JPH02178278A - 心臓保護トコフェロール類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種の２８−１−ベンゾビラン類のフルキル
アミノアルキレン誘導体、その中間体、及びそれらを製
造するのに有用な方法、それらの遊離基スカベンジャー
　及び細胞保護性質、及び治療剤としての最終用途に間
するものである。

〔課題を解決する手段〕

より詳しくは、本発明は式 のアルキルアミノアルキレン誘導体類、その（Ｒ）及び
（Ｓ）エナンチオマー類及びラセミ混合物、及び製薬上
受は入れられるその塩に間する。

ｅ 式中Ｑは　ＮＲ１Ｒ２又は　Ｎ　Ｒ１Ｒ２Ｒ３−Ｘ　　
　テアリ、 Ｘはハライド又は　０５（Ｏ）２Ｒ４であり、ここでＲ
４はＨ％Ｃ１へ。アルキル、アリール又はアラルキルで
あり、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立にＣ１〜６低級アルキル
てあり、 Ｒ５はＨ又はＣ１〜６アルキルてあり、Ｒ６はＨ又は　
−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又はＣ１〜９アルキ
ルであり、 Ｒ７はＨ又は０１〜６アルキルであり、Ｒ８はＨ叉はＣ
１〜６アルキルであり、ｎは整数１〜６である。

本明細書で使用する式Ｉの（ＣＨ２）ｎ　（ｎは１〜６
の整数を表わす）部分は、Ｃ１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキレンを表わし、メチレン、エチレン、プロピレン、
ｔ−ブチレン、ｎ−ブチレン、ローヘキシレン及びイソ
プロピレン等の好ましい種を含んでいろ。「Ｃ８〜６ア
ルキル」という用語は６個までの炭素原子を有する直鎖
叉は分枝鎖の基を含んでおり、メチル、エチル、プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが
代表的なものである。ｒ　　−Ｃ（Ｏ）ＲＪという用語
には、ＲがＨ及びＣ１〜９アルキルであるアシル部分が
含まれ、ホルミル及び１０個迄の炭素原子を含有する直
鎖及び分枝鎖アルキルカルボニル部分を包含し、メチル
カルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、
ｔ−ブチルカルボニル、及びｎ−へキシルカルボニルが
好ましい代表である。アリールは使用する場合、好まし
くはフェニル又はアルキル化フェニル及びアラルキルで
あり、好ましくはベンジル又はフェネチルである。

「Ｑ」の部分は、ＮＲ１Ｒ２がアルキレン部分に結合し
ているジアルキルアミンを表わし、■　　　　ｅ Ｎ　Ｒ１Ｒ２Ｒ３−Ｘ　　　が第４級アンモニウム誘導
体を表わしている第３級及び第４級アンモニウム誘導体
を含んでいる。各々の場合Ｒ１とＲ２及びＲ３部分はＣ
１〜６アルキル基を表わしている。ＲいＲ２及びＲ３ア
ルキル基が同じであることが好ましいが、本発明はアル
キル基が異なるアミンも含んでいる。好ましくはこれら
の基はメチル及びエチルである。勿論、Ｑが第４級アミ
ンを表わす場合、そのような化合物は酸付加塩としては
用いられず、一方策３級アミンは好ましくはそれらの酸
付加塩形、好ましくは塩酸塩又は臭化水素酸塩形で用い
られる。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という用語は、有機
又は無機酸が塩基化合物と相互作用することによって無
毒の製薬上受は入れられる物質、例えば弐■の化合物に
よって説明されるものを形成することが出来る塩を包含
する。適当な塩を形成する代表的な無４１１１酸には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオ
ルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含ま
れる。

適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びト
リカルボン酸が含まれる。このような酸の代表例は、例
えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸
、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸
及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び２−ヒド
ロキシェタンスルホン酸が含まれる。モノ又はジ酸塩の
何れかが形成出来、そのような塩は水和叉は実質的な燦
水形のいずれかで存在できる。一般にこれらの化合物の
塩は水及び種々の親水性有機溶媒に可溶である結晶性物
質である。

一般に式Ｉの化合物はこの技術でしられているのと類似
の化学的方法及び標準技術によって製造され得る。実施
するにあたフて、式Ｉの化合物の！！遺は多くが既知化
合物である出発物質として３゜４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オールを用いるのが都合が良い。任意の特定の出発物質
が知られていない場合にはそのような化合物はこの技術
でしられたのと類似の標準方法を用い、並びにそのよう
な方法を所望出発物質を製造するのに予測出来る方法を
適用することによって容易に製造できる。

３．４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
日−１−ベンゾビラン−２−オールの製造及びそれらの
式Ｉ最終生成物への転換は次の反応経路に示される。

中間体の製造 （続き） （続く） 最終生成物の製造 式中ｎ、 Ｒ１・ Ｒ２・ ↓　ＨＮＲＩＲ２ ↑　ＨＮＲ１Ｒ２Ｒ３ Ｒ３・ Ｒ５・ Ｒ５、 Ｒ７、 Ｒ，及 びＸは前に定義の通りであり　Ｒ、ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｒで
あり、Ｒは前に定義した通りである。

中間体の製造はヒドロキノン（２）の３−ブテン−２−
オンとの酸、好ましくは硫酸の存在下に於ける縮合から
開始され、この縮合はメタノール及びトリメチルオルト
ホルメート中で実施される。そのようにして造ったジヒ
ドロベンゾピラン（３）を次に順次、標準手順に従って
、アシル化及び加水分解反応にかけ、式（４）のヘミケ
タールを生成する。

