KR880002002B1 - N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR880002002B1
KR880002002B1 KR1019830001498A KR830001498A KR880002002B1 KR 880002002 B1 KR880002002 B1 KR 880002002B1 KR 1019830001498 A KR1019830001498 A KR 1019830001498A KR 830001498 A KR830001498 A KR 830001498A KR 880002002 B1 KR880002002 B1 KR 880002002B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ylidene
dithiolane
compound
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1019830001498A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840004420A (ko
Inventor
린 해리슨 보이드
스테펜 도허티 니올
Original Assignee
메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
메이나드 알.죤슨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드, 메이나드 알.죤슨 filed Critical 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR840004420A publication Critical patent/KR840004420A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR880002002B1 publication Critical patent/KR880002002B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 탄소원자 3내지 10의 알킬 또는 탄소원자 5내지 7의 사이클로 알킬이다.
N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 및 밀접하게 관련된 몇가지 화합물이 여러가지 목적으로 문헌에 기술 되었으나 약물학적 활성에 관하여 기술한 것은 없었다. 미합중국 특허 제4,131,683호에는 1,3-디티올란-2-일리덴아미노 치환된 페닐아세트산이 기술되어 있으며 이들의 소염제로써의 용도를 포함한 여러 목적으로서의 유용성이 기술되어 있다. 놀라웁게도, 이러한 화합물에서 카복실산 기능은 소염 활성을 나타내는데 필요하지 않으며, 단일한 알킬 페닐 화합물이 소염제로 활성이 있다. 이러한 화합물은 또한 천식 치료제 및 진통제로 유용하다.
따라서 본 발명은 다음 일반식(I)의 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-아닐린 유도체 및 이들 화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 R은 탄소원자 3내지 10의 알킬 또는 탄소원자 5내지 7의 사이클로 알킬이다.
본 발명은 또한 염증의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물 및 또한 염증의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상술한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를들면 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 옥틸, 및 데실이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.
약제학적으로 무독한 산부가염은 본 발명의 목적에 따른 전술한 아민과 동등하다. 이러한 염의 구체적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산등의 무기산과의 염 ; 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록 시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 실리실산, 4-아미노살리실산, 2-펜옥시밴조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산등의 유기산과의 염 ; 및 메탄설폰산 및 4-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산과의 염이 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 천식치료제, 진통제 및 소염제이다. R이 탄소원자 3내지 10의 알킬인 화합물이 소염제로 특히 바람직하다. R이 탄소원자 6내지 10의 알킬인 화합물은 또한 소염제로 특히 바람직하다. 소염제로써, 상기 화합물은 류마티스성 관절염 또는 골관절염과 같은 동통성 염증 상태 또는 치통, 수술후 동통 및 손상-유도성 동통의 치료에도 유용하다. 화합물은 또한 월경 곤란증의 치료에도 유용하다.
본 발명의 유용한 화합물의 예는 다음과 같다 :
N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-펜틸아닐린, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헵틸아닐린, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-데실아닐린, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-이소부틸아닐린, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-(1-메틸프로필)-아닐린, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-(2-메틱헥실)-아닐린, 4-사이클로펜틸-N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린, 4-사이클로헵틸-N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린.
본 발명에서 사용된 화합물은 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)-설포늄 요오다이드와 다음 일반식(II)의 4-알킬아닐린을 반응시켜 용이하게 수득한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
본 반응은 트리에틸아민과 같은 3급 아민 존재하에 디메틸포름 아미드와 같은 불활성 용매를 사용하여 실온에서 수행한다.
또한, 상기 언급한 알킬아닐린은 이황화탄소 및 알칼리 금속 염기(예 : 탄산칼륨)와 반응하여 상응하는 알칼리 금속 디티오카바메이트를 수득하고 이것은 에틸렌 디브로마이드와 반응하여 목적하는 디티올란을 수득한다. 실제로, 디티오카바메이트는 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 간단하게 에틸렌 디브로마이드와 더반응한다. 완전한 반응은 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 수행한다.
