KR910008182B1 - ω-머캅토프로판아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

ω-머캅토프로판아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 ω-머캅토프로판아미드의 유도체 및 그것의 동종체, 그것의 제조방법. 의약물로서의 용도, 그것을 함유하는 조성물, 및 얻어지는 새로운 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들의 산 및 염기의 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소원자 또는
Figure kpo00002
기를 나타내고, R'1은 C1-C5알킬기 또는 히드록시기, C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기, 니트로기, 또는 할로겐원자에 의해 치환될 수 있는 아릴기이고 n은 1 내지 5의 숫자이고 R2는 수소원자, C1-C5알킬기, 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있는 C6-C15아릴기 또는 아릴알킬기를 나타내고, R3는 C1-C5알킬기에 의해 치환될 수 있는 티아졸일, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일. 이미다졸일, 피리미딜. 테트라졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티이졸일 또는 벤즈옥사졸일기로부터 선택한 헤테로 고리기를 나타내거나, R3는 수소원자, 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 카르복시메틸기, 알콕시기가 1 내지 5 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐메틸기, C1-C15아르알콕시기 및 X 및 X'가 같거나 다르고, 수소 또는 C1-C5알킬기인
Figure kpo00003
기로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며, 단 R2가 수소원자이고 n=1일때 R3는 페닐기 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐기가 아니며, R2가 메틸기를 나타내고, n=1일때 R3는 카르복시메틸기로 치환된 페닐기를 나타내지 않는다.
본 발명은 또한 다음 일반식(I')에 상응하는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 산 및 염기의 부가염의 제조방법을 제공한다:
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R2및 n은 상기한 바와 같고, R'3는 티아졸릴, 4,5 -디히드로티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 테트라졸일, 벤즈이미다졸릴로 구성된 그룹에서 선택하고 C1-C5알킬기에 의해 치환될 수 있는 헤테로 고리기를 나타내거나 R'3는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 및
Figure kpo00005
기, (여기서 각각의 X 및 X'는 같거나 다르며, 수소원자 또는 1내지 5 탄소원자 함유 알킬기를 나타낸다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며, 단 R2가 수소원자를 나타내고, n=1일때 R'3는 페닐기 또는 치환된 페닐기가 아니다.
R1이
Figure kpo00006
기를 나타낼 때 R'1은 바람직하게 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
R'1이 아릴기일때 그것은 페닐기가 바람직하다.
R'1이 치환된 아릴기일때 그것은 히드록시기, 메틸 및 에틸기. 메톡시 및 에톡시기, 니트로기 및 염소원자로부터 선택한 기에 의해 치환될 수 있다.
n는 바람직하게 1이나 2이다.
R2가 알킬기를 나타낼 때 그것은 메틸, 에틸, n-프로필, n- 부필, n-펜틸, 이소프로필 또는 이소부틸기가 좋다.
R2가 아릴기일때 그것은 페닐기가 좋다.
R2가 아릴알킬기일때 그것은 벤질 또는 펜에틸기가 좋다.
R2가 치환된 아릴 또는 아릴알킬기일때 그것은 메틸 또는 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기, 히드록실기, 염소원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 아릴알킬기 또는 아릴기가 좋다.
R3또는 R'3가 알킬기로 치환된 헤테로 고리기일때 그것은 메틸 또는 에틸기로 치환된 해테로 고리기가 바람직하다.
R3또는 R'3가 치환된 페닐기를 나타낼 때, 그것은 히드록시기, 메틸기 및 에틸기, 메톡시 및 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 염소원자, 아미노 및 디메틸아미노기, 카르복시메틸기 및 알콕시카르보닐메틸기 및 벤질옥시기로 구성된 그룹에서 선택한 하나 이상의 기로 치환된 페닐기가 좋다.
무기 또는 유기산 부가염들은 예를 들어 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 초산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸르마산, 숙신산 ,타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리올실산, 아스파르트산, 메탄 및 에탄 술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠 및 파라톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 및 아릴카르복실산으로 형성된 염들이 있을 수 있다.