式（４）の化合物の２−位置に於けるヒドロキシアルキ
ル部分の導入は、ウィッティッピーホーナー型の反応、
好ましくは式（４）の化合物のトリメチルホスホノエス
テル（例えばトリメチルホスホノアセテート）との反応
によって行うことが出来、式（５）のエステルを生成し
、これは加水分解され、次に還元（好ましくは水素化リ
チウムアルミニウム）され、式（６）のアルコールを生
じる。これらのアルコールは又ヒドロキノン（２）の適
当な式（１０）及び（１１）のビニルジオールとの酸触
媒された縮合によって直接形成することも出来る。

ＯＨ ８２Ｃ＝ＣＨ−Ｃ−（ＣＨ２）ｎＯＨ（１０）ＯＨ３ 又は （ＣＨ２）２ Ｈ２Ｃ＝　Ｃ（ＣＲ２）ｎｏ　Ｈ（ｌ　ｌ　）ｎは上に
定義した通りである。

アミノ化の前に式（６）のアルコールは先ず２−位置の
ヒドロキシアルキル部分をそれらのハライド又はトシレ
ート　（即ち、Ｘがハライド、又は式−０３（Ｏ）ｐＲ
４であってＲ４が前に定義の通りのｐ−トルエンスルホ
ニル基）の何れかに、標準条件、〔例えばアルコールと
、トリフェニルホスフィンと臭素のジクロロメタン中で
の反応により得られたブロモトリフェニルホスホニウム
ブロマイド（φ３ＰＢｒ”Ｂｒ）との反応〕に従って転
喚することによって先ず活性化されるか、又は上記アル
コールを適当なスルホニルハライド（例えばｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド）と塩基の存在下でこの技術で
知られた標準手順に従って反応させることによって先ず
活性化される。生じる活性化ハライド（又はトシレート
）（７）はそれらのジアルキルアミノ又は第４級アンモ
ニウム誘導・体に、６−ＯＨ部分のアシル化の前又は後
の何れかに於いて転換することが出来る０式！の所望の
第３級及び第４級アミンを製造する為に標準のアミノ化
手順を用いることができる。第３級アミンを製造するこ
とが望まれる場合には、式（７）の化合物を適当なジア
ルキルアミンと反応させることが好ましく、例えば等モ
ル量の反応体を約３０℃〜９０℃の温度で攪拌しながら
不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で接触
させ、上記アミノ化を好ましくは６−位置がオールの化
合物がアシル化された後に実施する。同様にこの技術で
良く知られた標準手順を式ｉの第４級アンモニウム誘導
体の製造に於いて使用することが出来る。例えば式（７
）の活性化化合物を等モル量の適当なアルキルアミンと
、加圧化で約９０℃〜１５０℃の温度で、不活性溶媒、
好ましくはブタノン中で反応させることによって効率的
に行うことが出来る。別の方法として、第４級アンモニ
ウム誘導体は第３級アミンを適当なアルキルハライド又
はアルキルスルホネート（即ち、Ｘがハライド又は−Ｏ
Ｓ　（Ｏ）２ＲａであるＲ３Ｘ）と標準手順に従って反
応させることによって製造できる０例えば反応体を好ま
しくは還流温度で、塩基性の溶媒中で、好ましくはアセ
トニトリル中で加熱することによって製造することが出
来る。この場合も、アミノ化の前にアシル化をするのが
好ましい、前に述べたようにアミノ化の前に６−位置部
分をアシル化するのが好ましく、従って、そのような反
応経路は好ましい合成経路である。

所望により、アミノ化はアシル化の前に行うことが出来
るが、これはより好ましくない合成経路である。

更に、２−位置にアシメ炭素原子が存在するので炭素原
子がＲ−又はＳ−エナンチオマーの何れか、又はこれら
の混合物として存在しろる０個々のエナンチオマー形の
製造は、例えば、光学的に活性なアミンとのジアステレ
オマー塩を使用すること、又は別の方法として、アルコ
ール（７）を光学活性な酸とのエステル、例えば、Ｌ−
２，４−ＭｅＣＩＣｅＨ３ＣＩＩＭｅＣＯＯｔｌ　（Ｍ
ｅはメチルを表わす）とのエステルとして分割すること
など、標準及び慣用の手段により式（５）の酸を分割す
ることによって実施することが出来る。

〔実施例〕

次の調製例及び実施例は本明細書に記載した技術及び方
法を説明する役目をする。

調製例！ ３．４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）　−２，
５，？、８−テトラメチルー２８−１−ベンゾピラン−
６−オール２００１のジクロロメタン中の１１．０　ｇ
　（Ｏ，０４２モル）のトリフェニルホスフィンに５０
ｍ１のジクロロメタン中の６．７１ｇ（Ｏ，０４２モル
）の溶液を滴下する。溶液を３０分間室温で攪拌し、次
に１０．０ｇ（Ｏ，０４モル）の３．４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２、５，７゜８−テトラメチル・２Ｈ−
１−ベンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　７９９０
７−４８−５）を加える。生じる溶液を４時間還流し、
−要冷却し、２００１中の水中の１５ｇの炭酸ナトリウ
ムの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発する。生じる油をメタノールから結晶化して
９．２２　ｇの３．４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエ
チル）−２，５，７，訃テトラメチルー２Ｈ−１−ベン
ゾビラン−６−オールを得る。

ラセミ体の３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５
，？。

８−テトラメチル−２８−１−ベンゾビラン−２−エタ
ノールをエナンチオマーＲ−（ＣＡＳ　９４４２５−６
８−０）、又は５−（ＣＡＳ　９４４２５−６７・９）
と青き換えて各個々の異性体につきこの実施例の手順に
従うことによって光学活性のエナンチオマーかえられる
。