상술한 공정은 통상적으로 생성물을 유리염기로 수득하며, 이것은 표준 공정에 의해 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
소염제로써의 화합물 활성은 다음 방법에 의해 측정된다. 숫컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley)쥐의 그룹을 시험 화합물 투여전에 밤새 단식시킨다. 약물 투여 1시간후에, 1%카라게닌 0.05ml를 왼쪽 뒷발에 주사하고 3시간 후에 팽윤상태를 측정한다. 다음에 동물을 부검하고 위의 궤양 상태를 검사한다. 본 발명의 화합물은 이 시험에서 활성인 것이 확인되었으며, 놀라웁게도 위궤양 형성의 부작용은 거의 또는 전혀 나타내지 않았다.
소염 활성은 또한 쥐의 보조 관절염(adjuvant arthritis) 시험으로 측정한다. 관절염은 가열하여 죽인 결핵균(Mycoba-cterium tuberculosis)을 스프라그도울리 쥐의 꼬리에 주사한다, 15일 후에 질병이 완전히 발현되면, 동물의 무게를 재고 뒷발의 용적을 측정한 다음 약물 투여를 시작한다. 시험 화합물을 8일간 투여한 후에, 측정을 반복하여 약물투여에 의한 파라메터의 변화를 기록한다. 이 방법은 장기간 투여에 의한 소염 활성을 설명하는 것이며, R이 탄소원자 6내지 10의 알킬인 화합물이 이러한 시험에서 특히 활성이 있다.
본 발명 화합물의 진통 활성은 아세트산 비틀림시험으로 설명된다. 이 시험 방법은 위틀의 방법[Whittle Brit. J. Pharmacol.,22,24(1964)]의 변형법이다. 5내지 10마리 생쥐의 군에 시험 화합물을 원하는 경로로(단, 복강내 투여는 제외)1가지 용량 또는 그 이상의 용량으로 투여한다. 지정된 시간후에, 이세트산(0.25% V/V 용액 0.4ml)을 생쥐의 복강내로 투여한다. 5분후부터 시작하여 15분의 간격을 두고 동물에 대하여 복부 비틀림의 발현을 관찰하고 각 생쥐의 비틀림수를 측정한다. 이들 생쥐가 15분의 관찰기간중 비틀림을 나타내지 않는 것으로 진통 작용은 상당히 큰 것으로 생각된다. ED50을 측정하기 위해, 생쥐 10마리의 군에서 4가지 또는 그 이상의 용량으로 시험한다. 본 발명 화합물은 상기 방법에 따라 시험하였을 때 활성을 나타낸다.
본 발명 화합물의 천식치료제로써의 용도는 이들의 SRS 생합성의 억제로 설명한다. 특히 쥐 복강세포를 칼슘 이오노포어(ionophore)를 가하기 전에 30분 동안, 인도메타신(1/μ/ml) 및 여러 농도의 시험 화합물을 함유하는 한크(Hank)평형 염 용액중, 37℃에서 배양한다. 추가로 배양 15분후에, 반응을 중지시키고 SRS를 추출하여 생물학적 검사한다. 인도메타신은 배양기간중에, 생물학적 검사를 방해할 수 있는 프로스타글란딘의 형성을 차단한다. 상기 방법에 의해 시험하면, 본 발명 화합물은 모두 활성인 것으로 나타난다.
본 발명의 소염, 진통 및 천식치료제는 활성 약제와 포유동물 몸체중의 약물 작용 부위가 접촉될 수 있는 어떤 방법으로나 투여할 수 있다. 이들은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있는 어떤 통상적인 방법으로 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 선택된 투여 방법 및 표준 약제학적 기술을 기초로하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여한다.
조성물은 통상적 방법으로 형성된 정제, 캅셀제, 당의정, 겔룰레스(gelules), 과립제, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액, 포마드, 크림, 겔 및 에어로졸 제제의 형태로 사용될 수 있다. 적합 한 부형제의 예로는 탈크, 아라비아 고무, 유당, 전분,마그네슘 스테아레이트, 카카오지, 수성 및 비수성 부형제, 동물 또는 식물성 지방체, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 습윤제, 분산제 및 유화제 및 보존제가 있다.
포유동물의 염증,.동통 및 천식을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용방법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것으로 이루어진다. 투여 용량은 몰론 특정 약제의 약물동력학적 특징, 및 그의 투여양식 및 경로 : 환자의 연령, 건강상태 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 병용치료법의 종류, 치료횟수 및 원하는 효과와 같은 알려진 요소에 따라 변화할 수 있다. 일반적으로, 소염 목적으로는 활성 성분의 1일 용량이 경구투여로 성인에게 있어서 1일 체중 kg당 약 0.5 내지 500mg, 바람직하게는 5 내지 100mg일 수 있다. 활성성분은 단일한 1일 용량을 1일 2내지 4회 분복하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 서방성 형태로 투여할 수 있다.
본 발명을 실행함에 있어 사용될 수 있는 약제학적 제형의 특정하며 구체적인 용량 단위 조성물은 후술하는 바와 같다. 개개 제형의 제조에는 표준 공정이 사용된다. 유사한 제형은 활성 성분 또는 다른 활성 성분의 적정량을 사용하여 제조할 수 있다.
캅셀제 양
(a) N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실 아닐린 디하이드로 겐설페이트 100mg
(b) 미결정성 셀룰로즈 30mg
(c) 마그네슘 스테아레이트 2mg
정제
(a) N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헤실 아닐린 디하이드로겐 설페이트 100mg
(b) 미결정성 셀룰로즈 30mg
(c) 전분 글리콜레이트 나트륨 4mg
(d) 폴리비닐 피롤리돈 5mg
(e) 마그네슘 스테아레이트 2mg
좌제
(a) N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린 디하이드로겐 설페이트 50mg
(b) 폴리에틸렌 글리콜 1000 1350mg
(c) 폴리에틸렌 글리콜 4000 450mg
폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 혼합한 다음 활성 성분을 현탁시켜 생성된 혼합물을 주형에 주입하여 적절한 용량단위로 만든다.
다음 실시예는 본 발명에 사용된 화합물의 제조방법을 구체적으로 기술한 것으로 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-헥실 아닐린 2.83g 및 디메틸포름아미드 100ml로부터 용액을 제조하고 여기에 트리에틸아민 4g을 가한다. 다음에 메틸(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드 4.9g을 한꺼번에 가한다. 이것을 서서히 용해시켜 담황색 용액을 수득하고 이어서 아르곤하의 실온에서 1시간 동안 교반한다. 다음에 이것을 동용량의 물에 붓고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 합쳐서 박층 크로마토그라피가 잔유 4-헥실 아닐린이 제거된 것을 나타낼때까지 0.2N 염산으로 세척한다. 다음에 에테르 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1회, 물로 3회 및 포화 염화나트륨수용액으로 1회 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 다음에 용액을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사에 염화 메틸렌을 가하고 반복 증발시키면 조 항색 오일이 남는다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실 아닐린이며, 다음과 같은 구조식을 갖는다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
실시예 1에서 수득한 조생성물을 무수 디에틸 에테르 200ml에 용해시키고 무수 디에틸 에티르 100ml중의 농황산 1.57g의 용액을 실온에서 적가한다. 즉시 백색 침전이 형성되며 첨가가 완결된 후에 혼합물을 -12℃로 냉각하고 냉여과하여 분리된 고체를 냉 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 공기 건조시키고 열 아세톤으로부터 재결정시켜 융점 약 145 내지 146℃의 광택이 있는 백색 판상의 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실 아닐린 디하이드로겐 설페이트를 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1의 공정을 메틸(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드 및 적절한 4-치환된 아닐린을 사용하여 다음 화합물들을 수득한다.
톨루엔과 헥산의 혼합물로부터 재결정시킨후 융점 약 138.5 내지 139.5℃인 4-사이클로헥실-N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린.
백산으로부터 재결정시킨후 융점 약73.5 내지 74.5℃인 4-(3급-부틸)-N-(1,3-디탄올란-2-일리덴)아닐린.
[실시예 4]
메틸(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드 및 적절한 4-알킬 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복한다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 다음에 실시예 2에서 기술한 바와 같이 황산과 반응시켜 아세톤으로부터 재결정한 후에 융점 약 156 내지 157.5℃인 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-프로필아닐린 디하이드로겐 설페이트를 수득한다.
[실시예 5]
메틸(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드를 실시예 1에 기술된 공정에 따라 적절한 4-알킬 치환된 아닐린과 반응시킨다. 스득된 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제하고 이렇게 하여 스득된 생성물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 황산과 반응시켜 다음 화합물들을 수득한다 :
아세톤으로부터 재결정시킨후 융점 약 96.5 내지 98.5℃인 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-이소프로필-아닐린 디하이드로겐 설페이트.
아세톤으로부터 재결정시킨후에 융점 약 139.5 내지 180℃인 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-옥틸-아닐린디하이드로겐 설페이트.
클로로포름 에테르의 혼합물로부터 재결정시킨후에 융점 약 93 내지 95℃인 4-부틸-N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린의 4-톨루엔설폰산과의 염. 이러한 경우에, 황산 대신에 4-톨루엔설폰산이 염의 제조에 사용된다.
[실시예 6]
탄산칼륨 2.76g을 함유하는 무수 디메틸포름아미드 20ml중의 4-헥실아닐린 1.77g의 용액을 제조하여 이황화탄소 0.84g을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하면 우선 황색이 된 다음 확색을 띈 오렌지색이 된다. 약 1시간 후에, 교반된 용액에 디메틸포름아미드 5ml중의 1,2-디브로모에탄 2.26g의 용액을 적가한다. 이러한 첨가후에, 용액의 색은 연황색으로 변화하기 시작하며 미세한 침전의 형성이 시작된다. 실온에서 2시간 후에, 이황화 탄소 0.84g을 추가로 한꺼번에 가하고 혼합물은 추가로 3시간 동안 교반한다. 다음에 1,2-디브로모에탄 2.26g을 가하고 혼합물은 추가로 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성된 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 합쳐서 0.2N 염산, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 다음에 용매를 증발시키고 염화 메틸렌을 가하여 용매를 재증발시키면 오렌지색을 띈 오일이 남고, 이것은 조 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린이다.
상기에서 수득된 조생성물을 무수 디에틸 에테르 150ml에 용해시키고 생성된 황색을 띈 용액에 디에틸 에테르 75ml중의 황산 1.0g을 적가한다. 즉시 고체가 침전되기 시작한다. 첨가가 끝나면, 생성된 혼합물을 1시간 동안 냉동기 중에 넣는다. 다음에 침전를 여과하여 분리하고 디메틸 에테르로 잘 세척하여 감압하에 건조시킨다. 수득된 회백색 고체를 열 아세톤 375ml중에 용해시켜 용액을 거친 프릿 깔대기(coarse fritted funnel)를 통해 여과하고, 약 200ml로 농축한 다음 냉각시켜 재결정한다. 실온에서 결정화한 후에 혼합물을 냉동기에 넣고 결정화를 완결시킨다. 다음에 고체를 여과 분리하여 냉 아세톤으로 세척하고 건조시켜 백색판상의 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린 디하이드로겐 설페이트를 수득한다.