염기에 의해 형성된 염들가운데 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속염들 및 예를 들어 트리메틸아민 또는 디메틸아민과 같은 아민의 염들을 언급할 수 있다.
본 발명은 명백하게 R1은 수소원자인 일반식(I)의 화합물뿐만 아니라 이들의 산 및 염기의 부가염들 및 R1이 아세틸기의 화합물뿐만 아니라 이들의 산 및 염기의 부가염들을 제조하는 방법을 주제로 한다.
본 발명은 특히 n=1이며, R2는 벤질기인 일반식(I)의 화합물뿐만 아니라 이들의 산 및 염기의 부가염들 및 R3가 하나 이상의 염소원자, 또는 하나 이상의 메톡시기 또는 피리디닐기로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물뿐만 아니라 이들의 산 및 염기의 부가염들을 제조하는 방법을 주제로 한다.
발명에 따라 제조된 화합물 가운데 특히 다음 실시예에서 언급되는 화합물들은 다음과 같다 :
α-(머캅토메틸)-N-페닐벤젠프로판아미드.
S-[3-옥소-3-(페닐아미노)-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
α-(머캅토메틸)-N-(3-메톡시페닐)-벤젠-프로판아미드.
α-(머캅토메틸)-N-(4-메톡시페닐)-벤젠-프로판아미드.
α-(메캅토메틸)-N-(4-피리디닐)-벤젠-프로판아미드 및 이들의 산 및 염기의 부가염들.
본 발명은 다음과 같은 제조방법을 특징으로 한다 :
다음 일반식(II)의 산 또는 이산의 작용 유도체를 다음 일반식(III)의 생성물과 반응시켜
Figure kpo00007
, R'1, R2및 R3는 상기한 바와 같고 n=1인 일반식(I)의 화합물을 얻고, 필요하다면 이 일반식(I)의 생성물을 경화하여 R1은 수소원자인 일반식(I)의 생성물을 얻고 이 일반식(II)의 생성물을 필요하다면 염기 또는 산의 작용으로 그것의 부가염들을 얻게 하여 R1, R2, 및 R3는 상기한 바와 같고 n=1인 일반식(I)의 생성물뿐만 아니라 그것의 산 및 염기의 부가염들을 제조하거나 다음 일반식(IV)의 산 또는 이산의 작용 유도체를 다음 일반식(III)의 생성물과 작용시켜 다음 일반식(V)의 생성물을 얻고 그것을 다음 일반식(VI)의 티오산의 음이온으로 작용시켜
Figure kpo00008
이고 n은 1 내지 5의 숫자이고, R'1, R2및 R3는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 생성물을 얻고 필요하다면 일반식(I)의 생성물을 검화하여 R1이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 생성물을 얻고 필요하다면 이 일반식(I)의 생성물을 산 또는 염기의 작용으로 그것들의 염들로 형성케 한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기 식에서, R'1, R2, R3및 n은 상기한 바와 같고 X1은 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(II) 및 (IV)의 산의 작용 유도체는 바람직하게 산의 염화물이다.
일반식(IV)의 생성물에 있어, X1는 바람직하게 염소원자를 나타낸다.
일반식(II) 또는 (IV)의 생성물과 일반식(III)의 생성물들 사이의 축합반응은 에테르, 테트라히드로푸란, 염소화된 용매, 특히 염화메틸렌, 1,1-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소, 케톤, 특히 아세톤 또는 메틸에틸-케톤과 같은 용매중에서 수행된다.
상기한 식(I)의 생성물과 그것의 염들은 매우 유용한 약물학적 성질들을 나타낸다.
그것들은 명백하게 매우 유용한 엔세팔리나제 저해 성질들을 나타내며 이러한 점에서 매우 좋은 진통활성을 나타낸다.