調製例２ ３．４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）　−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
６・イルアセテート ６０１のルチジン中の９．２２　ｇ　（Ｏ，０２９モル
）の３．４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２日−１−ベンゾビラン
−６−オールの溶液に３０■１の無水酢酸を加える。生
じる溶液を室温で一夜攪拌する。水（３０ｍｌ）を加え
、温度を３０℃付近に保つ為に少し氷を加え、混合物を
３０分間攪拌し、更に水及び氷を加え、生じる沈殿を集
め、水で洗浄し、五酸化燐で減圧下で乾燥しｔｏ、ｏ　
ｇの粉末を得る。混合物をエチルエーテル及びペンタン
から再結晶化すると、９．４１　ｇの３．４−ジヒドロ
−２−（２−ブロモエチル）　−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルアセテー
ト、融点１０２〜１０３℃が得られる。

実施例１ ３．４−ジヒドロ−２（２−ジメチルアミノエチル）−
２゜５．７．８−テトラメチル−２８−１−ベンゾビラ
ン−６−オール塩酸塩 ５０　ｍｌのジメチルホルムアミド中の１２．５３　ｇ
の３゜４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
６−オール及び液体ジメチルアミンの混合物を室温で１
６時間攪拌する。

水を加え、生成物をエチルエーテルで抽出する。

抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、蒸発する。イソプロパツール中の１当量の塩酸
塩を加え、生じる沈殿をイソプロパツール／水から２回
再結晶し、９．４４　ｇの表題化合物を生じる。融点〉
３００℃。

実施例２ ３．４−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−２゜５．７．訃テトラメチルー２Ｈ−ベンゾピラン・
６−イルアセテート塩酸塩 ５０園１のジメチルホルムアミド モル）の３．４−ジヒドロ−２（２−ブロモエチル）−
２．５．７。

８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラン−６−イルア
セテート及び２．０ｇのｉα体ジメチルアミンの混合物
を室温で４０時間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エ
チルとエチルエーテルで抽出する。抽出物を水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。

生じる油はエチルエーテルとペンタンの混合物から結晶
化し、２．０５　ｇの３，４−ジヒドロ−２−（２−ジ
メチルアミノエチル）　−２．５，７，８−テトラメチ
ル−２日−ペンゾビラン−６・イルアセテートを遊離塩
基として生じる。

実施例３ ３、４−ジヒドロ−２・（２−ジメチルアミノエチル）
−２。

７、８−トリメチル−２８−トペンゾビラン−６−オー
ルロー６−ヒドロキシ−２．７．８−　）リメチル−２
Ｈ−　１−ベンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　９
３６００・Ｔｏ−５）を出発物質として使用し、表題化
合物が得られる。

実施例４ ３、４・ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−２。

５、８−　）ジメチル−２１１−１−ベンゾピラン−６
−オール実施例１に記載の手順に従うが、３．４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２．５．８−トリメチル−２■
−１−ベンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　９３６
００−６９−２）を出発物質として使用し、表題化合物
が得られる。

実施例５ ３、４−ジヒドロ−２・（２−ジメチルアミノエチル）
−２。

ドロー６−ヒドロキシ−２．５．７−トリメチル−２日
・ｌ−ベンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　９３６
００４８−１）を出発物質として使用し、表題化合物が
得られる。

実施例６ ３、４−ジヒドロ−２（２−ジメチルアミノエチル）−
２。

５．７．８−テトラメチル−６−（６１−ジメチル−エ
チルカルボニルオキシ）−２８１−ベンゾビラン調製例
２に記載の手順に従うが、無水酢酸を等モル量のピバロ
イルクロライドと置き換えて、３゜４−ジヒドロ−２（
２−ブロモエチル）　−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ペンツビラン−６−イル　α、α−ジメチ
ルプロピオネートが得られ、これを次に実施例４に記載
の手順によって表題化合物に転換する。

実施例７ ３．４−ジヒドロ−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−１−ベン
ゾビラン−６−オール 調製例１及び実施例１に記載の手順に従うが、３゜４−
ジヒドロ−６−ヒトロキシー２．５，７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−プロパツール（Ｃ
ＡＳ　１０４５６８−５７−２）を出発物質として使用
し、表題化合物が得られる。

実施例８ ２−（３，４−ジヒドロ・６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−２８−１−ベンゾビラン−２−イ
ル）エチル−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウムブロマイド段階ａ： ２００１のジクロロメタン中の１１．０　ｇ　（Ｏ，０
４２モル）のトリフェニルホスフィンに５０１のジクロ
ロメタン中の６．７１　ｇ　（Ｏ，０４２モル）の臭素
の溶液を滴下する。溶液を３０分間室温で攪拌し、次に
１０．Ｏｇ（Ｏ，０４モル）の３．４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２、５，７゜８−テトラメチル−２）１−
１−ベンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　７９９０
７−４８−５）を加える。生じる溶液を４時間還流し、
−夜冷却し、２００１の水中の１５　ｇの炭酸ナトリウ
ムの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発する。生じる油をメタノールから結晶化し、９
．２２　ｇの３，４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−２１−１−ベン
ゾビラン−６−オールを得る。

段階ｂ＝ ８０１のブタノン中の２．９０　ｇの上のブロマイドに
ステンレス管のボンベ中で６ｇの冷たい（−２０℃）液
体トリメチルアミンを加え、このボンベを密封し、１２
０〜１２５℃に６０時間内部撹拌しながら加熱した。ボ
ンベを冷却し、開いてそれの内容物を溶媒と共にフラス
コに移す。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールから再
結晶させ、１．９９　ｇの表題化合物、融点２２５℃を
得る。

光学活性なエナンチオマーがラセミ体３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
８−１−ベンゾビラン−３−エタノールをエナンチオマ
ーのＲ−（ＣＡＳ　９４４２５−６８−０）又は５−（
ＣＡＳ　９４４２５−６７−９）と置き換え、段、１ｉ
ｌＪａ及びｂの手順に従うことによって各個々の異性体
について得ることが出来る。