[실시예 7]
시약 니트로메탄 25ml중의 1,3-디티올란-2-티온(에틸렌트리티오카보네이트)13.6g으로 부터 용액을 제조하여 질소 대기하에 교반하면서 실온에서 메틸 요오다이드 14.2g을 적가한다. 반응 혼합물을 광선으로부터 보호하기 위하여 포일(foil)로 싸고, 16시간 동안 교반을 계속한다. 형성된 결정을 여과 분리하여 무수 벤젠으로 세척하고 진공에서 건조시켜 융점 약 80 내지 83℃의 갈색 결정인 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드를 수득한다.

Claims (21)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 탄소수 3 내지 10의 알킬 또는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R'는 탄소수 3 내지 10의 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 4-부틸-N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린 디하이드로겐 설페이트인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-옥틸아닐린인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R''는 탄소수 6 내지 10의 알킬이다.
  8. 약제학적 담체와 혼합된 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염으로 이루어짐을 특징으로 하는 염증 치료용 조성물.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R'는 탄소수 3 내지 10의 알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 활성 화합물이 4-부틸- N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 활성 화합물이 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염인 조성물.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R''는 탄소수 6 내지 10의 알킬이다.
  11. 제8항에 있어서, 활성 화합물이 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실 아닐린인 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 활성 화합물이 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린 디하이드로겐 설페이트인 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 활성 화합물이 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-옥틸아닐린인 조성물.
  14. 다음 일반삭 (II)의 아민을 3급 아민 존재하의 불활성 용매중에서 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄염과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R은 탄소수 3 내지 10의 알킬 또는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, 다음 일반식(IIa)의 아민을 3급 아민 존재하의 불활성 용매중에서 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄염과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R'는 탄소수 3 내지 10의 알킬이다.
  16. 제14항에 있어서, 4-부틸아닐린과 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드를 반응시킴을 특징으로 하여, 4-부틸-N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린을 제조하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 4-헥실아닐린과 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드를 반응시킴을 특징으로 하여, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실 아닐린을 제조하는방법.
  18. 제14항에 있어서, 4-옥틸아닐린과 메틸-(1,3-디티올란-2-일리덴)설포늄 요오다이드를 반응시킴을 특징으로 하여, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-옥틸 아닐린을 제조하는 방법.
  19. 다음 일반식(II)의 아민을 불활성 용매중에서 이황화 탄소 및 알칼리 금속 염기와 반응시킨 다음, 에틸렌 디브로마이드와 반응시킴을 특징으로하여, 다음 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R은 탄소수 3 내지 10의 알킬 또는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬이다.
  20. 제19항에 있어서, 다음 일반식(IIa)의 아민을 불활성 용매중에서 이황화탄소 및 알칼리 금속 염기와 반응시킨 다음, 에틸렌 디브로마이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R'는 탄소수 3 내지 10의 알킬이다.
  21. 제19항에 있어서, 4-헥실아닐린을 이황화탄소 및 알칼리 금속 염기와 반응키시고, 이어서 에틸렌 디브로마이드와 반응시킴을 특징으로 하여, N-(1,3-디티올란-2-일리덴)-4-헥실아닐린을 제조하는 방법.