엔세팔리나제(encephalinase)는 디펩티딜카복시펩티다제로 특이한 경로로 세번째 및 네번째 아미노산 사이의 메티오닌과 로이신 엔세팔린을 가수분해하여 이 경로로 Tyr-Gly-Gly 트리펩티드를 유리시키는 것이다(Swerts, J.P., perdrist, R., Patey, G., De La Baume, S., 및 Schwartz, J.C. Europe. J.Phormacol., 1979. 57, 279).
이 경로로 엔세팔리나제는 몰핀 수용체의 천연적 내인성 리간드인 엔세팔린의 생리적 분해중에 직접 개입한다. 결과적으로 앤세팔린의 분해를 하강시키는 일반식(I)의 화합물은 고통에 대한 유기체의 방어반응을 자극하게 된다.
이러한 성질때문에 일반식(I)의 화합물과 그것의 약제학적으로 수용가능한 산의 부가염들은 예를 들어 근육, 관절 또는 신경통의 처치에, 류마티즘증상, 관절염, 요통의 처치에, 치통, 대상포진 및 편두통의 처치에 그리고 감염 및 열병상태에 있어 보조적 처치로 여러 가지 통증의 처치에 그것의 용도를 찾을 수 있다.
사용되는 생성물, 처리해야 하는 환자 및 고려되는 질병상태에 따라 달라질 수 있는 통상적인 용량은 예를 들어 성인에게 경구투여로 일일 20ml 내지 2g 사이일수 있다.
일반식(I)의 생성물 및 그것의 약제학적으로 수용가능한 산부가염들은 활성성분으로 이것들을 함유하는 약제 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
이러한 약제 조성물들은 경구, 직장 또는 비경구 경로로 또는 피부 및 점막상의 국소시여에 의한 국부 경로로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 약제로 특히 이용할 만한 것은 다음과 같다 :
α-(머캅토메틸)-N-페닐벤젠프로판아미드.
S-[3-옥소-3-(페닐아미노)-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
α-(머캅토메틸)-N-(3-메톡시페닐)-벤젠프로판아미드.
α-(머캅토메틸)-N-(4-메톡시페닐)-벤젠프로판아미드 및
α-(머캅토메틸)-N-(4-피리디닐)-벤젠프로판아미드, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 산 및 염기의 부가염들.
이들 조성물들은 고체 또는 액체일수 있고, 예를 들어 정제, 편평 또는 당의 캡슐, 입제, 좌제, 주사약제, 연고, 크림, 겔 및 에어로졸 제제와 같은 인체용 약제로 보통 사용하는 약제형태로 얻어질 수 있고, 그것들은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성성분은 예를 들어 장석, 아라비아껌, 락토오스, 전분, 스테아린산마그네슘염, 코코아버터, 수성 또는 비-수성매체, 동물 또는 식물성 유지물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 수화, 분산 또는 유화제, 보존제와 같이 이러한 약제 조성물에 일반적으로 사용하는 중량제중에 혼입될 수 있다.
본 발명의 방법에 출발물질으로 사용하는 일반식(II) 및 (IV)는 공지의 화합물들이고, 다음 문헌에 따라 제조될 수 있다(참고문헌, 미합중국 특허 4,412,700호 및 4,053,651호).
일반식(V)의 화합물은 본 발명의 공정에 중간체로서 신규의 화합물이다.
일반식(II)및 (IV)의 화합물은 이들 특허에 기재된 방법에 따라 제조된다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 그것을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
S-[3-옥소-3-(페닐아미노)-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
단계 A : α-(아세틸티오메틸)-벤젠프로파노일이 염화물의 제조.
1.21g의 α-벤질아크릴산(C. Mannich 등 Coll. Chem. Ber. 57B, 1116-8(1924)에 따라 제조된 생성물)을 0.8g의 티오아세트산중에 용해시키고 그다음 아르곤 가압하에 실온에서 1시간 동안 둔다. 100℃에서 한시간 동안 가열한후 감압하에서 과량의 티오아세트산을 제거하고 0℃, 아르곤 가압하에 교반하면서 잔사 오일에 1.8g의 염화티오닐을 적가하고 전체를 실온에서 밤새 방치한다. 감압하에서 과량의 염화티오닐을 제거하고 500cm3의 벤젠을 가한다음 감압하에서 그것을 제거하고 잔류 오일을 증류하여 1.87g의 원하는 생성물을 얻는다.
비점=150℃(10-2토르)
B단계 : S-[3-옥소-3-(페닐아미노)-2-(페닐메틸)-프로필]의 메탄티오에이트.
아르곤 가압하에 250cm3의 디클로로메탄중의 4.2g의 아닐린이 용해된 용액을 250cm3의 디클로로메탄중의 상기 A단계에서 제조한 16g의 생성물이 용해된 약 -35℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 여과에 의해 형성된 아닐린 염산염의 결정을 제거하고 0.1N 염산으로 여액을 세척하고 그 다음 중성이 될 때까지 물로 세척하여 건조하고 용매를 제거한 다음 21g의 조생성물을 얻고 그것에 100cm3의 펜탄과 50cm3의 에테르를 가한다. 분리시키고 감압하 건조시켜 16g의 원하는 생성물을 얻는다.
융점 : 110℃
[실시예 2]
α-(머캅토메틸)-N-페닐벤젠프로판아미드.
아르곤 가압하 5 및 10℃ 사이에서 20cm3의 노르말 수산화나트륨을 100cm3의 메탄올중의 상기 실시예 1의 생성물 6g에 가하고 전체를 실온에서 7시간 30분 동안 교반하고 그 다음 메탄올을 감압하 제거한다. 여과하고, 1N 염산으로 여액을 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다.
3.5g의 오일을 얻고 그것을 펜탄과 50% 에탄올로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 2.8g의 조생성물을 얻고 그것을 펜탄중에서 파쇄하고 여과하고 감압하 건조시킨다. 2.4g의 원하는 생성물을 얻는다.
융점 : 70℃
[실시예 3]
S-[3-(4-클로로페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
아르곤 가압하 교반하며 150cm3의 디클로로메탄중의 8.05g의 4-클로로아닐린을 약 -35℃에서 100cm3의 디클로로메탄중의 실시예 1의 A단계에서 제조된 8g의 생성물의 용액에 적가한다.
온도를 20℃로 상승시켜고 64시간 동안 교반하고 여과에 의해 4-클로로아닐린 염산염의 결정을 제거하고 0.1N 염산으로 용액을 세척하여 다시 물로 세척하고 건조시키고 용매를 제거하면 10.6g의 조생성물이 얻어지며, 그것을 펜탄 및 에틸에테르(1-2)의 혼합물 150cm3중에 파쇄시킨다. 여과하고 감압하 건조시키며 6.9g의 원하는 생성물을 얻는다.
융점 : 130℃
[실시예 4]
N-(4-클로로페닐)-2-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
아르곤 가압하 약 +5℃에서 33cm3의 노르말 수산화나트륨을 30분에 걸쳐 300cm3의 메탄올중의 실시예 3의 생성물 11.2g의 용액에 적가하고 전체를 +15℃에서 2시간 동안 교반한다. 온도를 2℃로 낮추고 pH를 1N 염산을 써서 중성이 되게 한다. 200cm3의 빙수를 가하고 결정들을 분리하고 그것들을 물로 세척하고 감압하 건조시키면 8.9g 조생성물이 얻어지며, 그것을 헥산과 50% 디클로로메탄으로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그라피한다. 6.4g의 생성물이 얻어지며, 그것을 펜탄중에 파쇄시키고 여과하고 감압하 건조시키면 6.2g의 원하는 생성물이 얻어진다.
융점 : 142℃
상기한 실시예 1 및 2 또는 3 및 4에 기재한 방법과 유사하게 조작하여 출발물질로서, α-(아세틸티오메틸)-벤젠프로판오일의 염산과 적당한 아민을 사용하여 얻어진 생성물을 경화하면 다음과 같이 명명되는 생성물들이 얻어지게 된다.