実施例９ ２−（３，４−ジヒドロ−２，５，７，８，−テトラメ
チル−６−メチルカルボニルオキシ−２１ｉ１−ベンゾ
ビラン−２−イル）エチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルア
ンモニウムブロマイド 段階ａ： ６０１のルチジウム中の９．２２　ｇ　（Ｏ，０２９モ
ル）の３．４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−
２，５，７，８，−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−６−オールの溶液に３０１の無水酢酸を加える。

生じる溶液を室温で一夜攪拌する。水（３０Ｉｔ）を加
え、少々の氷を、温度を３０℃に保為に加え、混合物を
３０分攪拌し、更に水及び氷を加え、生じる沈殿を集め
、水で洗浄し、五酸化慎重で減圧下で乾燥し、１０．０
　ｇの粉末を得る。エチルエーテルとペンタンの混合物
から再結晶すると９．４１　ｇの３，４−ジヒドロ−２
−（２−ブロモエチル）−２，５，７，８，−テトラメ
チル−２）１−１−ベンゾビラン−６−イルアセテート
が得られる。融点１０２〜１０３℃。

段階ｂ： ８０１のブタノン中の６．７１　ｇ　（Ｏ，０１９モル
）のこのアセテートに、約１０８の冷たい（−２０℃）
液体トリメチルアミンを加える。混合物を攪拌し、１０
０〜１０５℃に密封ステンレス鋼の容器中で６０時間加
熱し、溶媒を蒸発させ、生じる固体を２回エタノールか
ら再結晶し、５．１８　ｇの表題化合物を得る。

融点２８５℃。

実施例ｌ０ ２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，７，８
−トリメチル−２ｔｌ−１−ベンゾ−ビラン−２−イル
）エチル−Ｎ　、　Ｎ　、Ｎ−トリメチルアンモニウム
ブロマイド 実施例８に記載の手順に従うが、３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−２■−１−ベ
ンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　９３６００−Ｔ
ｏ・５）を出発物質として使用し、表題化合物が得られ
る。

実施例口 ２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，訃
トリメチルー２８−１−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ル−Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ−トリメチルアンモニウムブロ
マイド 実施例８に記載の手順に従うが、３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，８−トリメチル−２１１−１−
ベンゾビラン・２−エタノール（ＣＡＳ　９３６００−
６９−２）を出発物質として使用し、表題化合物が得ら
れる。

実施例１２ ２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
−ドリメチルー２８−１−ベンゾビラン−２−イル）エ
チル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムブロマイド 実施例８に記載の手順に従うが、３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７−ドリメチルー２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−エタノール（ＣＡＳ　９３６００−６
８−１）を出発物質として使用し、表題化合物が得られ
る。

実施例１３ ２−［３，４・ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−６−（１゜ｌ−ジメチル−エチル−カルボニルオキ
シ）　−２Ｈ−１−ベンゾビラン・２−イル］エチル−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウムプロマイド 実施例９に記載の手順に従うが、無水酢酸を等モル量の
ピバロイルクロライドと置き換えて、３゜４−ジヒドロ
−２−（２−ブロモエチル）　−２，５，７，８−テト
ラメチル−２■−トベンゾビラニル　α、α−ジメチル
プロピオネートが得られ、これを次に調製例２に記載の
手順又は実施例７に記載した手順のいずれかによって表
題化合物に転損する。

実施例１４ ３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−２■−１−ベンゾ−ビラン−２−
イル）プロピル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウム
ブロマイド実施例日に記載の手順に従うが、３，４−ジ
ヒドロ−６・ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２８−１−ベンゾビラン−２−プロパツール（ＣＡ
Ｓ　１０４５６Ｂ−５７−２）を出発物質として使用し
、表題化合物が得られる。

実施例１５ Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−６−メチル−カルボニルオキシ
−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）エチル］　−Ｎ
、Ｎ・ジメチルアンモニウムクロライド 実施例８に記載の手順に従うが、メチルｐ−）ルエンス
ルホネートを１−クロロアタンスルホネートと置き換え
て、表題化合物が得られる。

実施例１６ ２−（３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−６−メチルカルポニルオキシー２１−１−ベンゾビ
ラン−２−イル）エチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアン
モニウム　ｐ−トルエンスルホネート ５０１のジメチルホルムアミド中の３．５５　ｇ　（Ｏ
，０１モル）の３，４−ジヒドロ−２−（２−ブロモエ
チル）　−２，５゜７．８．−テトラメチル−２８−１
−ベンゾビラン−６−イルアセテート及び２．０ｇの液
体ジメチルアミンの混合物を室温で４０時間攪拌する。

水を加え、生成物を酢酸エチルとエチルエーテルで抽出
する。抽出物を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発する。生じる油はエチルエーテルとペ
ンタンの混合物から結晶化し、２．０５　ｇの３，４−
ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）・２，５
．７，８．−テトラメチル・２Ｈ・ベンゾビラン−６−
イルアセテートを遊離塩基として生じる。

１０　ｍｌのアセトニトリル中の３１９１８の上の塩基
及び２０４　ｍｇ　（１０１過剰）のメチルｐ−）ルエ
ンスルホネートの溶液を３時閉還流する。溶媒を蒸発さ
せ、生じる油をエチルエーテルと共にすりくだく、生じ
る固体を酢酸エチルから再結晶し、３０２ｍｇの表題化
合物を得る。融点７７℃ 本発明の化合物の範囲並びに上記化合物の製造のための
一般的及び特定の方法を既に記載したので、次の情報は
本発明の化合物の有用性及びその為の方法を記載するも
のである。

心臓筋肉の部分への血液の供給が封鎖されるとき、心筋
梗塞（心臓発作）が生じ、血液を奪われた筋肉組織は死
に、永久に心臓が損傷を受ける。

もし、血液供給が心筋梗塞後−時閉以内に再び確立てき
れば、心臓筋肉組織は生きたままとなり、永久な損傷は
減少できる。これは外科的並びに薬理学的（血栓溶解）
手順によって達成出来、これらの方法は再潅流として知
られている。

再ｌｆ流は現在広く行われ、成功しており、心筋梗寒に
依る致死が２０〜３０％だけ減少したとされている。し
かし、再潅流にも問題がある。酸素が奪われたく虚血）
組織はそれ自体が異常な状態であって、酸素に富んだ血
液に突然さらされたときに脆い、これは酸素パラドック
スと呼ばれており、細胞死の影で再潅流を目鴎に導く。

この損傷は、酸素に由来する遊離塩基によるものと推論
され、特定して言うと、スーパーオキシド基０２−によ
るものとされている。この仮説の証拠は、動物実験で得
られている。ビー、アール、ルッケシ（Ｌｕｃｃｈｅｓ
　ｉ）及びその共同研究者等は、酵素のスーパーオキシ
ドディスミューターゼ並びに遊離基スカベンジャーであ
るＮ−（メルカプトプロピオニル）グリシンが犬の心筋
の再ｔＵ流傷害を減少することを示した（Ｃｉｒ、　Ｒ
ｅｓ、、　＋９８４．５４．２７７−２８５：　Ｊ、　
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、＋９８
６．８，９７８−８８：　　Ｆｅｄ、Ｐｒｏｅ、。

１９Ｂ？、４６．２４１３−２１）。

ビタミンＥ、即ちα−トコフェロールは式の良く知られ
た化合物であり、酸素に由来する遊離基並びに過酸化水
素と反応する天然の抗酸化剤である。これは脂質膜中に
割込まされており、その生物的な機能は酸化攻撃に対し
、生物膜を保護することであることが示されている。α
−トコフェロールの抗酸化剤、３．４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２日−２−ベンゾビラン−
６−オール部分はどこにでも存在する細胞質ゾルのレド
ックスシステムによって常に再生され、そして全て実際
的な目的の為にこれは常に再生されている永久的な膜の
構成成分である。

本発明の化合物はまた関連するか又は類似の３゜４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８，−テトラアルキル−２日−１
−ベンゾビラン−２・イル部分を有しているが、生物膜
へのいたるところに於ける取込の役割を担っていると考
えられているα−トコフェロール分子の２−位置の新油
性の部分は親水性の部分と置き換えられており、心臓組
織に対しより大きな親和性を与えている。従って本発明
の化合物はまた薬理学的な抗酸化剤及び遊離基スカベン
ジャーとしても有用であり、特にスーパーオキシド陰イ
オン基０２−のスカベンジャーとして有用である。これ
らは酸素に由来する遊離基及び過酸化水素が組織に於い
て細胞死を生しることによる再潅流損傷の所に於いて治
療上用いることが出来る。この状況は組織に刻する全体
の又は部分的な血液の封鎖が除去された時に自発的（−
時的な虚血）又は薬理学的又は外科的な干渉（血栓、血
管形成術、バイパス、臓器移植等）の何れかに於いて生
じる０種々の病気又はそれらの薬物に依る処理によって
一時的な虚血又は再潅流にさらされる組織は心臓、肺、
腎臓、すい臓及び脳のＭｌａである。特に冠状動脈の梗
寡及び卒中の後の再＊ｉとしても知られている薬理学的
な血栓溶解の急速に増加している実施は、本発明の化合
物のような遊離基スカベンジャーの予めの投与又は−緒
の投与によって利益を受ける。

同様に外科的な干渉例えばひどく閉塞したアテローム性
動脈硬化症の血管に於いて血管口径の直径を増す為に膨
張する風せんが使用される経皮トランスルミナル冠状ア
ンギオブラスティー、冠状動脈バイパス手術、及び臓器
移植手術は、酸素に由来する遊離基の為の再ｉｌｌ流損
傷が起こり、スカベンジャーによって還元され得る。−
時的な虚血は狭心症に導かれる原因となる要因の一つで
あり、本発明の化合物は抗強心剤としても有用である。

炎症過程はまた、関節リュウマチの症状の畿つかの症状
を起こす食細胞からのスーパーオキサイドラジカルの放
出に関与することが知られており、遊離基スカベンジャ
ーは本発明の化合物のようにこの病気の処置に有用であ
る。この化合物はまた酸素に由来する遊離基が原因因子
の中に含まれるものと同定されているので、癌及び老化
の処置に有用であることも知られている。検討する為に
はビー、ハリウェル及びシー、グッテリッジ、Ｂｉｏｃ
ｈｅ翻、　　Ｊ、、　　１９８４．　２＋９．　　Ｉ−
＋４；　　ＴｌＮ５　１９８５．　２２−６を参照。

本発明の化合物のインビトロ及びインビボの活性は、遊
離基スカベンジャー性、心臓組織に対する親和性及び心
臓保護性を実証する標準の検定方法の使用によって実証
できる。

遊離基スカベンジャー性質 実施例８に記載された２・（３，４−ジヒドロ・６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−１
−ベンゾビラン−２−イル）エチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリ
メチルアンモニウムブロマイドをエイチ、ビー６ミスラ
及びジェーフリッドリッチ、！９７２　Ｊ、　Ｂｉｏｌ
、　Ｃｈｅｗ、　２４７．３１７０〜５に記載された検
定法に於いてスーパーオキシドラジカルを減少させるそ
の能力について評価した。この検定法に於いてＥＤＴＡ
（ｌｘｌＯ−’Ｍ）の存在下に於いて３０℃に於いて、
璽−エピネフリン（１ｘｌＯ−４Ｍ）の自己酸化速度を
分光光度計によって追跡し、４８０ｒ＋＋ｓに於ける吸
光度の増加を追跡した。自己酸化速度（ｌＤ、ｏ）の５
０！抑制が試験化合物＋３８±１４μに於いて得られた
。

比較の為３，４−ジヒドロー６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸（ＣＡＳ　５３１８８−０７−１）は、平行
実験に於イＴ　Ｉ　Ｄ、。＝１０５±８μＭ、そし１”
　ｄ　＋　Ｉ　−ヘ−１−シアミン（ＣＡＳ　５２−６
７−５）はｌ　Ｄ５６＝７３６　Ｍを与えた。ミスタ及
びフリドビッチは牛のスーパーオキシドディスミュータ
ーゼが４６Ｂ／ｓ＋ｌに於いて５ｏｘ阻害を与えたこと
を報告している。

心臓組織に対する親和性 実施例日又は１６に記載される手順にしたがうが、「冷
たい物質」の変りに１４Ｃ−メチルｐ−）ルエンスルホ
ネートを用いて、１４ｃで標識した２−（３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６−メチルカル
ポニルオキシー２８−１−ペンツビラン−２−イル）エ
チル−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−）す１４Ｃメチルアンモニウムｐ−トルエンス
ルホネートが合成された。この調製物は「冷たい物質」
で１１．７４μ（ｉ　１ｍｇ塩基に希釈された。

静脈内経路によって２４匹のラットに０．９１ｍｇ塩基
ハｇを与えた（顎静脈中に入れたカニューレエによる）
、これらの動物を表Ｉに示した時間に於いて３つの群と
して殺した。殺す直前に０．５ｍｌ血液試料を頚動脈中
の内在カテーテルから取り出した。

心臓を除去し、吸取ってから重さを計った。組織の試料
及び血液をルマソルプ（水酸化第４級アンモニウム製剤
）で可溶化し、そして放射能をシンチレーション力ルン
ター中で測定した。結果を表１に示す゛。

表　■ ５分 皿５分 ３０分 １時間 ２時間 ４時間 ６時間 ８時間 １．５９１±０．２２ １．７２８±０．４２２ １．９０５±０．２７８ ２．０９２±０．４０１３ １．３９５±０．０４２ １．２５３±０．２４８ ０．８６３±０．０６７ ０．６５２±０．１１６ ０．４３４±０．３５１ ０．５９０±０．２９５ ０．１２４±０．０３２ ０．０９６±ｏ、ｏｏｓ Ｏ，０８６±０．０４１ ０．０５４±０．０１３ ０．０４８±０．００７ ０．０４８±０．０１２ ３．０５±　１．４６ ６．９０±８．３４ １７．３３±５．４２ ２０．０９±２．５４ ２１．９０±３．５６ ２７．１５±４．３０ １８．６２±２．７７ １５．１２±２．６９ 試験化合物が心臓組織に対し顕著な親和性を有すること
が分かる。心ａｍ織グラム当たりの放射能の、血液■１
あたりの放射能に対する比が時間と共に増加し、４時間
で最大の２７．１５に達した。８時間後でさえも心臓組
織中の薬物濃度は上昇したままであった０、６５μ８当
量／８）。

心ＩＩ爆護効果 ２−（３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−６−メチルカルポニルオキシー２Ｈ−トペンゾビラ
ンー２−イル）エチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモ
ニウムプロマイドを以下のように結紮（ｌｉｇａｔｉｏ
ｎ）で誘発した心筋梗寒及び再潅流を受けたラットで評
価した。

ラットの二つの群の一つには静脈内経路で２．３ｉｎｌ
／時（１０ｍｇ／ｋｇ／時）の速度で塩水中の試験化合
物の溶液を注入した。対照群には同じ速度で塩水を注入
した。薬物注入１０分後、冠状動脈を外科的にω分間結
紮し、結紮を再潅流を３０分可能とする為に緩めた。結
紮を再度結び、そして染料（エバンスブルー）を注射し
た。動物を殺し、心室を除去し、重さを計った。染色さ
れない組織を切取って重量を計った。これは危険区域、
即ち結紮によって血液供給が奪われた区域である。心筋
梗塞区域を測定する為に＆ｌＩｗａを２．３．５−　ト
リフェニルテトラゾリウムクロライドと共に培養した。

心筋梗塞区域は明るい色となり、切取ることが出来、重
量を計った。このようにして結紮しても生延びた各ラッ
トにつき危険区域及び心筋梗塞区域の結紮測定を得て比
率を表■及び■に与えられろように計算した。

第１表　　対照群 １　　　　　　　１．４４５ ２　　　　　　　１．３６２ ３　　　　　　　１．４２８ ４　　　　　　　１．４７０ ５　　　　　　　１．３５９ ６　　　　　　　１．５３０ ７　　　　　　　　＋、２２０ ８　　　　　　　１．５２０ ＋９６　　　　　５１ ２７７　　　　　＋５２ ２５．７ ５２．３ ５４．６ ９５．２ ９５．６ ９３．５ 表ｍ 処理１！Ｔ（１０Ｂ／ｋｇ／ｈ） １．３８１ １．２３７ １．３３６ １．１９７ １．３２１ １．２０３ １．６１９ ０．９７９ １．１９４ ＋５７ ９７．５ １５．５ １８．９ ６４．８ ６２．１ Ｇ４．５ ３１．２ ６８．４ ４５．２ 未処理群が８３．３Ｘの比率を与え、処理群が４７．杭
の比率を与え、即ち処置によって４２．７Ｘの梗塞減少
が生じたことが分かる。この結果は統計的にｐ＝０．０
２＋、：於イテ有意テ、％る（　ＡＮＩＩＩＶＡ）。

心臓保護効果 以下の様に３，４−ジヒトｌ：２−２−（２−ジメチル
アミノエチル）　−２，５，７，８−千トラメチルー２
Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルアセテート塩酸塩な結
紮で誘発した心筋梗塞及び再潅流を受けたラットに於い
て評価した。ラットの二つの群の一方に静脈内経路で２
゜３１７時（１０ｍｇ／ｋｇ／時）で塩水中の試験化合
物の溶ταを注入した。対照群は同じ速度で塩水を注入
した。薬物投与１０分後作科的に冠状動脈を６０分間結
紮し、３０分間再潅流を可能とする為に結紮を緩めた。

結紮を再び縛−２で染料（エバンスブルー）を注入した
。動物を殺して心室を除去し、重さを計った。染色され
ない組織を切取って重さを計った。

これは危険区域、即ち結紮によって血液供給が奪われた
区域を表わしている。梗塞区域を決定する為に組織を２
．３．５−　トリフェニルテトラゾリウムクロライドと
培養した。梗塞した組織は明るい色になり切取って徽ざ
を計った。このように結紮を生延びた各ラットについて
危険区域および梗塞区域の測定が得られ、この比率を次
の表の様に計算した。

１．２０３ １．５２１ １．０９０ １．１４２ ０．９７３ １．９５４ ０．７８４ 表■ 対照群 ９８．３ ８７．４ ９８．４ 平均 標準偏差 １．１９３ １．０４６ １．３８３ １．０７Ｂ １．０ ０．９５ ７８．９ ２６．２ ７０．１ ４０．３ ８３．２ ７！、６ ７　　　　　　０．８３０　　　２９２　　　　５１　
　　　　１７．５８　　　　　　０．８９５　　　４８
７　　　　３４　　　　　　７．０平均　　　　　　　
　　　　　　　　３８．０標準偏差　　　　　　　　　
　　　　３２．９未処理群が７８．９１の比率を与え、
処理群が３８　、　ＯＸの比率を与え、即ち処置によっ
て４８．２＄の梗寡減少が生じたことが分かる。この結
果はｐ＜０．０２に於いて、統計的に有意である（ＡＮ
ＯＶＡ）。

最も好ましくは、化合物は静脈内投与され、特に危機的
な状況下、例えば冠状動脈Ｉ！寡、脳卒中、及び外科的
な干渉等ひどい再潅流損傷を生じ得る条件によって生じ
る緊急の状態に於いては、静脈内投与され、その場合に
出来るだけ早く治療剤が作用場所に着く事が必Ａである
。

好ましくは本発明の化合物はＱがジアルキルアミノ部分
であるときに、静脈内投与され、モしてＱが１＄４級ア
ンモニウム塩の時経口的に投与される。

本発明の化合物が予防的及び治療的の両方で使用できる
。治療投与の為の活性成分の量は広い範囲にわたって変
化出来、処置される哺乳類の挿、その年齢、健康、性、
体重、性質及び処置される症状のひどさに依存する。一
般に投与される活性域９分の治＃Ａ北有効量は１日当た
り体重にｇ当たり、約０．１ｍｇ〜５０Ｂの範囲である
。予防的投与に対しては、対応するより低い投与量が用
いられ得る。

本発明の化合物はまた経口投与でき、非経口的（こ投与
されるときよりも１日当たりよい多くの活性成分を用い
るのが好ましく、好ましくは１日当たり３〜４回分割投
与をする。好ましくは危機的な状況の後の腸内投与、特
に入院状態からの開放の後が好ましい。化合物は標準の
投与単位形で投与でき、錠剤、カプセル、ドラツギ−ロ
ゼンジ、エルキシル、エマルジョン、懸ｎ液で使用でき
、局所投与が好ましい場合は、座薬、舌下投与による。

１００〜４００１１ｇの活性成分を含有する錠剤及びカ
プセルが腸内投与の好ましい形態である。もちろん炎症
の処置に於いては、好ましい投与方法は炎症区域の場所
に直接デボ−注射によるのがよく、腸内投与のフォロー
アツプを行う。

固体投与形、例えば峻剤を製造するにあたって、活性成
分は一般に慣用のＭ薬担体又は賦形剤、例えばゼラチン
、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム、又は粉末状の糖
と共にブレンドされる。！！薬担体という用語は本明細
書で錠剤顆粒の流れを改良し、そして錠剤物質の錠剤ダ
イ及びパンチの表面への付着を防＋ｈするのに用いられ
る潤滑剤も含んでいる。適当な潤滑剤には、例えば滑石
、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれる。

また本明細書で用いられる製薬担体の定義には、投与の
後錠剤の破壊及び溶解を助けるために加えられる崩壊剤
、並びに錠剤の美的な品質を強め、そして錠剤を患者に
より受入れやすくする為の着色及び／又は香味剤も含む
。

液体投与単位製剤の為の適当な液体賦形剤には、表面活
性剤を添加した、ｋは添加しない、水及びアルコール類
、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチ
レングリコール類が含まれる。

一般に好ましい液体賦形剤、特に注射用製剤用には、水
、生理的食塩水溶液、デキストロール、及びグリコール
溶液、例えば水性プロピレングリコール又はポリエチレ
ングリコール溶液が含まれる。

注射の場所に於ける刺激を最小にするか又は除去するた
めにそのような組成物は約１２〜約１７のＨＬＢを有す
る非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処方
中の表面活性剤の量は約５〜約１５１ｉ量％の範囲であ
る０表面活性剤は上記ＨＬＢを有する単一成分であるか
又は所望のＨＬＢを有する２又はそれ以、Ｅの成分の混
合物であり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の
例はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類
、例えばソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシ
ドと、プロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合
によって形成される疎水性基剤との高分子量アダクトで
ある。ある種の局所及び非経口製剤中では種々の油が担
体又は賦形剤として用いられ得る。そのような油の例は
石油、グリセリド油、例えばラード油、たら肝油、ピー
ナツ油、胡麻油、コーン油、大豆油である。不溶性の化
合物に対しては懸濁剤並ひに粘度調整剤、例えばマグネ
シウムアルミニウムシリケート又はカルボキシメチルセ
ルロースが加えられ得る。これらの賦形剤に加えて緩衝
剤、防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。勿論、化学物質
のある種のクラスが有益な治療上の最終用途を有してい
ることが見出されている多くの場合がそうである様に、
ある種のサブゼネリツク群及びある種の特定化合物が好
ましい０本発明の場合には式■の好ましい１ヒ合物はＲ
５、Ｒ７及びＲ８がメチルであるもの、Ｒ６がＨ、ホル
ミル、メチル、カルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、エ
チルカルボニル、プロピルカルボニル、ペンチルカルボ
ニルであり、ｎが２（エチレン部分を表わす）であり、
窒素原子に結合している置換基がメチルである化合物で
ある。好ましい特定化合物は、前記好ましい群からなる
化合物、特に ２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−２１１−１−ベンゾビラン−２−
イル）エチル−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウムブロマイド、２−（３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８，−テトラメチル−６
−メチルカルポニルオキシー２Ｈ−１−ベンゾビラン−
２−イル）エチル・Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムブロマイド、 ３．４−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−２゜５．７．８−テトラメチル−２８−１−ベンゾビ
ラン−６−オール塩酸塩 ３．４−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−２゜５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン
−６−イルアセテート塩酸塩 ３．４−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−２゜５．７−ドリメチルー２■−１−ベンゾビラン−
６−オール、及び ３．４−ジヒドロ−２（２−ジメチルアミノエチル）−
２゜５．７．８−テトラメチル−６−（６１−ジメチル
−エチルカルボニルオキシ）　−２８−１−ベンゾビラ
ンである。

勿論、２−位置のメチル部分が別の低級アルキルで置き
換えられうろことが明らかである。例えば２−位置のメ
チルがＨ、エチル、プロピル、ブチル等で置き換えられ
得る。そのような修飾された化合物も述べられている用
途に対し、本発明の範囲内に含まれると考えられ、当業
者に自明な標準方法によって製造され得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＱはＮＲ＿１Ｒ＿２又はＮ＾■Ｒ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３・
   Ｘ＾■であり、 Ｘはハライド又はＯＳ（Ｏ）＿２Ｒ＿４であり、ここで
   Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜＿６アルキル、アリール又はアラ
   ルキルであり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は各々独立にＣ＿１〜＿６低
   級アルキルであり、 Ｒ＿５はＨ又はＣ＿１〜＿６アルキルであり、Ｒ＿６は
   Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又はＣ＿１〜
   ＿６アルキルであり、 Ｒ＿７はＨ又はＣ＿１〜＿６アルキルであり、Ｒ＿８は
   Ｈ又はＣ＿１〜＿６アルキルであり、ｎは整数１〜６で
   ある。〕の化合物、その（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマ
   ー及びラセミ混合物、及び製薬上受け入れられるその塩
   。 ２、ＱがＮ＾■Ｒ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３・Ｘ＾■である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿８がメチルである特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がメチルである特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ５、Ｘがクロロ、ブロモ、又はｐ−トルエンスルホニル
   である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６、Ｒ＿６がＨである特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ７、Ｒ＿６がＲＣ（Ｏ）−である特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。 ８、ｎが２である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ９、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿
   ８がメチルである特許請求の範囲第８項に記載の化合物
   。 １０、Ｒ＿６がＨである特許請求の範囲第９項に記載の
   化合物。 １１、Ｘがクロロ、ブロモ、又はｐ−トルエンスルホニ
   ルである特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２、Ｒ＿６がＲＣ（Ｏ）−である特許請求の範囲第９
   項に記載の化合物。 １３、Ｘがクロロ、ブロモ、又はｐ−トルエンスルホニ
   ルである特許請求の範囲第１２項に記載の化合物。 １４、ＱがＮＲ＿１Ｒ＿２である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 １５、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿８がメチルである特許請
   求の範囲第１４項に記載の化合物。 １６、Ｒ＿１とＲ＿２がメチルである、特許請求の範囲
   第１４項に記載の化合物。 １７、Ｒ＿６がＨである特許請求の範囲第１４項に記載
   の化合物。 １８、Ｒ＿６がＲＣ（Ｏ）−である特許請求の範囲第１
   ４項に記載の化合物。 １９、ｎが２である特許請求の範囲第１４項に記載の化
   合物。 ２０、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿８がメ
   チルであり、Ｒ＿６がＨである特許請求の範囲第１９項
   に記載の化合物。 ２１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿８がメ
   チルであり、Ｒ＿６がＲＣ（Ｏ）−である特許請求の範
   囲第１９項に記載の化合物。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＱはＮＲ＿１Ｒ＿２又はＮ＾■Ｒ＿１Ｒ＿２Ｒ＿
   ３・Ｘ＾■であり、 Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿８はＨ又はＣ＿１〜＿６アルキ
   ルであり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、及びＲ＿３はＣ＿１〜＿６アルキルで
   あり、 Ｘはハライド又はＯＳ（Ｏ）＿２Ｒ＿４であり、ここで
   Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜＿６アルキル、アリール又はアラ
   ルキルであり、 Ｒ＿６はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又は
   Ｃ＿１〜＿９アルキルであり、 ｎは整数１〜６である。〕の化合物を製造する方法に於
   いて、 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｒ＿３Ｘの化合物と反応させることによっ
   てアミノ化する反応、又は （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式ＨＮＲ＿１Ｒ＿２又はＮＲ＿１Ｒ＿２Ｒ＿
   ３のジアルキルアミン又はトリアルキルアミンでアミノ
   化する反応、からなる製法。