KR1019830001498A 1982-04-12 1983-04-11 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법 KR880002002B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US367,510 1982-04-12
US06/367,510 US4435420A (en) 1982-04-12 1982-04-12 Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840004420A KR840004420A (ko) 1984-10-15
KR880002002B1 true KR880002002B1 (ko) 1988-10-11

Family

ID=23447478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830001498A KR880002002B1 (ko) 1982-04-12 1983-04-11 N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4435420A (ko)
EP (1) EP0100815B1 (ko)
JP (1) JPS58188876A (ko)
KR (1) KR880002002B1 (ko)
AT (1) ATE16933T1 (ko)
AU (1) AU556292B2 (ko)
CA (1) CA1189518A (ko)
DE (1) DE3361469D1 (ko)
DK (1) DK159112C (ko)
ES (2) ES8500261A1 (ko)
GR (1) GR78825B (ko)
IE (1) IE54476B1 (ko)
IL (1) IL68321A0 (ko)
NO (1) NO155241C (ko)
NZ (1) NZ203832A (ko)
ZA (1) ZA832447B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1510014A (fr) 1966-12-05 1968-01-19 Aquitaine Petrole Préparation de dithiolannes
FR1516855A (fr) 1966-12-20 1968-02-05 Aquitaine Petrole Fabrication d'imino-dithiolannes
US3914428A (en) * 1973-10-26 1975-10-21 American Cyanamid Co Method of using 2-arylimino-1,3-dithietane compounds as growth promotants
US4025532A (en) * 1974-10-31 1977-05-24 American Cyanamid Company 2-(O-Tolyl)imino-1,3-dithioles, a method for preparing the same, and their utilization as ixodicides
JPS5220589A (en) * 1975-08-08 1977-02-16 Kobe Steel Ltd Ship for operation of improving soft viscous ground
DE2537379A1 (de) * 1975-08-22 1977-03-03 Bayer Ag Substituierte 2-phenylimino-1,3- dithiolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitizide mittel
US4131683A (en) * 1978-05-12 1978-12-26 Richardson-Merrell Inc. ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids
US4172941A (en) 1978-05-12 1979-10-30 Richardson-Merrell Inc. 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1189518A (en) 1985-06-25
ES521376A0 (es) 1984-11-01
EP0100815A1 (en) 1984-02-22
ES533855A0 (es) 1985-12-16
ZA832447B (en) 1983-12-28
IE54476B1 (en) 1989-10-25
DK159083A (da) 1983-10-13
AU1327783A (en) 1983-10-20
EP0100815B1 (en) 1985-12-11
US4435420A (en) 1984-03-06
DK159112B (da) 1990-09-03
NO155241B (no) 1986-11-24
DK159112C (da) 1991-02-11
NZ203832A (en) 1986-05-09
GR78825B (ko) 1984-10-02
ES8500261A1 (es) 1984-11-01
JPS58188876A (ja) 1983-11-04
JPH0474354B2 (ko) 1992-11-26
ATE16933T1 (de) 1985-12-15
AU556292B2 (en) 1986-10-30
IE830818L (en) 1983-10-12
KR840004420A (ko) 1984-10-15
NO831271L (no) 1983-10-13
IL68321A0 (en) 1983-07-31
DK159083D0 (da) 1983-04-11
ES8602749A1 (es) 1985-12-16
DE3361469D1 (en) 1986-01-23
NO155241C (no) 1987-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2707637A1 (fr) Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
KR880002002B1 (ko) N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법
JPS60174783A (ja) 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類
JPH0222271A (ja) 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
KR900004828B1 (ko) 페닐-나프티리딘의 제조방법
CS256400B2 (cs) Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
KR910008183B1 (ko) 머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법
JPS5914037B2 (ja) イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
FR2525221A1 (fr) Derives du furanne et sels d'addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
US4391818A (en) 4-(Substituted alkyl)-N-(1,3-dithiolan-2-ylidene(aniline
FR2462438A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyridine-5(6h)-one, leur preparation et leur application comme medicaments
CA1087193A (en) 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds
JPH0154326B2 (ko)
US4156009A (en) Diazepine derivatives
CS222694B2 (en) Method of making the thiazole derivatives
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
FR2458552A1 (fr) Nouveaux alcaloides peptidiques de l'ergot de seigle, leur preparation et leur application comme medicaments
US3974283A (en) N-substituted-4-T-butyl-1-pyridinethiocarboxamides and their use for treatment of inflammation or pain
KR100246821B1 (ko) 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체
US4486429A (en) Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them
KR840002308B1 (ko) 테트라 하이드로 피리드-4-일-인돌 유도체의 제조방법
JPH0453870B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19920917

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee