R1R2R3.X0 általános képletű csoport, ahol
X jelentése halogénatom vagy OS(O)2R4 általános képletű csoport, melyben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Rp R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rő jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 ésRg jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-6-ig terjedő' egészszám.
A leírásban az (I) általános képletű vegyületek csoportja, aholn értéke 1-től 6-igterjedő egész szám, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportokat képvisel, amelyek között előnyös a metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, tercbutilén-csoport, n-butilén-csoport, n-hexilén-csoport és az izopropiléncsoport. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” meghatározás az egyenes és elágazóláncú, legfeljebb hatszénatomos csoportokat jelent, amelyek képviselői a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, n-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentil- és hexilcsoport. A -C(O)R általános képletű csoportok olyan acilcsoportok, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, beleértve az egyenes és elágazó láncú, legfeljebb hétszénatomos alkü-karbonil-csoportokat, ezek közé tartozik a metil-karbonil-csoport, etilkarbonil-csoport, propil-karbonil-csoport, terc-butilkarbonil ésn-hexil-karbonil csoport mint előnyös képviselői. A leírásban az alkilezett fenilcsoport, előnyösen benzilcsoport vagy fenetilcsoport.
A Q csoport olyan tercier és kvaterner ammóniumszármazékokat jelent, ahol az NR^ általános képle- tű csoport, egy, az alkiléncsoporthoz kapcsolódó dialkil-amin-csoport, és az N®R1R2R3X0 általános képletű csoport egy kvaterner ammóniumszármazékot jelent. Mindegyik esetben az Rj, R2 és R3 csoportok 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Bár el- í őnyös, ha az Rp R2 és R3 alkilcsoportok azonosak, a találmány tárgykörébe tartoznak azok az aminok is, amelyekben az alkilcsoportok különböznek. E csoportok jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. Természetesen azokban az esetekben, amikor Q kvaterner í amincsoportot jelent, az ilyen vegyületeket nem alkalmazzuk savaddícíós sókként, míg a tercier aminokat előnyösen savaddícíós sóik, előnyösen hidrokloridjaik, vagy hidrobromidjaikformájában alkalmazzuk.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddícíós 6 sók” meghatározás a sókat foglalja magában, amelyek szerves vagy szervetlen savaknak valamely gyógyszerészeti alapvegyülettel végbemenő kölcsönhatásával keletkeznek, és ezáltal nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható tulajdonságú vegyületek jönnek létre. Megfelelő sóka képező szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, továbbá a savanyú fémsók, úgymint a nátrium-monohidrogénortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő sókat képező szerves savak például a mono-, di- és trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav,
2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, úgymint a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Mind mono-, mind disav sókat képezhetünk, és ezek a sók mind hidratált, mind lényegében vízmentes formában is előfordulhatnak. Áltálában a vegyületek sói kristályos anyagok, amelyek oldódnak vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában az ismert kémiai eljárásokkal és módszerekkel analóg 5 módon állítjuk elő. A gyakorlatban az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagokként 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametiI-2H-l-benzopirán-2-olokat használunk, amelyek többségükben ismert vegyületek. Azokban az esetekben, ha valamely 3 specifikus kiindulási vegyület nem ismert, könnyen előállíthatjuk azt az ismert eljárásokkal analóg módon, valamint olyan lépések alkalmazásával, amelyek észszerűen a kívánt kiidnulási anyag előállítására vezetnek.
A 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametiI-2H-l-benzopirán-2-olok előállítását és azoknak az (I) általános képletű végtermékekké való konverzióját az A és B reakcióvázlat mutatja be. Az A reakcióvázlat az intermedierek előállítását, a B reakcióvázlat pedig a végtermékek ) előállítását mutatja be. A reakcióvázlatokban n, Rj, R2, R3, R5, R6, R7, R8 és X jelentése az előbbiekben megadott és R6 jelentése - -C(O)R általános képletű csoport, melyben R jelentése az előbbiekben megadott.
i Az intermediereket úgy állítjuk elő, hogy először a (2) általános képletű hidrokinonokat 3-butén-2-onnal kondenzáltatjuk sav, előnyösen kénsav jelenlétében, a kondenzációt metanolban és trimetil-ortoformiátban végezzük Az így előállított (3) általános képletű dihidrobenzopiránokat ezután egymás után acilezzük és hidrolizáljuk standard eljárásokkal és így a (4) általános képletű hemikelátokat nyerjük. A (4) általános képletű vegyületek 2-helyzetébe a hidroxi-alkil-csoportot Wittig vagy Homer típusú reakcióval vihetjük be, előnyösen úgy, hogy a (4) általános képletű vegyületeket egy trimetil-foszfono-észterrel (pl. trimetilfoszfono-acetáttal) reagáltatjuk, így az (5) általános képletű észtereket kapjuk, amelyeket hidrolizálunk, majd redukálunk (előnyösen lítium-alumínium-hidriddel), így a (6) általános képletű alkoholokat nyer2
HU 204 807 B jük. Ezeket az alkoholokat közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy a (2) általános képletű hidrokinonokat kondenzáltatjuk a megfelelő (10) és (11) általános képletű vinil-diolokkal, ahol a kondenzációt sav katalizátor jelenlétében végezzük. A (10) és (11) általános képletű vegyületekben n jelentése az előbbiekben megadott.
