KR100246821B1

KR100246821B1 - 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체

Info

Publication number: KR100246821B1
Application number: KR1019970050048A
Authority: KR
Inventors: 태현섭; 정광원; 조인구; 박양기
Original assignee: 이병언; 주식회사중외제약
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 2000-08-01
Also published as: KR19990027573A

Abstract

본 발명은 신규한 비스테로이드성 소염진통제로서 위장관내 부작용이 극소화된 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 티아펜타렌카르복시산의 에스테르유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 화합물의 유효성분을 함유하는 소염진통제의 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이며, R₂는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1~6의 저급 알킬을 나타내며, R₃는 수소, 할로겐, 탄소수 1~6의 저급 알킬, 니트로, 니트로옥시, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내며, n은 0내지 6사이의 정수이다.

Description

[발명의 명칭]

비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산유도체

[발명의 상세한 설명]

[발명의 목적]

[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]

본 발명은 위장관내 부작용이 감소된 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 티아펜타렌카르복시산의 에스테르 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 그유도체의 제조방법에 관한 것이다.

약 100여년전에 아스피린이 개발된 이후, 다양한 종류의 비스테로이드성 소염진통제들이 통증, 발열, 염증 및 관절염치료제로서 광범위하게 사용되어져 왔다. 그러나 이들 약물의 장기간 사용은 심각한 위궤양, 출혈등의 부작용을 나타내어 그 사용에 많은 제한을 받아 왔다.

아래 일반식(1)의 물질은 동물실험에서 기존의 비스테로이드성 소염진통제에 비하여 뛰어난 항염증 효과를 나타내고 있으며 (참조 : 미국특허 제 4,692,460호) 위장관 독성면에서도 구조식(2)으로 표시되는 인도메타신보다는 우수하지만 다른 비스테로이드성 소염진통제와 비교시 다소 높은 독성을 나타낸다고 보고 되어 있다.

한편 본 발명에서는 상기 언급한 선행기술을 바탕으로하여 뛰어난 항염증 효과를 나타내며 위장관독성을 경감시킨 화합물을 개발하기 위해 공지의 일반식(1)의 화합물 및 이와 관련된 에스테르 유도체를 합성하였다.

상기 일반식(1)의 화합물의 합성경로는 미국특허 제4,649,153호에 개시된 방법에 따라 합성하였으며, 본 특허에 개시된 합성경로를 도식화하여 보면 다음과 같다.

R₂가 저급알킬 또는 수소인 일반식(2)의 티오펜-2-카르브알데하이드를 디에틸말로나이트, 아세트산, 피페리딘등을 적당한 유기용매를 이용하여 일반식(3)의 디에스테르를 제조할 수 있다.

일반식(3)의 불포화 디에스테르는 디에틸알루미늄시아니드를 이용하여 디메틸설퍼옥사이드와 같이 가열하여 일반식(5)의 모노에스테르 화합물을 제조할 수 있고, 선택적으로 일반식(3)의 화합물을 포타슘시아나이드와 알콜용매에서 작용시켜 일반식(5)의 화합물을 제조한다. 그 다음 일반식(5)의 화합물은 알카리메탈하이드록사이드로 가수분해한 후 폴리포스포릭산을 산촉매하에서 고리한 화합물인 일반식(7)의 화합물을 제조한다. 또한 이 일반식(7)의 화합물은 아세틸 클로라이드로 안하이드라이드 화합물인 일반식(6)의 화합물을 거쳐 알루미늄 클로라이드, 아연 가루, 머큐릭 클로라이드등과 방응시켜 제조할 수 있다.

이 일반식(7)의 화합물은 황산과 에탄올을 이용하여 환류반응으로 에틸에스테르 화합물인 일반식(1)의 화합물을 제조한다. 그 다음 R₅가 페닐인 일반식(1)의 화합물은 벤조일 클로라이드를 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매를 이용하여 알루미늄 클로라이드로 반응시키면 제조할 수 있다.

[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]

따라서 본 발명은 공지의 일반식(1)의 화합물과 비교하여 약효면에서 동등 내지 우수하고, 부작용이 감소된 안전한 화합물을 합성하는 방법 및 화합물을 제공하기 위한 것이다.

