KR910008183B1 - 머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 머캅토 아세트산 및 3-머캅토프로피온산 아미드 유도체 및 그것의 무기 또는 유기산 부가염의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기 식에서 n은 1의 숫자이고 R은 4-클로로페닐기 또는 2-티아졸릴기를 나타내거나 n은 2의 숫자이고 R은 페닐기 또는 4-클로로페닐기를 나타낸다.
무기 또는 유기산 부가염들은 예를 들어 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 초산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄 및 에탄 술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠 및 파라톨루엔 술폰산과 같은 아릴술폰산 및 아릴카르복실산의 염, 특히 상기한 산중 가장 강한 것으로 형성된 염들이 있을 수 있다.
본 발명의 제조방법은 아세틸 할리드를 다음 일반식(II)의 생성물과 반응시켜 상기의 일반식(I)의 생성물을 얻고 산의 작용으로 염화시키거나, 다음 일반식(III)의 아민을 다음 일반식(IV)의 산 또는 이 산의 작용 유도체와 반응시켜 상기의 일반식(I)의 생성물을 얻고 산의 작용으로 염화시킴을 특징으로 한다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, n 및 R은 상기한 바와 같고, n 및 R은 상기한 바와 같이 서로 관계되어 정의된다.
본 발명의 공정을 수행하는 바람직한 조건들에 있어,
-아세틸 할리드와 일반식(II)의 생성물과의 반응은 예를 들어 알카리성 수소화물, 알칼리성 아미드, 알칼리성 알코올레이트, 알칼리성 수산화물 또는 아민과 같은 염기성 시약의 존재하에 수행된다;
-일반식 (III)의 아민은 상기한 것 가운데 하나인 염기성 시약의 존재하에 상기 식(IV)의 산의 작용 유도체, 특히 산의 염화물 상에서 반응하게 한다.
-상기한 식(II) 또는 식(IV)의 생성물의 반응은 예를 들어 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매의 존재 하에 수행된다.
일반식(I)의 생성물의 염들은 산을 화학양론적인 비율로 상기 유도체들과 반응시켜 제조된다.
본 발명은 명백하게 염화 아세틸을 테트라히드로푸란 중의 수소화 나트륨의 존재하에 N-(4-클로로페닐아미노)-2-머캅토 아세트아미드와 반응시켜 S-[2-4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]의 에탄티오에이트를 얻게함을 특징으로 하는 상기한 제조방법을 그 목적으로 한다.
또한 본 발명은 명백하게 다음 일반식(IIIa)이 아민을 염기의 존재하에 그리고 염화 메틸렌 또는 에틸 아세테이트를 용매로 하여 다음 일반식(IVa)에 산의 염화물과 반응시켜 상기한 일반식(I)의 상응하는 생성물을 얻고 산의 작용으로 염기화 함을 특징으로 하는 상기한 제조방법을 그 목적으로 한다 :
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기 식에서 Ra는 페닐, 4-클로로페닐 또는 2-티아졸릴기를 나타내고, n은 1 또는 2의 숫자이며, Ra가 2-티아졸릴기를 나타낼 때 n=1이고, Ra가 페닐 또는 4-클로로페닐기를 나타낼 때 n=2이다.
상기한 식(I)의 생성물과 그것의 염들은 하기의 실험부에서 설명하는 바와 같이 매우 유용한 약물학적 성질들을 나타낸다.
그것들은 명백하게 매우 유용한 엔세팔리나제 저해 성질들을 나타내며, 이러한 점에서 더 자세히 언급하는 바와 같이 매우 좋은 진통 활성을 나타낸다.
엔세팔리나제(encephalinase)는 디펩티딜카복시펩티다제로서 특이한 경로로 세번째 및 네번째 아미노산 사이의 메티오닌과 로이신 엔세필린을 가수분해하여 이 경로로 Tyr-Gly-Gly트리펩티드를 유리시키는 것이다. (Swerts,J.P.,Perdrisot, R., Patey, G., De La Baume, S., and Schwartz, J.C.Europ.J.Pharmacol., 1979.57,279).
이 경로로 앤세팔리나제는 불투명한 수용체의 천연적 내인성 리드간인 엔세팔린의 생리적 분해 중에 직접 개입한다. 결과적으로 엔세팔린의 분해를 하강시키는 일반식(I)의 화합물은 고통에 대한 유기체의 방어 반응을 자극하게 된다.