Az aminálást megelőzően a (6) általános képletű alkoholokat először aktiváljuk úgy, hogy a 2-helyzetű hidroxi-alkil-csoportot vagy halogenidekké vagy tozilátokká alakítjuk (vayis X jelentése halogénatom vagy valamely -OS(O)2R4 általános képletű p-toluol-szulfonil-csoport, ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott). Az aktiválást standard körülmények között végezzük, úgymint például az alkoholokat reagáltatjuk bróm-tifenil-foszfónium-bromiddal (OPBr ©BrQ), amelyet trifenil-foszfinnak brómmal diklór-metánban végzett reakciójával nyerünk, vagy az alkoholokat a megfelelő szulfonil-halogenidekkel (pl. p-toluolszulfonil-kloriddal) reagáltatjuk bázis jelenlétében, jól ismert standard eljárások szerint. Az így keletkezett (7) általános képletű aktivált halogenideket (vagy tozilátokat) átalakíthatjuk a kívánt dialkil-amino vagy kvatemer ammónium származékokká akár a 6-helyzetű OH-csoport acilezése előtt, akár azt követően. A kívánt (I) általános képletű tercier vagy kvaterner aminok előállítására standard aminálási eljárásokat használhatunk. Azokban az esetekben, amikor tercier aminokat kívánunk előállítani, a (7) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő dialkil-aminokkal reagáltatjuk, úgymint a reaktánsok ekvimoláris mennyiségét érintkeztetjük kb. 30 °C - 90 °C közötti hőmérsékleten, keveréssel, inért oldószerben, előnyösen dimetil-fonnamidban és ezt az aminálást előnyösen a 6-helyzetű OH-csoportot tartalmazó vegyületek (-ol vegyületek) acilezése után végezzük. Hasonlóképpen, jól ismert, standard eljárásokat alkalmazhatunk az (I) általános képletű kvaterner ammónium származékok előállítására. Hatékonyan járhatunk el például úgy, hogy a (7) általános képletű aktivált vegyületeket ekvimoláris mennyiségű megfelelő trialkil-aminnal reagáltatjuk, nyomás alatt, 90 ’Cés 150 ’C közötti hőmérsékleten inért oldószerben, előnyösen butanonban. Alternatív módon, a kvaterner ammónium származékokat előállíthatjuk a tercier aminokkal (szabad bázisokként) úgy, hogy a tercier amint reagáltatjuk a megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfonáttal (vagy R3X általános képletű vegyületekkel, ahol X jelentése halogénatom vagy -OS(O)2R4 csoport) standard eljárások szerint, vagyis úgy, hogy a reaktánsokat hevítjük, előnyösen reflux hőmérsékleten, bázisos oldószerben, előnyösen acetonitrilben. Ebben az esetben is, előnyös, ha az aminálás előtt acilezünk. Amint kifejtettük, előnyös, ha a 6-helyzetű csoportot az aminálást megelőzően acilezzük, és így a reakcióvázlatok ennek megfelelően mutatják be az előnyös szintézisutat. Kívánt esetben az aminálást elvégezhetjük az acilezést megelőzően is, ez azonban kevésbé előnyös szintézisül. ’
Mivel a vegyületek 2-helyzetében aszimmetrikus szénatom van, a vegyületek R- vagy S-enantiomerekként vagy ezek elegyeként fordulhatnak elő. Az egyes enantiomer formákat úgy állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű savakat rezolváljuk standard és szokásos módszerekkel, úgymint például optikailag aktív aminokkal képzett diasztereomer sókon keresztül, vagy alternatív módon úgy, hogy a (7) általános képletű alkoholokat optikailag aktív savakkal, pl. L-2,4MeClC6H3CHMeCOOH-val (ahol Me metilcsoportot jelent) képzett észterekként rezolváljuk.
A következő példák a fentiekben ismertetett módszereket és eljárásokat illusztrálják.
1. példa
3.4- dihidro-2-(2-bróm-etil)2)5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-ol
200 ml diklór-metánban levő 11,0 g (0,042 mól) trifenil-foszfinhoz cseppenként adagolunk 6,71 g (0,042 mól) brómot, 50 ml diklór-metánban oldva. Az oldatot 30 percig kever jük szobahőmérsékleten, majd 10,0 g (0,04 mól) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-etanolt (CAS 79907-48-5) adunk hozzá. A keletkezett oldatot 4 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával, egy éjjelen át hűlni hagyjuk, mossuk olyan oldattal, mely 15 g nátriumkarbonátot tartalmaz 200 ml vízben oldva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett olajat metanolból kristályosítjuk, és így 9,22 g 3,4-dihidro-2-(2-brőm-etü)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l -benzopirán-6-olt kapunk.
Az optikailag aktív enantiomereket úgy kapjuk, hogy racém 3,4-dihidro-6-hÍdroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-etanolt R-(CAS 94425-68-0) vagy S-(CAS 944 25-67-9) enantiomerrel helyettesítjük, és ezen példa eljárásait követjük minden egyes izomerre vonatkozóan.
2. példa
3.4- dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-íetrametil2H-1 -benzopirán-6-il-acetát
9,22 g (0,029 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olt 60 ml lutidinben oldunk, az oldathoz 30 ml ecetsav-anhidridet adunk. A képződött oldatot egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. 30 ml vizet és kevés jeget adunk hozzá, hogy a hőmérsékletet 30 °C körüli értéken tartsuk, az elegyet 30 percig keverjük, vizet és jeget adunk még hozzá, a képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxidon szárítjuk csökkentett nyomáson és 10 g port kapunk. Etil-éter és pentán elegyből átkristályosítva 9,41 g 3,4-dihidro-2-(2bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-il -acetátot nyerünk: op.: 102-103 ’C.
3. példa
3.4- dihidro-2-(2-dirnetil-amino-etil)-2,5,7,8-te trametil-2H-l-benzopirán-6-ol-hidroklorid
12,53 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és folyékony dimetilamin elegyét 50 ml dimetil-fonnamidban 16 órán ke3
HU 204807 Β resztül keverjük szobahőmérsékleten. Vizet adunk hozzá és a terméket etü-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Hozzáadunk 1 ekvivalens sósavat izopropanolban és a keletkezett csapadékot kétszer átkristályosítjuk izopropanol/víz elegyből, így a címben adott vegyület 9,44 g-ját kapjuk, op.: 300’C.
4. példa
3t4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-ettl)-2,5,7,8-te trametil-2H-benzopirán-6-il-acetát-hidroklorid
3,55 g (0,01 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát és 2,0 g folyékony dimetil-amin elegyét 50 ml dimetíl-forma- 1 midban 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal és etiléterrel extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A kapott olaj etü-éter és pentán elegyéből 2 kristályosodik és 2,05 g 3,4-dihidro-2-(2-dimetilamino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-a cetátképződik szabad bázis alakjában.