[발명의 구성 및 작용]

따라서 본 발명의 목적은 우수한 항염증 효과를 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 티아펜타렌카르복시산의 에스테르 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중 우수한 항염증 효과를 나타내는 화합물은 R₁이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질 또는 페닐이며, R₂는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1~4의 저급알킬이고, R₃는 수소, 할로겐, 니트로, 니트로옥시, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 아민이며, n은 0 또는 4 사이의 정수를 나타내는 화합물이다.

즉 예를 들면 시아노부틸 5-메틸-4-(페닐카르보닐)-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜타렌카르복실레이트 및 니트로옥시부틸 5-메틸-4-(페닐카르보닐)-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜타렌카르복실레이트 등이다.

더욱 바람직한 화합물로는 R₁이 페닐이고, R₂가 메틸이며, R₃가 니트로옥시, n이 4인 화합물이 가장 바람직한 유효성과 안전성을 지닌 것으로 나타내었다.

또한 이때 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 양쪽 사슬이 이탈기로 치환된 지방족 알칸화합물과 비양자성 극성용매를 사용하여 염기 존재하에서 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다. 한편, 본 발명에 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 미국특허 제4,649,153호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나 본 발명의 출발물질 화합물은 상기방법 외에도 본 명세서에 기재되거나 선행 문헌에 나타난 여러 합성방법을 임의로, 범용화된 통상의 기술로 주합하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R₁은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이며, R₂는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1~6의 저급 알킬을 나타내며, X와 Y는 각각 상이한 반응성을 지닌 이탈기를 나타내고, n은 0내지 6사이의 정수이다.

합성된 일반식(Ⅳ)의 화합물은 비수용성 극성용매 하에서 유기금속염(MR₃)과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

상기식에서, R₁은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이며, R₂는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1~6의 저급 알킬을 나타내며, R₃는 수소, 할로겐, 탄소수 1~6의 저급 알킬, 니트로, 니트로옥시, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내며, Y는 반응성을 지닌 이탈기를 나타내고, M은 알카리금속 또는 알카리토금속 또는 은, 구리에서 선택된 금속이고, n은 0내지 6사이의 정수이다.

[항 염증 유발시험 및 독성시험]

실험동물 : 실험에 사용한 동물(SD-수컷 랫트 180-200g, ICR-수컷 마우스 20-25g)은 온도 22±1℃, 습도 60±5%의 환경을 유지하고 12시간 간격으로 명암을 바꿔주면서 사료와 물을 마음껏 섭취하도록 하였으며 실험 24시간 전부터 굶겨 공복상태가 되도록 하였다.

[실험예]

1. 카라게닌(Carrageenin) 유발 수종(oedema)

(Gerald A. Higgs, Kenneth E. Eakins, Kenneth G. Mugridge, Salvador Moncade and John R. Vane, Eur. J. Pharmacol., 66, 81-86 (1980), Winter C.A., E.A. Risley and G.W. Nuss, Proc. Soc., Exp Biol. Med., 111, 544 (1962), John N. Wallace, Brain Reuter, Carta Cicala, Webb Maknight, Matthew B. Grisham and Giuseppe Cirino, Gastroenterology, 107, 173-179 (1994)) - 무게 200-225g의 수컷 Wistar 랫트를 하루 절식 시켰으며 음수는 마음대로 섭취하게 하였다. 각 5마리를 한 군으로 하여 NO-LCB, LCB-1892, 인도메타신을 각각 5, 10mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 1시간 후에 0.1%의 카라게닌 용액을 오른쪽 뒷발등에 0.1ml씩 주사하였다. 발의 용적은 plethysmometer(Ugo Sasile, Italy)를 이용하여 측정하였으며 용적 변화는 카라게닌 투여전 측정값과 비교하여 산출하였다.

2. 소화기 독성

(Wallace J.L., C.M. Keenan and P.N. Granger, Am. J. Physiol. 259, G462, (1990), Hutcheson IR, Whittle BJR, Boughton-Smith NK, J. Pharmacol., 101, 815-20 (1990))

무게 180-200g의 암컷 SD-랫트를 24시간 절식시킨 후에 NO-LCB, LCB-1892, 인도메타신을 5, 20mg/kg의 용량으로 일회 경구 투여하였다. 5시간후 각 실험동물의 위를 적출하고 절개한 후 위내용물을 제거하고 위장 점막을 육안상, 현미경상에서 관찰하였다.