이러한 성질 때문에 일반식(I)의 화합물과 그것의 약제학적으로 수용 가능한 산의 부가염들은 예를 들어 근육, 관절 또는 신경통의 처치에, 류마티즘증상, 관절염, 요통의 처치에, 치통, 대상포진 및 편두통의 처치에 그리고 감염 및 열병 상태의 보조적 처치로 여러가지 통증의 처치에 그것의 용도를 찾을 수 있다.
사용되는 생성물, 처리해야 하는 환자 및 고려되는 질병 상태에 따른 달라질 수 있는 통상적인 용량은 예를 들어 성인에게 경구투여로 일일 20mg 내지 2g 사이 일 수 있다.
일반식(I)의 생성물 및 그것의 약제학적으로 수용가능한 산부가염들은 활성 성분으로 이것들을 함유하는 약제 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
이러한 약제 조성물들은 경구, 직장 또는 비경구 경로로 또는 피부 및 점막 상의 국소시여에 의한 국부 경로로 투여할 수 있다.
이들 조성물들은 고체 또는 액체일수 있고, 예를 들어 정제, 또는 편평, 당의 캡슐, 입제, 좌제, 주사약제, 연고, 크림, 겔 및 에어로졸 제제와 같은 인체용 약제로 보통 사용하는 약제 형태로 얻어질수 있고, 그것들은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 예를 들어, 장석, 아라비아 껌, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘염, 코코아 버터, 수성 또는 비-수성 매체, 동물 또는 식물성 유지물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 가지 수화, 분산 또는 유화제, 보존제와 같이 이러한 약제 조성물에 일반적으로 사용하는 중량제 중에 혼합될 수 있다.
본 발명의 방법에 출발물질으로 상용하는 일반식(II) 및 (IV)의 생성물은 공지의 화합물들이고, 다음 문헌에 따라 제조될 수 있다. (참고문헌, J.Org.Chem.Vol, 37, no.10, 1972, p.1527 또는 미합중국 특허 4,412,700호 및 4,053,651호).
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 그것을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
S-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소 에틸]의 에탄티오에이트.
질소압 하에 19cm3의 테트라히드로푸란 중의 2g의 수소화나트륨의 현탁액에 115cm3의 테트라히드로푸란중의 7.65g의 N-(4-클로로페닐)-2-머캅토-아세트아미드(J.Org.Chem.Vol.37, no.10, 1972, 1527에 나타낸 기술에 따라 제조된 생성물)의 용액을 25℃이하의 온도에서 첨가한다. 수소가 발생하면 방출시키며 3.12g의 염화 아세틸을 도입시키고 전체를 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 교반하며 570cm3의 에틸 에테르를 첨가하고 190cm3의 물도 가한다. 경사 분리후 유기층을 물로 세척하고 건조 여과한다. 용매를 감압하 제거하고 8.7g의 조생성물을 얻고 그것을 실리카 상에서 크로마토그라피(용출액 : CH2Cl2)로 정제한후 4.7g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=130℃
[실시예 2]
S-[3-옥소-3(페닐아미노)-프로필]의 에탄티오에이트.
[A단계]
3-(아세틸티오)-프로피오닐 클로라이드
교반하며 30분 이상에 걸쳐 100cm3(1.4몰)의 티오아세트산을 22 및 35℃ 사이의 온도에서 아르곤 가압하 75cm3(1.1몰)의 아크릴산에 가한다. 전체를 밤새 실온에서 교반하고 그 다음 100℃에서 1시간 반 동안 교반을 계속한다. 온도를 실온으로 식히면 생성물이 결정화되며, 감압하 과량의 티오아세트산을 제거한 후170g의 결정화된 생성물을 얻게 되며, 그것을 170cm3의 에틸 에테르 중에 용해시킨다. 아르곤 가압하 교반하며, 130cm3의 염화 티오닐을 30분에 걸쳐 첨가하고 전체를 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 감압하 제거하고 0.5토르 하에서 얻어진 오일 잔사를 중류하며, 146.9g의 원하는 생성물을 얻게 된다. (비점, 0.5토르에서 63∼64℃).
[B단계]
S-[3-옥소-3-(페닐아미노)프로필]의 에탄티오에이트.
아르곤 가압 하에 교반하며, 500cm3의 염화메틸렌 중의 16.5cm3의 아닐린 용액을 30분에 걸쳐 -35℃로 냉각시켜 500cm3의 염화메틸렌 중의 A단계에서 얻어진 15.1g의 생성물의 용액에 첨가한다. 용액을 첨가한 후 온도를 실온으로 되돌리고, 전체를 16시간 동안 교반한다. 형성된 아닐린 염산염의 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 0.1N 염산으로 세척하고 그 다음 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 세척에 사용한 물을 염화메틸렌으로 두번 재추출한다. 합쳐진 유기상을 건조 및 여과한 후 감압하 용매들을 제거하면 21.5g의 조생성물이 얻어지며, 그것을 250cm3의 펜탄 중에서 파쇄시킨다. 20g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점 =99℃
[실시예 3]
S-[3-(4-클로로페닐아미노)-3-옥소 프로필]의 에탄티오에이트.
교반하며, 아르곤 가압 하에 250cm3의 염화메틸렌 중의 4-클로로아닐린의 용액을 약 -35℃에서 45분에 걸쳐 250cm3의 염화메틸렌 중의 상기 실시예 2의 A단계에서 얻은 15.7g의 생성물의 용액에 첨가한다. 22시간 동안 교반하고 실온으로 상승시킨 후 형성된 4-클로로-아닐린 염산염의 침전물을 여과에 의해 제거한다. 0.1N염산으로 여액을 제거하고 그 다음 물로 세척한 후 건조시키고 감압하 용매를 제거하고 얻어진 결정체를 염화메틸렌 중에 용해시키고 그것들을 활성탄으로 처리하고 여과하고 여액을 염화메틸렌으로 세척하고 감압하 용매를 제거하고 얻어진 결정체를 염화메틸렌 중에 용해시키고 그것들을 활성탄으로 처리하고 여과하고 여액을 염화메틸렌으로 세척하고 감압하 용매를 제거하면 24.5g의 조생성물이 얻어지며, 그것을 100cm3의 에틸 에테르 및 70cm3의 펜탄의 혼합물 중에 파쇄시킨다. 여과하고 에테르 및 펜탄(6 : 4)의 혼합물 중에 파쇄하고 여과하고 감압하 건조시키며 22g의 원하는 생성물을 얻게 된다. 융점=103℃
[실시예 4]
S-[2-(2-티아졸릴) 아미노]-2-옥소에틸]의 에탄티오에이트.
10g의 아미노-티아졸은 70cm3의 에틸아세테이트중의 용액에 가하고 그 다음 20.8cm3의 트리에틸아민을 가한다. 그 다음 전체를 20분에 걸쳐 20 및 30℃온도에서 냉각시키고 20cm3의 에틸아세테이트중에 희석시킨 18.24g의 (2-클로로-2-옥소에틸)의 에탄티오에이트(CA 41 1702에 기재된 생성물로 미국특허 2,412,700호에 기재된 기술에 따라 제조)를 가한다.
실온에서 2시간 동안 교반하고 분리하고 에틸아세테이트로 세척한 후 150cm3의 물 중에서 얻어진 고체를 교반하고 불용성 물질을 여과하고 물로 세척하고 분리하고 감압하 건조시키면, 19.3g의 조생성물이 얻어지며, 그것을 에틸 아세테이트 중에서 재결정한 후에 10.4g의 원하는 생성물이 얻어진다 . 융점 =183℃
[실시예 5]
정제는 다음의 조성에 상응하여 제조된다 :
Figure kpo00007
-정제 완성에 필요한
(중량제의 예 : 락토스, 탈크, 전분, 스테아린산 마그네슘).
[실시예 6]
정제는 다음의 조성에 상응하여 제조된다 :
Figure kpo00008
(중량제의 예 : 락토스, 탈크, 전분 ,스테아린산 마그네슘).
[생물시험]
1. 엔세팔티나제의 평가 및 저해 효과의 결정
앤세팔리나제의 활성은 쥐의 선조체의 막 분획중에서 결정한다.
선조체를 얼음 상에서 제거하고 0.05M TRIS 완충액, pH 7.4(20배 용량)증에서 동질이 되게 한다.
1000g에서 1회 원심분리를 한뒤 입자화된 분획을 20,000g에서 10분간 두번째 원심분리하여 얻게한다. 부착물을 트리스 완충액 중에서 현탁액 중에 다시 합친 다음 4℃에 둔다. 단백질의 평가는 코마시(Comassie)의 청(blue)법에 따라 수행한다.
25℃에서 15분간 전-배양 한후 단백질의 모액을 미리 정제한, 첫번째 아미노산에 트리티움 표지한 토이신-엔세팔린의 20나노몰, 1mM의 푸로미신 및 트리스 완충액 중의 시험중인 생성물의 존재하에 25℃에서 15분간 배양한다. 가수분해 반응을 0.2N염산의 첨가로 정지시키고 배양물을 가열(95℃에서 15분간)하여 탈-단백질화 한다. 이런 조건에 있어 반응의 진행은 선형이 된다.