5. példa 2
3.4- dihidro-2-(2-dimetil-amno-etil)-2,5,7,8lrimetil-2H-l-benzopirán-6-ol
Az 1-3. példákban leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-2-etanoIt (CAS 93 600-70-5) 3 használunk, a cinben adott vegyületetnyerjük
6. példa
3.4- dihidro-2-(2-dimetU-amno-etil)-2,5,8-tri metil-2H-l-benzopiráti-6-ol 31
A 3. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,8-trimetil-2Hl-benzopirán-2-etanolt (CAS 93 600-69-2) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
4(
7. példa
3.4- dihidro-2-(2-dirnetil-amno-eül)-2,5,7-fíi metil-2H-l-benzopirán-6~ol
Az l.és3.példákbanleírteljárástkövetjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-ó-hidroxi-2,5,7-trime- 4í tiI-2H-l-benzopirán-2-etanoIt (CAS 93 600-68-1) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
8. példa
3.4- dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-te 5C trametil-6-(l,l-dimetil-etil-karbonil-oxi)-2H~lbenzopirán
A 2. példában leírt eljárást követjük, de az ecetsavanhidridet ekvimoláis mennyiségű pivaloil-kloriddal helyettesítjük, 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8- 65 tetrametiI-2H-l-benzopirán-6-il-a, a- dimetil-propionátot kapunk, amelyet azután a 4. példában leírt eljárással a címben leírt vegyületté alakítunk át.
9. példa
3,4-dihidro-2-(3-dimetil-amno-propil)-2,5,7,8 -tetmmetil-2H-l-benzopirán-6-ol
Az 1. és 3. példákban leírt eljárástkövetjük, dekiin5 dulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-propanolt (CAS 10456857-2) használunk, a címben adott vegyületet kapjuk
10. példa
2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H
-l-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimeül-ammóni um-bromid
A lépés: ll,0g(0,042mól)trifenil-foszfinhez200ml diklór-metánban cseppenként adagolunk 50 ml dildórmetánban oldott 6,71 g (0,042 mól) brómot.
Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 10,0 g (0,04 mól) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán -2-etanolt (CAS 79907-48-5). Aképződött oldatot :0 ' 4 órán keresztül melegítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával, egy éjjelen át hagyjuk hűlni, mossuk olyan oldattal, mely 15 g nátrium-karbonátot tartalmaz 200 ml vízben, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A keletkezett olajat metanolból kristályosítjuk és 9.22 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametü-2H-lbenzopirán-6-olt kapunk
B. lépés: 2,90 g fenti bromidot 80 ml butanolban egy rozsdamentes bombába helyezünk, hozzáadunk 6 g hideg (-20 ’C) folyékony trimetii-amint; a bombát lehűtjük, kinyitjuk és tartalmát egy inért oldószerrel, célszerűen butanonnal egy lombikba visszük át. Az oldószert bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk; 1,99 g címben adott vegyületet kapunk, op.: 225 °C.
Az optikailag aktív enantiomereket megkapjuk, ha a racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametiI-2Hl-benzopirán-2-etanoltR-(CAS94-425-68-0)vagyS(CAS 94425-67-9) enantiomerrel helyettesítjük és ) mindegyik izomer esetén az A és B lépés eljárásait követjük
11. példa
2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbo > nil-oxi-2H-l-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromid
A lépés: 9,22 g (0,029 mól) 3,4-dihidro-2-(2-brómetil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol 60 ml butidinnal készült oldatához 30 ml ecetsav1 anhidridet adunk A keletkezett oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük Vizet (30 ml) adunk hozzá és kevés jeget, hogy a hőmérsékletet 30 ’C körül tartsuk, az elegyet 30 percig keverjük, adunk még hozzá vizet és jeget, a képződött csapadékot összegyűjtjük vízzel mossuk és foszfor-pentoxidon szárítjuk csökkentett nyomáson, így 10,0 g port kapunk. Etil-éter és pentán elegyböl átkristályosítva 9,41 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-l -benzopirán-6-iI acetát keletkezik op.: 102-103 ’C.
HU 204 807 Β
B lépés: 6,71 g (0,019 mól) fenti acetáthoz 80 mlbutanonban kb. 10 g hideg (-20 °C) folyékony trimetil-amint adunk. Az elegyet keverjük és 100105 °C-on melegítjük egy lezárt rozsdamentes acél edényben 6 órán keresztül, az oldószert elpároljuk és a képződött szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk etanolból, így 5,18 g címben adott vegyületet kapunk, op.: 285 °C.
12. példa
2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-lbenzopirán-2-il)-etíl-N,N,N-trímetil-ammóniumbromid
A10. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dibidro-6-hídroxi-2,7,8-trimetil-2Hl-benzopirán-2-etanolt (CAS 93600-70-5) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
13. példa
2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,8-tümetil-2H-lbenzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammóniumbromid
A 10. példában leírt eljárást követjük, de kiinduló anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,8-trimetil-2Hl-benzopirán-2-etanolt (CAS 93600-69-2) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
14. példa
2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2H-lbenzopirán-2-il)-etíl-N,N,N-trimetil-ammóniumbromid
A10. példa eljárását követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2H-l-benzopírán-2-etanolt (CAS 93600-68-1) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
15. példa
2- [3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(l,l-dimetil-etil~karbonil-oxi)-2H-l-benzopirán-2-il]-etil -Ν,Ν,Ν-trimetil-ammónium-bromd
All. példában leírt eljárást követjük, de az ecetsav-anhidridet ekvimoláris mennyiségű pivaloil-kloriddal helyettesítjük, így 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tertametil-2H-l-benzopiranil-a,a- dimetilpropionátot kapunk, melyet azután a címben adott vegyületté alakítunk át a 2. vagy a 9. példában leírt eljárás szerint.
16. példa
3- (3,4~dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H -l-benzopirán-2-il)-propil-N,N,N-trimetil-ammó nium-bromid
A10. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-propanolt (CAS 104568-57-2) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
17. példa
N-butil-N-[2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6
-metil-karbonil-oxi-2H-l-benzopirán-2-il)-etil]N,N-dimetil-ammónium-klorid
A 10. példában leírt eljárást követjük, de a metilpara-szulfonátot 1-klór-bután-szulfonáttal helyettesítjük, így a címben adott vegyületet kapjuk.
18. példa
2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbo nil-oxi-2H-l-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimeti l-ammómum-para-toluoTszulfonát
3,55 g (0,01 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát és 2,0 g folyékony dimetil-amín elegyét 50 ml dímetil-formamidban szobahőmérsékleten keverjük 40 órán keresztül. Vizet adunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett olajat etil-éter és pentán elegyéböl kristályosítjuk így 2,05 g 3,4-dihidro-2-(dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán -6-il-acetát keletkezik szabad bázis alakjában.
A fen ti bázis 319 mg-jánakés 204 mg (10% felesleg) metil-para-toluol-szulfonáttal 10 ml acetonitrillel készített oldatát 3 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldószert elpároljuk és a keletkezett olajat etil-éterrel trituráljuk. A keletkezett szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, 302 mg címben adott vegyületet nyerünk, op.: 77 °C.