4. 급성독성 시험

NO-LCB, LCB-1892, 인도메타신, 티클로페낙(diclofenac)을 각각 0.5% CMC(carboxymethylcellulose)에 녹여 예상되는 임상 적용 경로인 경구로 마우스에 1회 투여하였다. 투여 액량은 10ml/kg로 하였으며 실험군의 50%가 사망하는 농도(LD₅₀)를 측정하였다.

5. 통계처리

통계적 유의성을 검토하기 위하여 대조치로부터의 변동을 Student's t-test로 판정하였다. P값이 5%미만일 때 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다.

위의 각 실험 결과를 아래와 같이 표 1 내지 표 3에 나타냈으며 그 해당 실험 및 평가 방법을 함께 기술한다.

표 1은 카라게닌으로 유도된 rat paw oedema에 대하여 본 발명의 화합물 및 대조화합물의 작용을 나타낸 것이다. 카라게닌으로 유도된 rat paw oedema에 대한 효력은 0.1%의 카라게닌 용액을 오른쪽 뒷발등에 0.1ml씩 주사한 후 발의 용적은 plethysmometer(Ugo Sasile, Italy)를 이용하여 측정하여 산출하였으며, 카라게닌만 투여한 rat paw oedema의 용적을 기준값으로하여 본 발명의 화합물 및 대조 화합물 투여시의 용적변화를 나타내었다.

표 2는 본 발명의 화합물 및 대조화합물의 위장관 손상정도를 측정하여 나타낸 값이다. 손상의 정도는 아래와 같은 임의 단위로 측정하였다.: 0=absence, 1=light lesion, 2=mild lesion, 3=small ulcer, 4=sever and numerous ulcer.

표 3은 본 발명의 화합물 및 대조화합물을 마우스에 경구로 1회 투여한 후 실험군의 50%가 사망하는 농도(LD₅₀)를 나타낸 것이다.

이때 실험에 사용된 화합물 A는 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물중 R₁이 페닐이고, R₂가 메틸, R₃가 수소이고, n이 0인 화합물이며, 화합물 B는 R₁이 페닐이고, R₂가 메틸, R₃가 니트로옥시이고, n이 4인 화합물이다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한 아래 각 실시예에서 반응식 1과 2에 해당하는 화학식에서 R₂의 경우는 메틸(CH₃)을, n는 4를 나타내는 화합물에 대하여 설명하고자 한다.

[실시예 1]

디에틸 2-((5-메틸-2-티에닐)메틸렌)프로판-1,3-디오에이트의 합성

5-메틸티오펜-2-카르브알데히드(2.5ml), 디에틸 말로나이트(4.70ml), 벤젠(26.00ml)의 혼합물에 아세틱산(0.73ml)와 피페리딘(0.73ml)을 부가한 후 Dean-Stark 장치를 달고 3시간 동안 환류 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류한 후 물과 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과액을 감압농축시킨 다음 남아있는 과량의 디에틸말로나이트를 감압하에서 제거하여 노란고체를 얻은 후 펜탄(40ml)으로 재결정하여 흰색고체로 표제화합물 5.19g을 얻었다.

수율 : 81%

융점 : 60~62℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ=1.23-1.71(m, 6H, 2×CH₂H₃); 2.51(s, 3H, CH₃); 4.28(q, 2H, H₂CH₃); 4.43(q, 2H, H₂CH₃); 6.75(dd, 1H, 4-H); 7.19(d, 1H, 3-H); 7.77(s, 1H, vinyl H)

lR(cm^-1) 1715(C=O)

[실시예 2]

1-(5-메틸-티에닐)에탄-1,2-디카르복실산의 합성

디에스테르 화합물(5, 42.40g)을 에탄올(664ml)에 녹인 후 포타슘 시아나이트용액(20g, 132ml물)을 부가하여 4시간동안 환류 교반시켰다. 연속하여 소디움 하이트록사이드용액(7.5g, 132ml물)을 부가한 후 2.5시간동안 환류교반시키고 냉각한 다음, 감압하에서 에탄올만 증류시키고 진한염산을 천천히 부가하여 수소이온농도를 1로 맞춘 후 2시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한다음 생성된 고체를 여과하여 얻어진 잔사를 물로 여러번 씻어준 후 감압하에서 건조시켜 얻어진 고체를 핵산/에틸아세테이트로 재결정하여 표제화합물 25.6g의 고체를 제조하였다.