[실시예 5]
S-[3-(3,4-디메톡시페닐)-아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 6]
N-[3,4-디메톡시페닐)-α-머캅토메틸-벤젠프로판아미드.
[실시예 7]
S-[-(2-벤조티아졸일아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 8]
N-[2-벤조티아졸일)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 9]
S-[3-(2-아미노페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 10]
N-[4-아미노페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 11]
S-[3-(3-아미노페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 12]
N-(3-아미노페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 13]
S-[3-(4-아미노페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 14]
N-[4-아미노페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 15]
S-[3-(3-디메틸아미노페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 16]
N-[3-디메틸아미노페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 17]
S-[3-(4-디메틸아미노페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 18]
N-[4-디메틸아미노페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 19]
S-[3-(2-히드록시페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 20]
N-[2-히드록시페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 21]
S-[3-(2,6-디메틸페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 22]
N-[2,6-디메틸페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 23]
S-[3-(3-히드록시페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 24]
N-[4-히드록시페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 25]
N-[3-3히드록시페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 26]
N-[3-히드록시페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 27]
S-[2-클로로페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 28]
N-[2-클로로페닐-α-(메캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 29]
S-[3-(4-피리디닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 30]
N-[4-(피리디닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드 및 그것의 염산염.
[실시예 31]
S-[3-(3-클로로페닐-아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 32]
N-3-(클로로페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 33]
S-[3-(2-티아졸릴아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 34]
N-(2-티아졸릴)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 35]
S-[3-(4-메톡시페닐-아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 36]
N-(4-메톡시페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 37]
S-[3-(3-메톡시페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 38]
N-(3-메톡시페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 39]
S-[3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 40]
N-(2-메톡시페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 41]
S-[3-(3-피리디닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 42]
N-(2-피리디닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 43]
S-[3-(4-메톡시카보닐-메틸페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 44]
N-[4-메톡시카보닐메틸페닐)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
[실시예 45]
S-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 46]
N-[1H-벤즈이미다졸-2-일)-α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드, 메탄술포네이트.
[실시예 47]
S-[3-(4,5-디히드로-2-티아졸일아미노)-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 48]
S-[3-(3-페닐메틸옥시-페닐아미노)-3-옥소-2-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 49]
N-[3-페닐메틸옥시페닐)-1-(머캅토메틸)-아세트아미드.
[실시예 50]
S-[3-페닐아미노-3-옥소-2-메틸프로필]의 에탄티오에이트.
[실시예 51]
N-페닐-2-(머캅토메틸)-프로판아미드.
[실시예 52]
S-[3-아미노-3-옥소-2-(페닐메틸)-벤젠프로판아미드]의 에탄티오에이트.
[실시예 53]
α-(머캅토메틸)-벤젠프로판아미드.
상기 실시예 5 내지 53의 생성물의 치환체의 내용, 주된 반응조건 물리상수들은 다음표에 나타나 있다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
다음 화합물의 제조는 실시예 43의 출발에 이용된다. : (4-아미노페닐)-메틸 아세테이트 염산염.
25.26g의 (4-아미노페닐)-아세트산 및 200cm3의 메탄올을 혼합한다. 기체상의 염산을 발포 통과시킨다. 1시간 동안 환류한 후 온도를 20℃로 되돌리고, 45℃에서 용매를 증발시키고 잔사를 에테르중에 파쇄시키고 그것을 건조하면 32.3g의 원하는 생성물을 얻게 된다.
융점 : 165℃
[실시예 54]
약제 조성물.
정제는 다음 조성에 상응하여 제조한다 :
Figure kpo00018
(중량제의 예 : 락토스, 전분, 스테아린산, 마그네슘염, 장석)
[실시예 55]
정제는 다음 조성에 상응하여 제조한다 :
Figure kpo00019
(중량제의 예 : 락토스, 전분, 스테아린산, 마그네슘염, 장석)
[실시예 56]
정제는 다음 조성에 상응하여 제조한다 :
Figure kpo00020
(중량제의 예 : 락토스, 전분, 스테아린산, 마그네슘염, 장석)
[생물실험]
1. 엔세팔리나제의 평가 및 저해효과의 결정.
엔세팔리나제의 활성은 쥐의 선조체의 막 분획중에서 결정한다.
선조체를 얼음상에서 제거하고 0.05M TRIS 완충액, pH 7.4(20배 용량)중에서 균일한 용액이 되게 한다.
1000g에서 1회 원심분리를 한뒤 입자화된 분획을 20,000g에서 10분간 두번째 원심분리하여 얻게 한다.
부착물을 트리스 완충액중에서 현탁액중에 다시 합친 다음 4℃에 둔다. 단백질의 평가는 코마시(Comassie)의 청(blue)법에 따라 수행한다.
25℃에서 15분간 전-배양한 후 단백질의 모액을 미리 정제한, 첫번째 아미노산에 트리티움 표지한 로이신-엔세팔린의 20×10-9몰, 1mM의 푸로미신 및 트리스 완충액중의 시험중인 생성물의 존재하에 25℃에서 15분간 배양한다. 가수분해반응은 0.2N 염산의 첨가로 정지시키고 배양물을 가열 (95℃에서 15분간)하여 탈-단백질화 한다. 이런 조건에 있어 반응의 진행은 선형이 된다.
가수분해에 의해 얻어진 트리티움 표지 대사물을 포라팩 Q 칼럼상의 크로마토그라피에 의해 엔세팔린으로부터 분리하고 그것들을 트리스 완충액중에 용출시키는 한편 엔세팔린을 칼럼상에 유지시킨 후 에탄올상에서 수집한다.
다른 생성물의 활성은 50% 저해 농도를 표신한다.
결과 :
Figure kpo00021
2. 염증이 있는 조직에 대한 진통시험.
(다음 문헌 참조 Randall, L.O. 및 Selitto, J.J.기법의 변형 "염증이 있는 조직에 대한 측정방법"Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409).
그 기법은 염증에 의해 저하된 고통으로 이행하는 민감도의 개시를 쥐에 의해 진통효과를 조사하는 것으로 구성된다.
염증은 뒷발목의 족저 아포노이로시스하에 카라긴(0.25mg/뒷발)을 주입하에 의해 얻어진다. 고통은 발의 반대편에 가해지는 기계적 압박에 의한 것이며, 진통계에 의해 정기적으로 증가시켜 간다.
고통의 시작은 동물의 발목 또는 육성작용을 없게 하는 작용을 제동하지 않게 하기 위해 필요한 압력에 의해 평가된다.
생성물은 자극제의 주입 4시간 후 경구투여되며, 고통개시의 평가는 자극제의 주입 바로전과 그 다음 처리 1시간후에 수행된다.
결과 :
Figure kpo00022

Claims (14)

  1. 다음 일반식(III)의 산 또는 이 산의 작용 유도체를 다음 일반식(III)의 생성물과 반응시켜
    Figure kpo00023
    이고, R'1, R2및 R3는 하기한 바와 같으며, n=1인 일반식(I)의 화합물을 얻고 이 일반식(I)의 생성물을 검화하여 R1은 수소원자인 일반식(I)의 생성물을 얻고 이 일반식(I)의 생성물들을 염기 또는 산과 작용시켜 이들의 부가염들을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 생성물 및 이들의 산 및 염기의 부가염들의 제조방법:
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    상기식에서, R'1은 1내지 5 탄소원자함유 알킬기 또는 히드록시기, C1-C5알킬기, 1 내지 5 탄소원자함유 알콜시기, 니트로기 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고, R2는 수소원자, C1-C5알킬기, 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤질기를 나타내고 R3는 티아졸일, 피리디닐. 벤즈이미다졸일 또는 벤조티아졸기로부터 선택한 헤테로 고리기를 나타내거나, R3는 수소원자, 또는 C1-C5알킬기. C1-C5알콕시기, 히드록실기, 할로겐원자, 알콕시기가 1 내지 5 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐메틸기. 벤질옥시기 및 X 및 X'가 같거나 다르고, 수소 또는 C1-C5알킬기인
    Figure kpo00027
    기로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며, 단 R2가 수소원자일때 R3는 페닐기 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐기가 아니다.
  2. 제1항에 있어서 R2는 수소원자를 나타내지 않는 일반식(I)의 화합물을 출발물질으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서 R'1, R2및 R3는 상기한 바와 같다.
  3. 다음 일반식(IV)의 산 또는 이 산의 작용 유도체를 다음 일반식(III)의 생성물과 작용시켜 다음 일반식(V)의 생성물을 얻고 그것을 다음 일반식(VI)의 티오산의 음이온으로 작용시켜
    Figure kpo00029
    이고, R'1, R1및 R3는 하기한 바와 같으며 n은 1내지 5인 하기 일반식(I)의 화합물을 얻고 이 일반식(I)의 화합물을 검화시켜 R1이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 생성물을 얻고 이 일반식(I)의 생성물들을 산 또는 염기와 작용시켜 이들의 부가염을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 산 및 염기의 부가염들의 제조방법 :
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서 X1는 할로겐원자이고, R'1은 1 내지 5 탄소원자함유 알킬기 또는 히드록시기, C1-C5알킬기, 1 내지 5 탄소원자함유 알콕시기, 니트로기 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고, R2는 수소원자, C1-C5알킬기, 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기, 히드록시기. 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤질기를 나타내고 R3는 티아졸일, 피리디닐. 벤즈이미다졸일 또는 벤보여주티아졸기로부터 선택한 해테로 고리기를 나타내거나, R3은 수소원자, 또는 C1-C5알킬기. C1-C5알콕시기, 히드록실기. 할로겐원자, 알콕시기가 1 내지 5 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐메틸기. 벤질옥시기 및 X 및 X'가 같거나 다르고, 수소 또는 C1-C5알킬기인
    Figure kpo00035
    기로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며, 단 R2가 수소원자일때 R3는 페닐기 또는 C1-C5알킬기, C1-C5알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐기가 아니다.
  4. 제3항에 있어서, R2는 수소원자를 나타내지 않는 일반식(IV)의 화합물을 출발 물질으로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, R3는 수소원자를 나타내지 않는 일반식(III)의 화합물을 출발물질으로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00036
    는 아세틸기를 나타내는 일반식(II)의 화합물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, R2는 벤질기를 나타내고, n=1인 일반식(II)의 화합물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, R3가 하나 이상의 염소원자, 하나 이상의 메톡시기 또는 피리디닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐인 일반식(III)의 화합물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항, 제2항 또는 제5항중의 어느 한항에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 하기의 화합물임을 특징으로 하는 제조방법 :
    α-(머캅토메틸)-N-페닐벤젠프로판아미드.
    α-(머캅토메틸)-N-(3-메톡시페닐)-벤젠-프로판아미드.
    α-(머캅토메틸)-N-(4-메톡시페닐)-벤젠-프로판아미드.
    α-(머캅토메틸)-N-(4-피리디닐)-벤젠-프로판아미드 및 그것의 산 및 염기의 부가염들.
  10. 제3항에 있어서, R3는 수소원자를 나타내지 않는 일반식(III)의 화합물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제3항에 있어서,
    Figure kpo00037
    는 아세틸기를 나타내는 일반식(VI)의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제4항에 있어서, R2는 벤질기를 나타내고, n-1인 일반식(IV)의 화합물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제10항 내지 12항중의 어느 한항에 있어서, R3가 하나 이상의 염소원자, 하나 이상의 메톡시기 또는 피리디닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐인 일반식(III)의 화합물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제3항, 제4항 또는 제10항중의 어느 한항에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 하기의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법 :
    α-(머캅토메틸)-N-페닐벤젠프로판아미드.
    S-[3-옥소-3-(페닐아미노)-3-(페닐메틸)-프로필]의 에탄티오에이트.
    α-(머캅토메틸)-N-(3-메톡시페닐)-벤젠-프로판아미드
    α-(머캅토메틸)-N-(4-메톡시페닐)-벤젠-프로판아미드.
    α-(머캅토메틸)-N-(4-피리디닐)-벤젠-프로판아미드 및 그것의 산 및 염기의 부가염들.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540498B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4868310A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 Rohm And Haas Company Process for preparing isothiazolones
FR2611712B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US5179125A (en) * 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) * 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0318859A3 (en) * 1987-12-03 1990-08-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US5202340A (en) * 1988-05-06 1993-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives
JPH02209861A (ja) * 1988-05-06 1990-08-21 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
ATE137744T1 (de) * 1990-11-26 1996-05-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Anilidderivat
DE59208679D1 (de) * 1991-11-01 1997-08-14 Ciba Geigy Ag Buttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfung
GB9123353D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2683817B1 (fr) * 1991-11-18 1994-02-25 Upsa Laboratoires Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
IT1266571B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
CN1035252C (zh) * 1993-11-23 1997-06-25 王桂英 氨甲基甲酸-1，1，1-三氯-2-(2,4－二氯硫酚基) 乙基酯及其制备方法
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
WO1998041673A1 (fr) * 1997-03-18 1998-09-24 Ceca S.A. Sels de mercaptoacides et d'imidazolines comme inhibiteurs de la corrosion carbonique du fer et des metaux ferreux
US7195284B2 (en) * 2004-07-19 2007-03-27 Snyder Industries, Inc. Flexible synthetic resin coupling
CH706854A2 (de) 2012-08-21 2014-02-28 Dr Rer Nat Lisseth Sandoval Soto Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der elektrischen Eigenschaften von Materialien.

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2184495A (en) * 1939-12-26 Printing assistant
US2535875A (en) * 1947-09-03 1950-12-26 Goodrich Co B F Plant growth regulants
US2709706A (en) * 1950-05-06 1955-05-31 Goodrich Co B F Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides
US2614095A (en) * 1951-06-15 1952-10-14 Goodrich Co B F Heat stabilization of a chlorine containing polymer with a mercapto acid amide
US2792307A (en) * 1953-07-20 1957-05-14 Universal Oil Prod Co Stabilization of organic compounds
US3228832A (en) * 1962-01-30 1966-01-11 Geigy Chem Corp Anthelmintic compositions and methods of using same
US4055599A (en) * 1967-06-23 1977-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-(Alkylhydrobenzyl)-alkylthio- and mercapto-acetamides
DE1770481C3 (de) * 1968-05-22 1980-03-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen
US3590083A (en) * 1969-02-28 1971-06-29 Geigy Chem Corp Alkylthioalkanoylaminophenol antioxidants
SU472933A1 (ru) * 1973-03-19 1975-06-05 Предприятие П/Я В-8585 Способ получени меркаптоамидов
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
ZA774041B (en) * 1976-08-09 1978-05-30 Goodyear Tire & Rubber Age-resisting polymers and their preparation by reactions involving use of certain aminomercaptans
JPS53141217A (en) * 1977-05-13 1978-12-08 Nippon Carbide Ind Co Ltd New gamma-mercaptopropyl compound
US4148815A (en) * 1977-09-08 1979-04-10 Kennecott Copper Corporation Amino-thiol nickel and cobalt solvent extraction
AU4091178A (en) * 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides
US4216160A (en) * 1977-10-25 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
US4248958A (en) * 1979-05-23 1981-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Photopolymerizable mixture containing polyurethanes
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
CA1182818A (en) * 1980-05-30 1985-02-19 Joseph E. Sundeen N-substituted mercaptoacyl propionamides
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
LU88769I2 (fr) * 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
FR2540498B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives

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