A találmány tárgykörének, a találmány szerinti vegyületek általános és specifikus előállítási módszereinek, ismertetése után a következőkben bemutatjuk a vegyületek felhasználását és ennek módszereit.
Ha a szívizom részeinek vérellátása blokkolódik, miokardiális infarktus (szívroham) következik be, és a vérellátástól megfosztott izomszövet elhal, a szív maradandó károsodását eredményezve. Ha a vérellátást az infarktus után órákon belül vissza lehet állítani, a szívizom-szövet életképes marad, és a maradandó károsodást csökkenteni lehet. Ezt sebészi, valamint farmakológiai (trombolizises) eljárásokkal lehet megvalósítani, és ezeket az eljárásokat reperfúzióként ismerjük
A reperfúziót már széles körben és sikeresen alkalmazzák, és a közlések szerint a miokardiális infarktus okozta halálozás 20-30%-kal csökkenthető. A reperfúzió azonban problémákkal jár. Az oxigénhiányos (ischémiás) szövet abnormís állapotban van, és sebezhető, amikor hirtelen oxigénben gazdag vérnek van kitéve. Ezt „oxigén-paradoxonnak” hívják, és reperfúziós károsodásra vezet sejt elhalás formájában. Feltételezik, hogy ezt a károsodást az oxigénből származó szabad gyökök okozzák, és különösen az Ó'2 szuperoxid gyök. A hipotézisre állatkísérleti eredmények szolgálnak bizonyítékul. B.R. Lucchesi és munkatársai kimutatták, hogy a szuperoxid diszmutáz enzim, valamint az N-(merkapto-propionil)-glicin - amely szabadgyök-fogó - csökkenti kutyáknál a miokardiális reperfúziós sérülést. (Gr. Rés., 1984,54,277-285; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986,8, 978-88; Fed. Froc., 1987.40,2413-21).
Az E-vitamin, vagyis α-tokoferol, amelynek (12) képlete jól ismert, olyan természetes antioxidáns, amely reagál azoxigénbőlszármazó szabad gyökökkel, valamint a hidrogén-peroxiddal. Kimutatták, hogy be van épülve alipidmembránokba, és az a biológiaifunkciója, hogy védi a biomembránokat oxidatív támadásokkal szemben. Az α-tokoferol 3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H-2-benzopirán-6-ol részét állandóan regenerálják a mindenütt megtalálható citoszol redox rendszerek, és gyakorlatilag egy állandó membránalkotó, amely állandóan regenerálódik.
A találmány szerinti vegyületeknek szintén van egy rokon vagy hasonló 3,4-dihidroxi-2,5,7,8-tetraaIkiI2H-l-benzopiran-2-il csoportja, de az a-tokoferol molekula 2-helyzetű lipofil része, amely feltételezhetően felelős a biomembránokba való, mindenütt megtörténő inkorporációért, egy hidrofü résszel van helyettesítve, hogy az a szívízomszövet iránt nagyobb affinitást biztosítson. így a találmány szerinti vegyületek szintén hasznos farmakológiai antioxidénsok és szabadgyök-fogók, és különösen hasznosak mint az 0' 2 szuperoxid aniongyök gyökfogói. Terápiásán használhatók ott, ahol az oxigénből származó szabadgyökök és a hidrogén-peroxid által előidézett reperfúziós károsodás a sejtek elhalását okozza a szövetekben. Ez a helyzet akkor áll elő, ha a szövetek vérellátásának teljes vagy részleges blokádja megszűnik akár spontán módon (tranziens ischémia), akár farmakológiai vagy sebészei beavatkozás útján (trombolizis, angioplastica, by-pass, szervátültetés és hasonlók). A tranziens ischémiának vagy reperfúziónak kitett szövetek a különféle megbetegedésekben vagy azok orvosi kezelése folyamán a szív, a tüdő, a vese, a pankreász és az agy szövetei. Különösen a farmakológiai trombolizis más néven reperfúzió - manapság gyorsan növekvő gyakorlatában a coronariás infarktus és roham után, hasznos, ha előbb vagy együttesen egy szabad gyökfogót adagolunk, úgymint a találmány szerinti vegyületeket. Hasonlóan asebészeti beavatkozások, úgyminta percutan transhuminális coronaria angiplastica, ahol tágító ballont használnak, hogy megnöveljük a Iuminális átmérőt a súlyosan elzáródott atheroszklerózísos erekben, a coronaria by-pass műtétek és a szervátültetési műtétek olyan körülményeket hoznak létre, amelyek között reperfúziós károsodás lép fel oxigénből származó gyökökmiatt, ezek a veszélyek csökkent- ‘ hetők gyökfogók alkalmazásával. A tranziens ischémia az egyik olyan tényező, amely angina pectorisra vezet, így a találmány szerinti vegyületek antiangináIis szerekként is alkalmazhatók.
A gyulladásos folyamatokról szintén ismert, hogy együttjárnak szperoxid gyökök kibocsátásával. A szuperoxid gyökök olyan fagocita sejtekből származnak, amelyek a reumatoid arthritis néhány szimptómáját okozzák,' és egy szabadgyök-fogó, úgymint a találmány szerinti vegyületekvalamelyike, szintén hasznos e betegség kezelésében. A vegyületek úgyszintén hasznosak lehetnek rákos megbetegedések és öregedés ke5 zelésében, mivel oxigéneredetű szabad gyököket azonosítottak a kiváltó tényezők között. Ennek áttekintésére ld. B. Halliwell és C. Gutteridge, Biochem. J., 1984., 219,1-14; I1NS1985,22-6.
A találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő í 0 aktivitását olyan standard vizsgálati eljárásokkal mutathatjuk be, amelyek a szabadgyök-fogó tulajdonságot, a szívizom szövettel szembeni affinitást és a kardioprotektívhatást demonstrálják.
Szabadgyök-fogó tulajdonság f 5 Az 1. példában ismertetett 2-(3,4-dihidro-ó-hidroxi-2,5,7,8-tetrametiI-2H-l-benzopiran-2-il)-etil-N, Ν,Ν-trimetil-ammónium-bromid szperoxid gyököket redukáló képességét egy olyan vizsgálatban értékeltük, amelyet HF. Misra és J. Fridovich, 1972. J. Bioi.