수율 : 76%

융점 : 186~188℃

¹H-NMR(DMSO, 300MHz) δ=2.34(s, 3H, CH₃); 2.51(dd, 1H, H₂CO₂H); 2.69(dd, 1H, H₂CO₂H); 3.74(dd, 1H, methine H); 6.54(d, 1H, 4-H); 6.61(d, 1H, 3-H) Mass(CI) 214(M⁺), 196, 168, 127, 124, 123, 111

IR(cm^-1) 1870, 1785(C=O)

[실시예 3]

3-(5-메틸-2-티에닐)옥소란-2,5-디온의 합성

화합물8에 아세틱 클로라이드(8의 화합물 1g당 4.75ml)를 부가한다음 1.5시간 동안 환류 교반한 후 냉각하여 무수 상태를 유지하면서 과량의 아세틱 클로라이드를 감압하에서 제거하고 톨루엔을 부가하여 농축시켜 과량의 아세틱산 및 아세틱클로라이드를 완전히 제거하였다. 감압하에서 표제화합물을 남기고 끊는점이 낮은 물질은 모두 제거하였다.

수율 : 75%

IR(cm^-1) 1817, 1785(C=O)

[실시예 4]

5-메틸-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜타렌 카르복실산의 합성

알루미늄 클로라이드용액(화합물16 1g당 1.87g/ 니트로벤젠4.4ml)에 화합물16의 용액(화합물16 1g당 니트로벤젠2.7ml)을 2.5시간 동안 적가하여 5시간동안 실온에서 교반하였다. 염산의 얼음물수용액에 반응혼합물을 소량씩 적가한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층속으로 소듐카르보나이트수용액을 부가한 후 물층을 분리해내고 물층을 다시 진한 염산을 부가하여 수소이온농도 1로 맞춘 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음 여과하여 얻은 여과액을 감압하에서 농축시켜 얻어진 고체를 에틸아세테이트/헥산으로 재결정 하였다. 아연가루와 머큐릭클로라이드를 물속으로 부가한 다음 아세틱산을 가하여 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물에 톨루엔을 부가하고 5시간 동안 환류교반 하였다. 냉각한 다음 용액을 분액깔대기속으로 붓고 유기층을 따로 모아둔다. 물층을 여러번 톨로엔으로 추출하여 유기층을 모두 합치고 포화소금물로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하여 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 91%

융점 : 105~107℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ=2.45(s, 3H, CH₃); 2.64-2.88(m, 4H, -CH₂CH₂-); 4.04-4.08(m, 1H, methine H); 6.49(s, 1H, 3-H)

IR(cm^-1) 1700(C=O)

[실시예 5]

에틸 5-메틸-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜탈렌카르복실레이트의 합성

화합물9를 에탄올(화합물 9 1g당 26ml)에 녹이고 황산(화합물9 1g당 0.52ml)을 천천히 부가한 다음 9시간동안 환류 교반시켰다. 냉각한 다음 처음부피의 1/5의 부피로 감압 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트와 중조수로 추출하여 포화소금물로 씻어 주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 여과하고 감압농축시켜 에틸에스테르화합물을 제조하였다.

수율 : 87%

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ=1.30(t, 3H, CH₂H₃); 2.50(s, 3H, CH₃); 2.60-3.00(m, 4H, -CH₂CH₃); 3.50-4.50(m, 3H, methine H, H₂CH₃); 6.50(s, 1H, 3-H)

IR(cm^-1) 1740(C=O)

[실시예 6]

에틸 5-메틸-4-(페닐카르보닐)-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜탈렌 카르복실레이트의 합성

에틸에스테르화합물(10)과 벤조일클로라이드(화합물10 1g당 0.88g)를 메틸렌클로라이드(화합물10 1g당 10.50ml)에 녹인 다음 반응 용액속으로 알루미늄클로라이드(화합물10 1g당 1.80g)를 천천히 부가하여 6시간 동안 환류교반하였다. 실온으로 냉각한후 0℃의 염산 수용액속으로 반응혼합물을 천천히 가하고 메틸렌클로라이드를 이용하여 추출하고 얻어진 유기층을 포화소금물로 씻어 주고 무수 마그네슘설페이트를 이용하여 건조시키고 여과하여 감압농축으로 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 93%

¹H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ=1.30(t, 3H, CH₂H₃); 2.30-2.90(m, -CH₂CH₃, CH₃); 3.50-4.50(m. 3H, methine H, H₂CH₃); 7.20-8.00(m, 5H, aromatic H)

IR(cm^-1) 1735, 1650(C=O)

[실시예 7]

5-메틸-4-(페닐카르보닐)-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜탈렌 카르복실산의 합성

실시예6에서 제조한 화합물11을 에탄올(화합물11 1g당 26ml)에 녹이고 소듐카르보나이트수용액(화합물11 1g당 0.70g/물16ml)을 부가하여 4시간 동안 환류교반하였다. 냉각한 다음 에탄올을 감압하에서 제거하고 남아있는 물층을 진한염산으로 수소이온농도를 1로 맞춘후 얼음물로 결정을 생성시키거나, 에틸아세테이트로 물층을 추출하고 포화소금물로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트위에서 건조하고 여과후 감압농축하여 고체를 생성시킨 다음 핵산/에틸아세테이트로 재결정하여 엷은 갈색의 고체로 표제의 화합물을 제조하였다.

수율 : 84%

융점 : 145~147℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ=2.47(s, 3H, CH₃); 2.51-2.70(m, 4H, -CH₂CH₂); 4.08-4.12(m. 1H, methine H); 7.44-7.77(m, 5H, aromatic H)

[실시예 8]

4-브로모부틸 5-메틸-4-(페닐카르보닐)-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜탈렌 카르복실레이트의 합성

앞서 합성한 화합물(12, 6.11g)과 소듐에톡사이드(1.60g)를 디메틸포름아미드(20ml)에 녹이고 디브로모부탄(7.65ml)을 부가하여 5시간 동안 실온에서 교반한 후 다시 소듐에톡사이드(1.60g)와 디브로모부탄(12ml)을 부가하여 8시간 더 교반하였다. 디브로모부탄(5ml)을 더 부가하여 2시간 추가로 교반한 후 반응혼합용액을 에틸에테르속으로 부가하여 추출하였다. 유기층을 포화소금물로 씻어준 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하여 그 여액을 감압농축하고 남아 있는 디브로모부탄을 감압하에서 증류하여 제거한 후 잔사를 핵산/에틸아세테이트(6/1)로 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 분리하여 부로모부틸에스테르 화합물을 시럽상으로 7.15g을 제조하였다.

수율 : 80%

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ=1.83-2.01(m, 4H, -CH₂CH₂-); 2.47(s, 3H, CH₃); 2.49-2.68(m, 4H, -CH₂CH₂-); 3.46(t, 2H, CH₂Br); 4.50-4.07(m, 1H, methine H); 4.19(td, 2H, -OCH₂-); 7.43-7.76(m, 5H, aromatic H)

[실시예 9]

4-(니트로옥시)부틸 5-메틸-4-(페닐카르보닐)-1,2,3-트리하이드로-6-티아펜탈렌카르복실레이트의 제조

브로모부틸 에스테르화합물(13, 5.26g)을 아세토니트릴(10ml)에 녹인후 실버니트레이트(14.4g)를 천천히 부가하여 3시간 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트층 속으로 여과한 다음 여액을 감압농축하여 핵산/에틸아세테이트(5/1)로 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 표제화합물을 시럽상으로 5g을 제조하였다.

수율 : 99%

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ=1.79-1.89(m, 4H, -CH₂CH₂-); 2.47(s, 3H, CH₃); 2.49-2.65(m, 4H, -CH₂CH₂-); 4.04-4.07(m, 1H, methine H); 4.11-4.26(m, 2H, -OCH₂-); 4.49-4.53(t, 2H, -CH₂ONO₂); 7.43-7.76(m, 5H, aromatic H) Mass(CI) 405(M⁺+2), 403(M⁺), 268, 241, 105

[발명의 효과]

본 발명의 효과는 종래의 비스테로이드성 소염진통제의 인도메타신에 비해 우수한 항 염증 효과와 안정성을 지니는 신규한 티아펜타렌카르복시산 에스테르 유도체를 제공할 수 있게 된 것이다.

Claims

우수한 항염증 효과를 나타내는 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 티아펜타렌카르복실산의 에스테르 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염

상기식에서, Ph는 페닐이다.
구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 티아펜타렌카르복시산의 에스테르 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 비스테로이드성 소염 진통제 조성물.