가수분해에 의해 얻어진 트리티움 표지 대사물을 포라팩 Q의 칼럼 상의 크로마토그라피에 의해 엔세팔린으로부터 분리하고 그것들을 트리스 완충액중에 용출시키고 한편 엔세팔린을 칼럼 상에 유지시키며 후에 에탄올 상에서 수집한다.
다른 생성물의 활성은 50% 저해 농도로 표시한다.
결과 :
Figure kpo00009
2. 염증이 있는 조직에 대한 진통시험.
(다음 문헌 참조 Randall 및 Selitto기법의 변형 "염증이 있는 조직에 대한 측정방법"Arch.Int.Pharmacodyn., 1957,111,409).
그 기법은 염증에 의해 저하된 고통으로 이행하는 민감도의 개시를 쥐에 의해 진통효과로 조사하는 것으로 구성된다.
염증은 뒷발목의 족저 아포노이로시스하에 카라긴(0.25mg/뒷발)을 주입하에 의해 얻어진다. 고통은 발의 반대편에 가해지는 기계적 압박에 의한 것이며, 진통계에 의해 정기적으로 증가시켜 간다.
고통의 시작은 동물의 발목 또는 육성작용을 없게하는 작용을 제동하지 않게 하기 위해 필요한 압력에 의해 평가된다.
생성물은 자극제의 주입 4시간 후 경구 투여되며, 고통 개시의 평가는 자극제의 주입 바로 전과 그 다음 처리 1시간 후에 수행된다.
결과 :
Figure kpo00010

Claims (8)

  1. 아세틸할리드를 다음 일반식(II)의 생성물과 반응시켜 다음 일반식(I)의 생성물을 얻고 산의 작용으로 염화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 머캅토 아세트산 및 3-머캅토 프로피온산 아미드 유도체 및 그것의 무기 또는 유기산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기 식에서, n은 1의 숫자이고 R은 4-클로로페닐기 또는 2-티아졸일 기를 나타내거나 n이 2이 숫자이고 R이 페닐기 또는 4-클로로페닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어, 아세틸 할리드와 일반식(II)의 생성물과의 반응은 알칼리성 수소화물, 알칼리성 아미드, 알칼리성 알콜레이트, 알칼리성 수산화물 및 아민으로 구성된 그룹에서 선택한 염기성 시약의 존재하에 수행되는 상기의 방법.
  3. 제1항에 있어, 아세틸 할리드와 일반식(II)의 생성물의 반응은 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 상기의 방법.
  4. 제1, 2또는 3항중의 어느 한항에 있어, 염화 아세틸을 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨의 존재하에 N-(4-클로로페닐)-2-머캅토-아세트아미드와 반응시켜 S-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]의 에탄티오 에이트를 얻게 됨을 특징으로 하는 상기의 방법.
  5. 다음 일반식(III)의 아민을 다음 일반식(IVa)의 산 또는 이산의 작용 유도체와 반응시켜 하기 일반식(I)의 생성물을 얻고 산의 작용에 의해 염화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 머캅토 아세트산 및 3-머캅토 프로피온산 아미드 유도체 및 그것의 무기 또는 유기산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기 식에서 n이 1이고 R가 4-클로로페닐기 또는 2-티아졸일기를 나타내거나 n이 2이고 R이 페닐기 또는 4-클로로페닐기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어, 일반식(III)의 아민은 일반식(IV)의 산 또는 이산의 작용 유도체와의 반응은 알칼리성 수소화물, 알칼리성 아미드, 알칼리성 알코올레이트, 알칼리성 수산화물 및 아민으로 구성된 그룹에서 선택한 염기성 시약의 존재 하에 수행됨을 특징으로 하는 상기의 방법.
  7. 제5항에 있어 염기식(III)의 아민과 일반식(IV)의 산 또는 이산의 작용 유도체와의 반응은 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 상기의 방법.
  8. 제5항, 제6항, 또는 제7항중의 어느 한 항에 있어, 다음 일반식(IIIa)의 아민을 염화메틸렌 또는 에틸아세테이트중의 수소화나트륨의 존재하에 다음 일반식(IVa)의 산염화물과 반응시켜 일반식(I)의 생성물을 얻고 산과 작용시켜 염화시킴을 특징으로 하는 상기의 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기 식에서 n이 1이고 Ra가 타아졸일기를 나타내거나 n이 2이고 Ra는 페닐 또는 4-클로로페닐기를 나타낸다.
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