:0 Chem. 247,3170-5 helyen megjelent cikke ismertet. Ebben avizsgálatban 1-epinefrin (I x ÍO^M) autoxidációjának a sebességét követjük EDTA (1 x 104 M) jelenlétében 30 °C-on spektrofotometriásán úgy, hogy 480 nm-nél követjük az abszorbancia növekedését. Az autoxidációs sebesség 50%-os inhibicióját (ED50) a tesztvegyület esetén 138 ± 14 μΜ-nál kaptuk.
Összehasonlításul a 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8tetrametil-2H-l-penzopirán-2-karbonsav (CAS 53 188-07-1) H)50 = 105 ± 8 μΜ és a d,l-peniciilamin 0 (CAS 52-67-5) ID50 = 73 μΜ értéket adott parallel kísérletekben. Misra és Fridorovich beszámol arról, hogy a marha szuperoxid diszmutáz 46 mg/ml értéknél mutat 50%-os inhibiciót.
Szívizomszövettel szembeni affinitás 5 Az I.példábanleírteljárástkövetjük, de 14C-metilp-toluol-szulfonátot használunk „hideg anyag” helyett, így 14C-jelzett 2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametiI-6-metil-karboniI-oxi-2H-benzopirán-2-il)-etil-N
N, N-tri-14C-metil-ammőnium-p-toluol-szulfonátot ) szintetizálunk. A készítményt „hideg anyaggal” hígítjuk 11,74 ^Ci/mg bázis értékre.
patkánynak adunk be 0,91 mg bázis/kg anyagot intravénás úton (kanüllel a juguláris vénába). Az állatokat hármas csoportokba osztva leöljük azl. táblázati bán megadott időkben. Közvetlenül a leölés előtt
O, 5 ml vérmintát veszünk a nyaki verőeri (carotid) artériában levő katéterből. A szíveket eltávolítjuk, leitatjuk, és megmérjük. A szövetmintákat és a vért szolubilizáljukLuma Solve-val (amely egy kvaterner am1 mónium-hidroxid preparátum), és a radioaktivitást szcintillációs számlálóban megmérjük. Az eredményeket az L táblázat mutatja be.
HU 204 807 Β
I. táblázat
A szívizomszövettel szembeni affinitás vizsgálata
A beadás utáni idő ngekviv/gszív ngekviv/mlvér Arány szív/vér
5 min 1,591 ±0,22 0,434 ±0,351 3,05 ± 1,46
15 min 1,728 ±0,422 0,590 ±0,295 6,90 ±8,34
30 min 1,905 ±0,278 0,124 ±0,032 17,33 ±5,42
lóra 2,092 ±0,406 0,096 ±0,008 20,09 ±2,54
2 óra 1,395 ±0,042 0,086 ±0,041 21,90 ±3,56
4 óra 1,253 ±0,248 0,054 ±0,013 27,15 ±4,30
6 óra 0,863 ±0,067 0,048 ±0,007 18,62 ±2,77
8 óra 0,652 ±0,116 0,048 ±0,012 15,12 ±2,69
Látható, hogy a tesztvegyület feltűnő affinitást mutat a szív szövete iránt. A szív szövetének 1 grammjára számított radioaktivitás aránya a vér 1 ml-ére számított radioaktivitáshoz az idővel nőtt, és 4 óránál 27,15 értéket ért el. Még 8 óra után is nagyobb marad a gyógyszer koncentrációja a szív szövetben (0,65 μg ekiv/g).
Karioprotektív hatások
2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbonil-oxi-2H-l-benzopiran-2-il)-etil-N,N,N-trimetilammónium-bromid hatását vizsgáljuk lekötéssel indukált infarktust és reperfúziót szenvedett patkányokban a következők szerint. A patkányok két csoportja közül az egyiknek intravénás infúziót adunk a tesztvegyület sóoldattal készített oldatával 2,3 ml/h (10 mg/kg/h) sebességgel. A kontrollcsoportnak sóoldat infúziót adunk ugyanilyen sebességgel. A gyógy- 30 szerinfúziót követően 10 perc múlva a szívkoszorú-verőeret műtétileg lekötjük 60 percre, a lekötést meglazítjuk, és 30 percen át tesszük lehetővé a reperfúziót. A lekötést ismét megszorítjuk és egy festéket (Evans Blue) injektálunk. Az állatokat leöljük és a szívkamrákat eltávolítjuk, majd lemérjük. Azt a szövetet, amely 20 nem festődött meg, kivágjuk és lemérjük; ez képviseli a „veszélyeztetett területet” (”area at risk), vagyis azt a területet, amely nem kapott vérellátost a lekötés következtében. Az infarktusos terület meghatározására a szövett 2,3,5-trifenil-tetrazólium-kloriddal inku25 báljuk. Az infarktusos terület világos színűvé válik, kivágható és lemérhető. így minden olyan patkánynál, amelyik túlélte az elkötést, megmérjüka „veszélyeztetett területet és az „infarktusos területet” és kiszámítjuk ezek arányát. Az eredményeket a Π. és IH. táblázatban ismertetjük.
II. táblázat Kontrollcsoport
Patkány száma Teljes szívkamra súly g Veszélyeztetett szövet mg Infarktus szövet, mg Arány %
1 1,445 196 51 25,7
2 1,362 383 200 52,3
3 1,428 •277 152 54,6
4 1,470 244 232 95,2
5 1,359 272 323 119
6 1,530 452 432 95,6
7 1,220 303 339 112
8 1,520 188 173 93,5
9 1,133 78 80 102,6
átlag 83,31 standard deviáció__31,72
III. táblázat
Kezelt csoport (10 mg/kg/h)
Patkány száma Teljes szívkamra súly g Veszélyeztetett szövet mg Infarktus szövet, mg Arány %
1 1,381 307 299 97,5
2 1,237 255 39 15,5
3 1,336 176 33 18,9
4 1,197 381 247 64,8
5 1,321 310 193 62,1
6 1,203 207 134 64,5
7 1,619 395 123 31,2
HU 204807 Β
ΠΙ. táblázat folytatása Kezelt csoport (10 mg/kg/h)
Patkány száma Teljes szívkamrasúlyg Veszélyeztetett szövet mg Infarktus szövet, mg Arány %
8 0,979 229 157 68,4
9 1,194 50 23 45,2
10 1,342 285 27 9,4
átlag 47,75
standard deviáció 28,84
Látható, hogy a kezeletlen csoportnál az arány 83,3%, és a kezelt csoportnál 47,8%, vagyis a kezelés az infarktus 42,7%-os csökkenését eredményezte. Az eredmény statisztikusan szignifikáns (ANOVA) p = 0,02 értéknél.
Kardioprotektfv hatások
3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il-acetát hidroklorid hatását vizsgáljuk lekötéssel indukált infarktust és reperfúziót szenvedett patkányokban a következők szerint A patkányokkét csoportja közül az egyiknek intravénás infúziót adunk a tesztvegyület sóoldattal készített oldatával 2,3 ml/h (10 mg/kg/h) sebességgel. A kontrollcsoportnak sóoldat infúziót adunk ugyanilyen sebességgel. A gyógyszerinfúziót kővetően 10 perc múlva a szívkoszorú-verőeret műtétileg lekötjük percre, a lekötést meglazítjuk és 30 percen át teszszük lehetővé a reperfúziót, A lekötést ismét megszorítjuk, és egy festéket (Evans Blue) injektálunk. Az állatokat leöljük, a szívkamrákat eltávolítjuk, és lemérjük. Azt a szövetet, amely nem festődött meg, kivágjuk és lemérjük; ez képviseli a „veszélyeztetett területet” vagyis azt a területet, amely nem kapott vérellátást a lekötés következtében. Az infarktusos terület meghatározására a szövetet 2,3,5-trifenil-tetrazólium-kloriddal inkubáljuk. Az infarktusos terület világos színűvé válik, ezt a területet kivágjuk és lemérjük. így minden olyan patkánynál, amelyik túlélte az elkötést, megmérjük a „veszélyeztetett területet” és az „infarktusos területet”, és kiszámítjuk ezek arányát. Az eredményeket a IV. és az V. táblázatban ismertetjük.
TV. táblázat Kontrollcsoport
Patkány száma Teljes szívkamra súly g Veszélyeztetett szövetmg Infarktusos szövet, mg Arány %
1 1,203 410 403 98,3
2 1,521 459 401 87,4
3 1,090 249 245 98,4
4 1,142 180 154- 85
5 0,973 327 78 24
6 1,054 125 113 90
7 0,784 465 321 89
átlag 78,9
standard deviáció 26,2
V. táblázat Kezelt csoport
Patkány Teljes szív- Veszélyeztetett Infarktusos Arány
száma kamra súly g szövetmg szövet, mg %
1 1,193 478 337 70,1
2 1,046 200 80 40,3
3 1,383 513 51 10
4 1,078 416 346 83,2
5 1,0 457 18 4
6 0,95 411 294 71,6
7 0,830 292 51 17,5
8 0,895 487 34 7,0
átlag 38,0
standard deviáció 32,9
HU 204 807 Β
Láthatjuk, hogy a nem kezelt csoport 78,9%-os arányt mutat és a kezelt csoport 38,0%-osat, vagyis a kezelés 48,2%-ban csökkenti az infarktust. Az eredmény statisztikusan szignifikáns (ANOVA) p 0,02 értéknél.
Legelőnyösebb, ha a vegyületeket infravénásan adagoljuk, különösen krízis esetekben, ahol lényeges, hogy a terápiás hatóanyag a lehető leggyorsabban jusson el a hatás helyére, mint olyan válságos körűiméinek között, mint amilyet a szívinfarktus, roham és műtéti beavatkozások okoznak, olyan körülmények estén, amelyek súlyos reperfúziós veszélyt okozhatnak. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen adagoljuk intravénásán, mikoris Q egy dialkil-aminorész, és orálisan olyan esetekben, ha Q egy kvaterner ammónium-só.
A találmány szerinti vegyületeket mind profilaktikusan, mind terápiásán használhatjuk. Terápiás kezelésnél a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, és olyan faktoroktól függ, mint a kezelendő emlős fajtája, kora, egészsége, neme, súlya, természete és a kezelendő állapot súlyossága. Általában az adagolandó hatóanyag terápiásán hatékony mennyisége, naponta kb. 0,1 mg/kg és 50 mg/kg között változik a testsúlynak megfelelően. Profilaktikus adagolásra megfelelően kisebb dózisokat használhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan is adagolhatjuk, előnyösen több hatóanyagot használva naponta, mintha parenterálisan adagolnánk, előnyös, ha a dózisokat naponta 3-4-szeresre elosztjuk. Előnyösen enterális adagolást alkalmazunk „krízis” utáni szituációkban, különösen a kórházi körülmények elhagyása után. A vegyületeket standard egység formákban használhatjuk, úgymint tablettákat, kapszulákat, drazsékat, cukorkákat, elixireket, emulziókat, szuszpenziókat készíthetünk és olyan esetekben, ahol helyi kezelés előnyös, kúpokat vagy nyelv alatti adagolást alkalmazunk. A tablettákat és kapszulákat 100400 mg hatóanyag tartalom mellett alkalmazzuk előnyösen enterális adagolás estén. Természetesen gyulladás kezelésénél az adagolás előnyös módja az, ha közvetlenül helyileg adunk depót injekciót a gyulladásos területre és utána alkalmazzuk az enterális kezelési módszert.
Szilárd dózis formák készítésénél, amilyenek a tabletták, hatóanyagot általában keverjük a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, amilyen a zselatin, a különböző keményítők, laktóz, kalcium-foszfát, vagy elaprított cukor. A gyógyszerészeti hordozóanyag kifejezés, melyet itt használunk, síkosító anyagot is magában foglal, mely megjavítja a tabletta granulálás folyamatát, és amely megakadályozza a tabletta anyagának a tablettaprések és formázok felületéhez való adhézióját. Alkalmas síkosítók például a talkumsztearinsav, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és a cink-sztearát. Gyógyszerészeti hordozóanyag definíciójába foglaltatnak itt még a szétesést elősegítő adalékok, melyek elősegítik a tabletták széttörését és oldódását az adagolás után, valamint a színező és/vagy ízesítő anyagok, melyek fokozzák a tabletták esztétikai minőségét és elfogadhatóbbá teszik azokat a paciensek számára.
Alkalmas folyékony segédanyagok folyékony adagolási fonnák készítésére a víz és alkoholok, mint amilyen az etanol, benzil-alkohol és a polietilén-glikolok felületaktív anyag hozzáadásával vagy anélkül. Általában az előnyösen használt folyékony segédanyagok közé tartoznak, különösen injekciós készítmények céljára a víz, fiziológiai és só-oldatok, dextróz és glikol-oldatok, amilyen a vizes propilén-glikol vagy poliet ilén-glikol oldatok.
Abból a célból, hogy minimálisra csökkentsük, vagy elminiáljuk az injekció helyén fellépő irritációt, az ilyen kompozíciók tartalmazhatnak olyan nem-ionos felületaktív anyagot, melyek hidrofü-liofil aránya (HLB) 12 és 17 között van. Ilyen készítményekben a felületaktív anyag mennyisége 5 és 15% között változik. A felületaktív anyag egyetlen komponens lehet, melynek a fent említett HLB-je van, vagy két vagy több komponens elegye, mely a kívánt HLB-vel rendelkezik. Parenterális készítményekben használatos felületaktív anyagok például a polioxi-etilén-szorbitán zsírsav-észterek, mint pl. a szorbitán monooleát és az etilén-oxidnak hidrofób bázissal képzett nagy molekulasúlyú adduktumai, amely bázis a polipropilénoxidnak polietilénglikollal való kondenzációjával képződik. Bizonyos helyi és parenterális készítményekben különböző olajokat használhatunk hordozóként vagy excipiensként. Ilyen olajok lehetnek az ásványolajok, gliceridolajok, mint a disznózsírolaj, a tőkehalmájolaj, a földimogyoróolaj, a szezámolaj, a kukoricacsíraolaj és a szójaolaj. Nem-oldódó vegyüíetek esetén szuszpendáló anyagokat adagolhatunk, valamint olyan anyagokat, amelyek a viszkozitást szabályozzák, mint pl. a magnézium-alumínium-szilikátot vagy a karboxi-metil-cellulózt. Ezenkívül kötőanyagokat, puff ereket, tartósítószereket és emulgeáló anyagokat is adagolhatunk.
Természetesen, amint az igaz a legtöbb esetben, amikor úgy találjuk, hogy bizonyos kémiai vegyüíetek csoportjai jóhatású terápiás alkalmazásra használatosak, előnyben részesülnek bizonyos származék-csoportok és bizonyos sepcifikus vegyüíetek. Ez esetben az (I) általános képletű vegyüíetek között kedvezőek azok, amelyekben R5, R7 és R8 jelentése metilcsoport; amelyekben R6 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, metil-karbonil-csoport, propil-karbonil-csoport, pentil-karbonil-csoport; amelyekben n jelentése 2 (egy etiléncsoportot reprezentálva) és a nitrogénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek metilcsoportok. Előnyös specifikus vegyüíetek azok, amelyek az előbbi kedvező csoportokba tartoznak, főképpen a 2(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-ben zopirán-2-ü)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromí d, 2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbonil-oxi-2H-1 -benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetilammónium-bromid, 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-aminoetil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol-hidro klorid, 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát-hidroklorid,
HU 204 807 Β
3,4-dihidro-2-(2-dimetil-ammo-etil)-2,5,7-trimetil2H-l-benzopirán-6-ol és a 3,4-dihidro-2-(2-dimetilamino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-6-(l,l-dimetíI-etíI-ka rboniI-oxi)-2H-l-benzopirán.
Azonban kézenfekvő, hogy a 2-helyzetű metil-csoport eltávolítható, vagy helyettesíthető más rövidszénláncú alkilcsoporttal (pl. a 2-es helyzetben levő metílcsoport helyettesítő hidrogénatommal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, butilcsoporttal és hasonlókkal). Az így módosított vegyületeket szintén úgy tekintjük, hogy a találmány körébe tartoznak alkalmasságukat illetően és előállíthatok standard eljárásokkal, melyekismertek a szakemberek előtt.

Claims (22)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületke és ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak előállítására, ahol
    Q jelentése NR1R2vagyN©R1R2R2X0 általános képletű csoport, ahol
    X jelentése halogénatom vagy OS(O)2R4 általános képletű csoport, melybenR4 jelentése 1-6 szénatomos alkücsoporttalhelyettesítettfenilcsoport,
    Rp R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsopor t,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Rg jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 és Rg jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 6-igterjedő egészszám, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése N©RjR2R2.X0 valamely (8) általános képletű vegyületet, melyben Rp R2, R5,
    Rg, R7, Rg és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy R3X általános képletű vegyülettel - melyben R3 és X jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy 40
    b) valamely (9a) általános képletű vegyületet, melyben X, R5, Rg, R7, Rg és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy HNRjR2 általános képletű dialkilaminnal vagy egy NRjR2R3 általános képletű trialkilaminnal - melyben Rp Rg és R3 jelentése a 45 tárgyi körben megadott - aminálunk, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezekgyógyszerészetileg elfogadahtó sóinak az előállítására, ahol Q jelentése 5 0 N©R1R2R2X0 általános képletű csoport, melyben Rp R2,R3 ésX jelentése az 1. igénypontban megadott, R5.R0.R7. Rg, n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesítettkimdulási vegyületeket alkalmazzuk. 55
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak az előállítására, ahol R5, R7 és Rg jelentése metílcsoport, Q és n jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően 60 helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (D általánosképletű vegyületek, valamint ezekgyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rp R^ és
  5. 5 R3 jelentése metílcsoport, X, R5, Rg, R7, Rg és n jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    5. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általá10 nos képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak azelőállítására, aholX jelentése klóratom, R
  6. 6.R7.R8 és n jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    15 6. A 2. igénypont szrinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rg jelentése hidrogénatom, Q, R5, R7, Rg és n jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfele20 Iőén helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak előállítására, ahol Rg jelentése 25 RC(O)- általános képletű csoport, melyben R jelentése a 2. igénypontban megadott Q, R5, R7, Rg és n jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    30
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak az előállítására, ahol n értéke 2, Q, R5, Rg, R7 és Rg jelentése a 2. igénypontban eaegadott, azzal jellemezve, hogyamegfelelőenhelyettesí35 tettkiindulásivegyuleteketalkalmazzuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezekgycgyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rj, R2, R3, R5.R7 és Rg jelentése metílcsoport, X, Rg és n jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rg jelentése hidrogénatom, Q, R5, R7, Rg és n jelentése a 9. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy amegfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  11. 11. A10. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezekgyógyszerészetiieg elfogadható sóinak az előállítására, ahol X jelentése klóratom, brőmatom vagy p-toluol-szulfonil-csoport, Rp R2, R3, R5, Rg, R7, Rg és n jelentése a 10. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy amegfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  12. 12. A9. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezekgyógyszerészetileg elfogadható sóinak a előállítására, aholRg jelentése
    HU 204 807 Β
    RC(O)- általános képletű csoport, melyben R6 jelentése a 9. igénypontban megadott, Q, R5, R7, Rg és n jelentése a 9. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  13. 13. A12. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol X jelentése klóratom, brómatm vagy p-toluol-szulfonil-csoport, Rj, R2, R3, R5, R6, R7, R8 és n jelentése a 12. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) ál talános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Q jelentése NRjR2 általános képletű csoport, melyben Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, R5, R6, R7, Rg és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  15. 15. A14. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol R5, R7 és Rg jelentése metilcsoport, Q, R6 és n jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogyamegfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  16. 16. A14. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rj és R2 jelentése a metilcsoport, R5, R6, R7, Rg és n jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk
  17. 17. A14. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol R6 jelentése hidrogénatom, Q, R5, R7, Rg és n jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  18. 18. A14. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Ró jelentése RC(O)- általános képletű csoport, melyben R jelentése a 14. igénypontban megadott, Q, R5, R7, Rg és n jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  19. 19. A14. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezekgyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol n értéke 2, Q, R5, R6, R7 és Rg jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  20. 20. A19. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rj, R2, K-5’R7 és Rg jelentése metilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, n értéke a 19. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  21. 21. A19. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol Rp R2, R5, R7 és Rg jelentése metilcsoport, R6 jelentése RC(O)- általános képletű csoport, melyben R jelentése a 19. igénypontban megadott és n értéke a 19. igényponban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  22. 22. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Q, R5, R6, R7, R8 ésn jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójját a gyógyszerészeiben szokásos egy vagy több hordozóanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU895879A 1988-11-14 1989-11-13 Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same HU204807B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88402854A EP0369083A1 (en) 1988-11-14 1988-11-14 Cardioprotective tocopherol analogs
EP88402853A EP0369082A1 (en) 1988-11-14 1988-11-14 Cardioprotective tocopherol analogs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895879D0 HU895879D0 (en) 1990-02-28
HUT51610A HUT51610A (en) 1990-05-28
HU204807B true HU204807B (en) 1992-02-28

Family

ID=26118102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895879A HU204807B (en) 1988-11-14 1989-11-13 Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00237P HU211877A9 (en) 1988-11-14 1995-06-16 Cardioprotective tocopherol analogs

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00237P HU211877A9 (en) 1988-11-14 1995-06-16 Cardioprotective tocopherol analogs

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0369874B1 (hu)
JP (1) JP3066901B2 (hu)
KR (1) KR0160112B1 (hu)
CN (1) CN1033972C (hu)
AR (1) AR246962A1 (hu)
AT (1) ATE118771T1 (hu)
AU (1) AU620660B2 (hu)
CA (1) CA2002649C (hu)
DE (1) DE68921298T2 (hu)
DK (1) DK568189A (hu)
ES (1) ES2071674T3 (hu)
FI (1) FI91404C (hu)
HU (2) HU204807B (hu)
IE (1) IE65584B1 (hu)
IL (1) IL92291A (hu)
NO (1) NO173334C (hu)
NZ (1) NZ231367A (hu)
PT (1) PT92299B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5135945A (en) * 1991-06-05 1992-08-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cholesterol-lowering tocopherol analogs
EP0535283A1 (en) * 1991-10-02 1993-04-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective tocopherol analogs
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
CA2082004A1 (en) * 1991-11-20 1993-05-21 David Laffan Substituted pentaalkylchromans
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
WO1993020058A1 (en) * 1992-04-06 1993-10-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel cardioprotective agents
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
CN100334080C (zh) * 2005-06-01 2007-08-29 华东理工大学 苯并二氢吡喃碳糖苷衍生物
CN111269208A (zh) * 2020-04-09 2020-06-12 通化师范学院 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321270A (en) * 1981-01-29 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted chromans

Also Published As

Publication number Publication date
CN1033972C (zh) 1997-02-05
EP0369874A2 (en) 1990-05-23
HU895879D0 (en) 1990-02-28
FI91404B (fi) 1994-03-15
PT92299B (pt) 1996-07-31
CA2002649C (en) 2000-06-06
HUT51610A (en) 1990-05-28
KR900007827A (ko) 1990-06-02
CN1042911A (zh) 1990-06-13
HU211877A9 (en) 1995-12-28
IE893640L (en) 1990-05-14
NO894521L (no) 1990-05-15
NO173334B (no) 1993-08-23
IL92291A0 (en) 1990-07-26
EP0369874B1 (en) 1995-02-22
FI91404C (fi) 1994-06-27
EP0369874A3 (en) 1990-12-27
IL92291A (en) 1994-10-07
DE68921298T2 (de) 1995-07-06
AU4468289A (en) 1990-05-17
AU620660B2 (en) 1992-02-20
CA2002649A1 (en) 1990-05-14
JP3066901B2 (ja) 2000-07-17
JPH02178278A (ja) 1990-07-11
ATE118771T1 (de) 1995-03-15
KR0160112B1 (ko) 1998-12-01
FI895393A0 (fi) 1989-11-13
DK568189D0 (da) 1989-11-13
PT92299A (pt) 1990-05-31
NO173334C (no) 1993-12-01
DK568189A (da) 1990-05-15
NZ231367A (en) 1992-12-23
AR246962A1 (es) 1994-10-31
ES2071674T3 (es) 1995-07-01
NO894521D0 (no) 1989-11-13
DE68921298D1 (de) 1995-03-30
IE65584B1 (en) 1995-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204807B (en) Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same
EP0536036B1 (en) Cardioprotective tocopherol analogs
HU222774B1 (hu) Kolinészteráz-inhibitor hatású geneszerinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0586518B1 (en) Cholesterol-lowering tocopherol analogs
HU215961B (hu) Eljárás tokoferolszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0369083A1 (en) Cardioprotective tocopherol analogs
US5175188A (en) Ascorbic acid derivatives
US5500444A (en) Cardioprotective tocopherol analogs
EP0369082A1 (en) Cardioprotective tocopherol analogs
US5270336A (en) Ascorbic acid derivatives
IL105319A (en) History of hydrazide of 3,4-dihydro-H2-1-benzopyrans and their pharmaceutical preparations
FR2692894A1 (fr) Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
FR2467850A1 (fr) Derives imidazoliques de 1,5,6,11-tetrahydrobenzo-(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyrazolo(4,3-e)pyridines, a action antimicrobienne, et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee