DK169668B1 - Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf - Google Patents
Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169668B1 DK169668B1 DK051384A DK51384A DK169668B1 DK 169668 B1 DK169668 B1 DK 169668B1 DK 051384 A DK051384 A DK 051384A DK 51384 A DK51384 A DK 51384A DK 169668 B1 DK169668 B1 DK 169668B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- radical
- formula
- carbon atoms
- hydrogen atom
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 169668 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af ω-mercaptopropanamid med den i krav 1 angivne almene formel I samt deres additionssalte med syrer og baser, deres fremstilling, og lægemidler og præparater med indhold deraf.
5 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer såsom methan- og ethansulfonsyrer, arylsulfonsy-rer såsom benzen- og p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.
10
Blandt de salte, som dannes med baser, kan man nævne alkalimetalsaltene såsom natrium-eller kaliumsaltene og aminsaltene, f.eks. af triethylamin eller dimethylamin.
Opfindelsen angår især forbindelserne med formlen I, hvor R2 betegner methyl eller benzyl, og 15 navnlig sådanne, hvor R2 betegner benzyl, samt deres additionssalte med syrer og baser og især sådanne, hvor R3 betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med et eller flere chlor-atomer eller med en eller flere methoxygrupper, eller R3 betegner en pyridinylgruppe, samt deres additionssalte med syrer og baser.
20 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal især nævnes de forbindelser, som omhandles i eksemplerne, og navnlig: a-mercaptomethyl)-N-phenyl-benzenpropanamid, ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester, a-(mercaptomethyl)-N-(3-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, 25 a-(mercaptomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-pyridinyl)-benzenpropanamid samt deres additionssalte med syrer og baser.
Opfindelsen angår ligeledes fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I, 30 og disse fremgangsmåder er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 8 og 9 anførte.
De funktionelle derivater af syrerne med formlen II og IV er fortrinsvis syrechloriderne.
35 I forbindelse med formlen IV erX-j fortrinsvis et chloratom.
Omsætningerne til kondensation mellem forbindelserne med formlerne II eller IV og forbindelserne med formlen III udføres i et opløsningsmiddel såsom ether, tetrahydrofuran, et chloreret 2 DK 169668 B1 opløsningsmiddel især methylenchlorid, 1,1-dichlorethan, chloroform eller carbontetrachlorid eller en keton især acetone eller methylethylketon.
Forbindelserne med formlen I defineret som ovenfor samt deres additionssalte med syrer og 5 baser har interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig meget interessante egenskaber til inhibering af enkephalinase og har en meget god smertestillende virkning.
Enkephalinase er en dipeptidylcarboxypeptidase, som specifikt hydrolyserer methionin- og leucinenkephalin mellem tredje og fjerde aminosyre, hvorved der frigøres et tripeptid Tyr-Gly-10 Gly (Sverts, J.P.; Perdrisot, R.; Patey, G.; De La Baume, S. og Schwartz, J.C.; Europ. J. Pharmacol., 1979, b. 57, s. 279).
Enkephalinase deltager således direkte i den fysiologiske nedbrydning af enkephalineme, som er naturlige endogene ligander for opiat-receptorer. Forbindelserne ifølge opfindelsen, som 15 forsinker nedbrydningen af enkephalineme, stimulerer således organismens forsvarsreaktioner mod smerter.
Disse egenskaber retfærdiggør deres anvendelse i terapien, og opfindelsen angår ligeledes som lægemidler forbindelserne med formlen I samt additionssaltene med farmaceutisk accep-20 table syrer og baser af forbindelserne med formlen I.
Den foreliggende opfindelse angår især som lægemidler a-(mercaptomethyl)-N-phenyl-benzen-propanamid, ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester, a-(mer-captomethyl)-N-(3-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-methoxyphe-25 nyl)-benzenpropanamid og a-(mercaptomethyl)-N-(4-pyridinyl)-benzenpropanamid samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
Lægemidlerne kan benyttes til behandling af muskel-, led- eller nervesmerter, reumatiske lidelser, tandpine, zona og migræne samt til behandling af betændelsessygdomme, især arthrosis, 30 lumbago samt til komplementær behandling af infektions- og febertilstande.
Opfindelsen omfatter også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indholder de omhandlede lægemidler.
35 Disse præparater kan indgives ad oral, rektal, parenteral eller lokal vej, i sidste tilfælde ved topisk påføring på huden og slimhinderne.
3 DK 169668 B1
Præparaterne kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former, f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatine-kapsler, granulat, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme, geler og aerosolpræparater.
De fremstilles efter de gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen 5 med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
10 Dosen varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
F.eks. kan dosen hos voksne variere fra 20 mg til 2 g aktivt stof pr. dag ad oral vej.
15 Visse af forbindelserne med formlen II og IV, der benyttes som udgangsforbindelser ved en af fremgangsmåderne ifølge opfindelsen, er beskrevet i US patentskrift nr. 4.053.651.
De forbindelser med formlen II og IV, som ikke er beskrevet i dette patentskrift, kan fremstilles som angivet i dette patentskrift.
20
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Ethanthiosvre-S-(3-oxo-3-(phenvlaminoV2-(phenvlmethvh-propvlVester.
25 Trin A: a-(acetylthiomethyl)-benzenpropanoylchlorid
Man opløser 1,21 g α-benzylacrylsyre (beskrevet og fremstillet ifølge C. Manich m.fl., Chem.
Ber., b. 57B, s. 1116-8 (1924)) i 0,8 g thioeddikesyre, holder 1 time ved stuetemperatur under argon, opvarmer 1 time til 100°C, eliminerer overskuddet af thioeddikesyre under formindsket tryk. Til restolien sætter man under omrøring og under argontryk ved 0°C dråbevis 1,8 g thio-30 nylchlorid. Man holder natten over ved stuetemperatur, eliminerer overskuddet af thionylchlorid under formindsket tryk og tilsætter 50 ml benzen, som man derpå eliminerer under formindsket tryk. Efter destillation af restolien får man 1,87 g af den forventede forbindelse. Kp. 150°C ved ΙΟ-2 Torr.
35 Trin B: Ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(pheny!methyl)-propyl)-ester,
Man sætter under argonatmosfære 4,2 g anilin opløst i 250 ml dichlormethan til en til ca. -35eC afkølet opløsning af 16 g forbindelse fremstillet i trin A i 250 ml dichlormethan, omrører natten over ved stuetemperatur, eliminerer de dannede anilin-hydrochlorid-krystaller ved filtrering, 4 DK 169668 B1 vasker filtratet med 0,1 N saltsyre og derefter med vand indtil neutralitet, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne. Der fås 21 g råprodukt, hvortil man sætter en blanding af 100 ml pentan og 50 ml ether, suger fra, tørrer under formindsket tryk og får 16 g af den forventede forbindelse med smp. 110eC.
5
Eksempel 2 g-fmercaotomethvh-N-DhenvI-benzenpropanamid
Mellem 5 og 10°C sætter man under argonatmosfære 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning til 6 g forbindelse fra eksempel 1 i 100 ml methanol, omrører 7 timer 30 minutter ved stuetempe-10 ratur, eliminerer methanolet under formindsket tryk, filtrerer, symer filtratet med 1 N saltsyre og ekstraherer med dichlormethan.
Der fås 3,5 g af en olie, som man renser ved chromatografi på silicagel under eluering med pentan tilsat 50% ether. Der fås 2,8 g råprodukt, som udrives med pentan, filtreres og tørres 15 under formindsket tryk. Der fås 2,4 g af den forventede forbindelse med smp. 70eC.
Eksempel 3
Ethanthiosvre-S-(3-(4-chlorphenvlamino)-3-oxo-2-(Phenvlmethvl)-propyl)-ester.
Man sætter dråbevis under argonatmosfære og under omrøring 8,05 g 4-chloranilin i 150 ml 20 dichlormethan til en opløsning ved ca. -35°C af 8 g forbindelse fra trin A i eksempel 1 i 100 ml dichlormethan.
Temperaturen stiger til 20°C, og man omrører i 64 timer, eliminerer ved filtrering krystallerne af hydrochloridet af 4-chloranilin og vasker filtratet med 0,1 N saltsyre og derefter med vand. Man 25 tørner, eliminerer opløsningsmidlerne og får 10,6 g råprodukt, som man udriver med 150 ml af en blanding af pentan og ethylether (1:2). Man filtrerer, tørrer under formindsket tryk og får 6,9 g af den forventede forbindelse med smp. 130°C.
Eksempel 4 30 N-f4-chlorphenvn-a-mercaptomethvn-benzenpropanamid
Man sætter under argonatmosfære i løbet af 30 minutter og ved ca. 5°C 33 ml 1 N natriumhydroxidopløsning til 11,2 g forbindelse fra eksempel 3 opløst i 300 methanol. Man omrører 2 timer ved 15°C, sænker temperaturen til 2°C og indstiller pH-værdien til neutralitet med 1 N saltsyre. Man tilsætter 200 ml iskoldt vand, frasuger krystallerne, vasker dem med vand og 35 tørrer dem under formindsket tryk. Der fås 8,9 g råprodukt, som man chromatograferer på silicagel under eluering med hexan tilsat 50% dichlormethan. Der fås 6,4 g forbindelse, som man udriver med pentan, hvorpå man filtrerer og tørrer under formindsket tryk. Der fås 6,2 g af den forventede forbindelse med smp. 142°C.
5 DK 169668 B1
Idet man arbejder i analogi med eksempel 1 og 2 eller 3 og 4, og idet man som udgang benytter a-(acetylthiomethyl)-benzenpropanoylchlorid og en passende amin, hvorefter man hydrolyserer den fremkomne forbindelse, fremstiller man følgende forbindelser: 5 Eksempel 5
Ethanthiosyre-S-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)-amino-3-oxo-2-(phenylmethy!)-propyl)-ester Eksempel 6 N-(3,4-dimethoxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 7 10 Ethanthiosyre-S-(3-(2-benzothiazolylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 8 N-(2-benzothiazolyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 9
Ethanthiosyre-S-(3-(2-aminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 15 Eksempel 10 N-(2-aminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 11
Ethanthiosyre-S-(3-(3-aminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 12 20 N-(3-aminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 13
Ethanthiosyre-S-(3-(4-aminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 14 N-(4-aminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 25 Eksempel 15
Ethanthiosyre-S-(3-(3-dimethylaminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 16 N-(3-dimethylaminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 17 30 Ethanthiosyre-S-(3-(4-dimethylaminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 18 N-(4-dimethylaminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 19
Ethanthiosyre-S-(3-(2-hydroxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 35 Eksempel 20 N-(2-hydroxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 21
Ethanthiosyre-S-(3-(2,6-dimethylphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 6 DK 169668 B1
Eksempel 22 N-(2,6-dimethylphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 23
Ethanthiosyre-S-(3-(4-hydroxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 5 Eksempel 24 N-(4-hydroxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 25
Ethanthiosyre-S-(3-(3-hydroxyphenyIamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 26 10 N-(3-hydroxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 27
Ethanthiosyre-S-(3-(2-chlorphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 28 N-(2-chlorphenyI)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 15 Eksempel 29
Ethanthiosyre-S-(3-(4-pyridinylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 30 N-(4-pyridinyI)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid og dets hydrochlorid Eksempel 31 20 Ethanthiosyre-S-(3-(3-chlorphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 32 N-(3-ch!orphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 33
Ethanthiosyre-S-(3-(2-thiazolylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyi)-propyl)-ester 25 Eksempel 34 N-(2-thiazolyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 35
Ethanthiosyre-S-(3-(4-methoxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 36 30 N-(4-methoxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 37
Ethanthiosyre-S-(3-(3-methoxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 38 N-(3-methoxyphenyl)-a-(mercaptomethyI)-benzenpropanamid 35 Eksempel 39
Ethanthiosyre-S-(3“(2-ethoxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 40 N-(2-methoxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 7 DK 169668 B1
Eksempel 41
Ethanthiosyre-S-(3-(3-pyridinylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 42 N-(3-pyridinyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid og dets methansulfonat 5 Eksempel 43
Ethanthiosyre-S-(3-(4-methoxycarbonylmethylphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)- ester
Eksempel 44 N-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 10 Eksempel 45
Ethanthiosyre-S-(3-1H-benzimidazol-2-ylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 46 N-(1H-benzimidazol-2-yl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid-methansulfonat Eksempel 47 15 Ethanthiosyre-S-(3-(4,5-dihydro-2-thiazolylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 48
Ethanthiosyre-S-(3-(3-phenylmethyloxyphenylamino)-3-oxopropyl-ester Eksempel 49 N-(3-phenylmethyloxyphenyl)-1-(mercaptomethyl)-acetamid 20 Eksempel 50
Ethanthiosyre-S-(3-phenylamino-3-oxo-2-methylpropyl)-ester Eksempel 51 N-phenyl-2-mercaptomethyl)-propanamid Eksempel 52 25 Ethanthiosyre-S-(3-amino-3-oxo-2-(phenylmethyl)-benzenpropanamid Eksempel 53 a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid
Karakteren af substituenteme, de væsentligste operationsbetingelser og de fysiske konstanter 30 af forbindelserne ifølge eksempel 5-52 fremgår af følgende tabeller.
8 DK 169668 B1 0000000000000000 oooooooooooooooo k CMHOCftO*VOC'-CMCOCCOCCm<f-CO<i-
0) O ΙΑ ΙΛ <f HI'CVO'vCMCMK'vCMO'iHCMCOOO
HH HHH HHHH HH
« II II II 11 II II II II II II II II II II I! w ................
O SSSSSESSESSSSSSS
fcd COWtøCQWCOrøCQCQrøCQtQWCarøKl
U
3
-P
CO
u o <DO oooooooooooooooo ft oooooooooooooooo fi ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΙΑΟΟΟΟΙΛΟ
0 H
Eh lit
Ό O
HtQ CM CM CM CM CM CM CM CM
S>CM CM CM CM CM CM CM tf\
Kl Η Η · Η · Η · Η · H »H · H »ffi · tsO O OWOKIOKIOKIOKIOHIOKI CM W Sh CM .¾ CM X CM.« CM X CM .y CM X (Μ X U X
•H-d ϊυωκωκωίϋωκωίΠΦΚοΟΦ £ t>i o o o o o o o o
£Λ g ε ε S S 6 ε K\ S
o o o o o o offio HH Kl Kl Kl Kl CO Kl cd O Kl ft a> o ri <a _ »o CO ^ \ /
QQOSlSliSSliSlSliaSliSliSQSlCa CM I I 1 I I 1 I I I i I i i I i I
Cd CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
ΜΕΚκκκκκκκκκΕΕίακ oooooooooooooooo
1 I r i i i i i i I I I I I I I
HOOOOOOOO
cd o o o o o _ o o o κλ*υ æ ιλ κ to a io a mæ ffiKffitcKfflKix; oooooooo
H
<D
ft ø iAvot>-aDcnoHCMr<o<i-inuDtr>cocoo
® HHHHHH HH -HHCM
Kl X . - H ; : -·· , · _ ·' ; *·. *· * /—» DK 169668 B1 ~ - 1 - 9 ; · ' :
O
O
00
MO
OOOOOHOOO oo o o o o o o OOOOO IOOO oooooooo U OOOOCVISOIAO ΙΝΙΌ H tO O 00 1Λ IA
<1> CMvOCNJinOvDOCOLn C£)H CM O σι Η Η H
+5 HHrH rH t—IH Hr-IrHiH HHH
β
et! I! II II ?l II II II II X/ II II II 1 II II II II
-P
ffl ........
5h PiftftPiAPiPiPtPi AAPiftftPtftPi 0 essssssss sssssses
fcd COWCOKItQKiWWCQ CQCQCQCQMCQWW
u 3
-P
cO
k ooooooooooooooooo <1)00000000000000 o ooo fto ootnoooooooooooooo s <1) I - ~ H .
'O Q)
•HCQ CM CM CM CM CM CM CM
S ί>> IT\ CM
BH CM · IC · · CM · »H · CM · · bfl O ri W CM Μ ΝΛ CO ri <0 to O co H <0 co
^ MK CM M O ,¾ CM X CM
rlti CM <D O <D O G) CM ID S <1)\.H Q) CM O ri <D H
£ >> W O CG CG Eh O O CG O O
M,£ Ogf^SOSOS S CM CM SO S CM S CM
O CG O O O O -P CG O OCGOffi
HH CO O co W W copqo W CO o co O
ftO) ΟΌ ri x° Λ o U 5 9 X ® _ °. o pT 1¾. V5 Θ *" (af* O" é5 ^ s. 1 I > ΰ I γ I i ' » *> i
O O O.......O QQQ0Q <a<S <SQ!S<2SlQ
i i i i i i i i r i i i i i i i t
Cvi CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM'MMCMCMCMCM
-J HHI-rtHH -l-jHI-rHHHHHHiH M HH HH HH HH HH HH HH W
ir. HH HH HH HH HH HH HH HH HH |Jh HH' Hh HH HH HH HH HH
ooooooooooooooooo
I I I I I I I I I I I I I I I I I
ooooooooo H o O O O O O O O _ O
cd hh°* ® hP« hP W aP ® aP w hP ® aP ® aT * aT
M-4 ri-* h*H »J-H riri riri riri riri riri
OOOOOOOOO
H
Q) s HCMK^<t·tnU3^-αDσOHCMK^<^LΓ^MD^-
Φ CMCMCMCMCMCMCMCMCMfOrarOfOmrOIOKA
CO
M
‘ I — * DK 169668 B1 ; 1C _ _ 0 b · :> o o o iti <r o cm o
ΙΑ Η H O O O ^ O O O
ti IS O I IO o o o o., o o o Φ I i O -ί Γ<ΛΜ3 O Lf\ OOOCTiVOOCOCTi -p cm o cm o<r i ω s o o o σ\ o o τ>~ \o
ti IS in H HH σι I N <f N + Η H
co x o <r h co
-P II It II II II II IS Η Η + II II II II II
CO II II II
£{ · · · · · ·· ········ 0 gi gi gigigi Pi gi glglglgtglPiPigi W S S S S S SS ssssssss ra Μ w co co raw rararararararara ti ti o
-P CM
CO -P
ti O O O O O OH o o o oo o o o o o o o ΦΟΟ O O O O "S oo o oo o o o o o o o g, O O ΙΛ o OM OO O OO O IS o o o o o
S C0' Η Η Η H
Φ I O I I I I I I
^ 00 m • . O .
x· 1 w
Ό Φ J O
H ra CM
S |S CM CM CM CM-P CM CM CM
Μ H CM ‘'W'* H
M O · · · * \ · · · β P ra ra ra+ra ram ra ra ra
Hti ϋ CM CM^i CM^! X K\ CM W M CM CM X
β !S Φ Η Φ Η Φ Η Φ 0)0 HH Φ Η Φ Η Φ KM O O O HMOOO o
os. S CM S CMS CMSffiSrO)CMCMSCMS CMS
HH om o mo m o E-ι om mm om om o
Pi φ ra o ra ora om raoooraoraom oo m
VJ
o cc
ra to o X
-P ΚΛ CM CO
om o o ·θι
Ό O O CO I
· I CO CM
t) faO'H CM E m f°> o o φ m o o mm vOJQl' Cg) * 5Λ, O r=\ S'f4 fol'
1 “Θ *<v V
OOOiSJ Q Si S <S O S! Si Si
CM I I 1 1-1 0 111 I II
Od CM CM CM CM CM CMCMCMCM CM K'iN'NCMCM
HH HH HH »T* .M HH HH HH HH HH HH HH l-H HH HH HH
HH hH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH
ooooo oooo o oooo
I I I I I I I I I I II
o o Ro oooo
H _ O O M O O O O O
m k ;k\ m ιλ m ιλ m m m ιλ ιλ m ^ m κλ m m m mm mmmm o o o o oooo
H
Φ
Pi S CO O) O H IO <f IA CO S CO cn O H CM ro Φ fO fc\ 4 <4 <r <f ^ <f 4 4 4 ΙΛ ΙΛ IT; iTi ra
X
11 DK 169668 B1
Fremstilling af udgangsforbindelsen i eksempel 43
Hvdrochloridet af (4-aminoDhenvh-eddikesvremethvlester-
Man blander 25,26 g af (4-aminophenyl)-eddikesyre og 200 ml methanol. Man lader gasformigt hydrogenchlorid boble igennem. Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time og lader derpå blan-5 dingen genantage en temperatur på 20°C. Man afdamper opløsningsmidlet ved 45°C, udriver resten med ether og tørrer den. Man får 32,2 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 165°C.
Eksempel 54
Farmaceutiske præparater 10 Man fremstiller tabletter efter recepten:
Forbindelse ifølge eksempel 1...........................................................................................50 mg
Tilsætningsstof til dannelse afen tablet på.....................................................................350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum) 15 Eksempel 55
Man fremstiller tabletter efter recepten:
Forbindelse ifølge eksempel 2.........................................................................................200 mg
Tilsætningsstof til dannelse af en tablet på.....................................................................350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum) 20
Eksempel 56
Man fremstiller tabletter efter recepten:
Forbindelse ifølge eksempel 38.........................................................................................50 mg
Tilsætningsstof til dannelse af en tablet på.....................................................................350 mg 25 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum)
Biologisk undersøgelse 1. Bestemmelse af enkephalinase samt bestemmelse af virkningen af inhibitorerne Aktiviteten af enkephalinase bestemmes i en membranfraktion af striatum fra rotte.
30
Striatum fjernes på is og homogeniseres i en stødpude af TRIS 0,05 M, pH 7,4 (20 x rumfang).
Efter en første centrifugering ved 1000 g fås den partikulære fraktion efter to centrifugeringer på 10 minutter ved 2000 g. Bundstoffet suspenderes derpå i en TRIS-stødpude og opbevares ved 4°C. Bestemmelsen af proteinerne udføres ved metoden med Coomassie-blåt.
Efter en forinkubering på 15 minutter ved 25°C inkuberes en proteinportion i 15 minutter ved 25°C i nærværelse af 20 nanomol på den første aminosyre af tritiumhoidigt leucin-enkephalin, som er renset i forvejen, 1 mM puromycin og forbindelsen, som skal undersøges, i TRIS-stød- 35 12 DK 169668 B1 pude. Hydrolysereaktionen stoppes ved tilsætning af 0,2 N saltsyre, og inkubatet undergår en deproteinisering ved varmepåvirkning (15 minutter ved 95°C). Under disse betingelser er reaktionens kinetik lineær.
5 De ved hydrolyse opnåede tritiumholdige metabolitter skilles fra enkephalinet ved chromato-grafi på en søjle med porapak Q. De elueres i TRIS-stødpude, medens enkephalinet tilbageholdes på søjlen og derpå fås i ethanolfase.
Aktiviteten af de forskellige stoffer udtrykkes i 50% inhiberende koncentrationer.
10
Resultater
_Forbindelse ifølge eksempel__Inhibering af enkephalinase Cisn i 10** M
1 10 2 1 3 1 4 1 30 0,1 36 0,05 38 0,06 15 2. Prøve for smertestillende virkning på betændte væv (variant af teknikken ifølge Randall og
Selitto
Teknikken består i at efterforske den smertestillende virkning på en rotte, hvis følsomhedstær-skel for smerter er sænket ved en betændelse.
20 Betændelsen opnås ved indsprøjtning af carragenin (0,25 mg pr. pote) under den plantære aponeurose på en bagpote. Smerten frembringes ved mekanisk tryk mod den dorsale side af poten og forøges regelmæssigt ved hjælp af et analgesimeter.
Smertetærsklen vurderes ved det tryk, som er nødvendigt til udløsning af en reaktion bestå-25 ende i tilbagetrækning af poten eller et skrig fra dyret.
Stofferne indgives ad oral vej 4 timer efter indsprøjtningen af det irriterende stof, og målingerne af smertetærskel udføres umiddelbart før indsprøjtningen af det irriterende stof og derpå 1 time efter behandlingen.
30 13 DK 169668 B1 (1) Randall, L. O. og Selitto, J. J.: "A method for measurement of analgesic on inflammed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 1957,111, 409.
Resultater 5 _Produkt ifølge eksempel__DA i mg/kg per os_ 1 20 2 4 4 50 30 4 < DA > 20
Claims (12)
1. J 3 5 ^ O) hvor Ri betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller en benzylgruppe, R3 betegner en heterocyklisk gruppe, som vælges blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, py-10 ridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazoiyl, pyrimidyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl eller benzoxazolyl, eventuelt substitueret med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R3 betegner et hydrogenatom, en phenylgruppe, eventuelt substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyl, nitro, halogen, trifluormethyl, carboxymethyl, alkoxycarbonylmethyl, hvor alkoxygrup-15 pen indeholder 1-5 carbonatomer, aralkyloxy med 7-15 carbonatomer og grupperne -N(X)X', hvor X og X', som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, idet R3 dog ikke kan betegne en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 20 1-5 carbonatomer og halogen, når R2 betegner et hydrogenatom, og idet R3 ikke kan betegne en phenylgruppe, som er substitueret med carboxymethyl, når R2 betegner methyl, samt deres additionssalte med syrer og baser.
1. Derivater af ω-mercaptopropanamid, kendetegnet ved den almene formel I O II R-S-CH -CH-C-NH-R „
2. Forbindelserne med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betegner hydrogen, samt deres additionssalte med syrer og baser.
3. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1,kendetegnet ved, at Ri betegner acetyl, samt deres additionssalte med syrer og baser. 30
4. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at R2betegner en methylgruppe, samt deres additionssalte med syrer og baser. 15 DK 169668 B1
5. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-'2,k e n d e t e g n e t ved, at R2 betegner benzyl, samt deres additionssalte med syrer og baser.
6. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-5, k e n d e t e g n e t ved, at R3 betegner phe-5 nyl, eventuelt substitueret med et eller flere chloratomer eller med en eller flere methoxygrup- per, eller R3 betegner en pyridinylgruppe, samt deres additionssalte med syrer og baser.
7. Forbindelser med formlen I ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved at være følgende: a-mercaptomethyl)-N-phenyl-benzenpropanamid, 10 ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester, a-(mercaptomethyl)-N-(3-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-pyridinyl)-benzenpropanamid samt deres additionssalte med syrer og baser. 15
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge de foregående krav med formlen I, hvor R-j, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, kendetegnet ved, at man underkaster en syre med formlen II O II CH -C -S-CH -CH-COOH 3. i
20 R2 (ID hvor R2 har samme betydning som ovenfor, eller et funktionelt derivat af denne syre, indvirkning af en forbindelse med formlen III H N-R 25 2 3 (Hl) hvor R3 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R-j = acetyl, idet R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen I man om ønsket hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor 30 R^ betegner et hydrogenatom, og hvilken forbindelse med formlen I man om ønsket underkaster indvirkning af en base eller en syre til dannelse af et salt. 16 DK 169668 B1
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge de foregående krav, hvor fy, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, kendetegnet ved, at man underkaster en syre med formlen IV i· X-CH -CH -COOH 1 2 5 (IV) hvorX-ι betegner et halogenatom, og R2 har samme betydning som ovenfor, elleret funktionelt derivat deraf, indvirkning af en forbindelse med formlen III ovenfor til opnåelse af en forbindelse med formlen V Xf CH 2-CH -CONHR3 (V) hvor X-|, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, som man underkaster indvirkning af anionen af en thiosyre med formlen VI O II ,6 CHrc -SH (VI) til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R<| = acetyl, og hvor R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen I man om ønsket hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor Ri betegner et hydrogenatom, og hvilken forbin-20 delse med formlen I man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af et salt deraf.
10. Lægemidler, kendetegnet ved, at de er forbindelser med formlen I ifølge krav 1-6 samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer eller baser. 25
11. Lægemidler, kendetegnet ved, at de er farmaceutisk acceptable forbindelser ifølge krav 7 samt deres additionssalte med syrer og baser.
12. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder 30 i det mindste et af lægemidlerne ifølge krav 10 eller 11.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8301862A FR2540495B1 (fr) | 1983-02-07 | 1983-02-07 | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
FR8301862 | 1983-02-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK51384D0 DK51384D0 (da) | 1984-02-06 |
DK51384A DK51384A (da) | 1984-08-08 |
DK169668B1 true DK169668B1 (da) | 1995-01-09 |
Family
ID=9285651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK051384A DK169668B1 (da) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5098934A (da) |
EP (1) | EP0115997B1 (da) |
JP (1) | JPS59148759A (da) |
KR (1) | KR910008182B1 (da) |
AT (1) | ATE28451T1 (da) |
AU (1) | AU568628B2 (da) |
CA (1) | CA1244029A (da) |
DE (1) | DE3464907D1 (da) |
DK (1) | DK169668B1 (da) |
ES (1) | ES8407017A1 (da) |
FR (1) | FR2540495B1 (da) |
GR (1) | GR81410B (da) |
HU (1) | HU193552B (da) |
IE (2) | IE57052B1 (da) |
NZ (1) | NZ207056A (da) |
PT (1) | PT78070B (da) |
ZA (1) | ZA84570B (da) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2540498B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4868310A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | Rohm And Haas Company | Process for preparing isothiazolones |
FR2611712B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
US5179125A (en) * | 1987-12-03 | 1993-01-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted mercaptopropanamide derivatives |
US5210266A (en) * | 1987-12-03 | 1993-05-11 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted mercaptopropanamide derivatives |
EP0318859A3 (en) * | 1987-12-03 | 1990-08-16 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted mercaptopropanamide derivatives |
US4970303A (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-13 | Xoma Corporation | Linking agents and methods |
US5202340A (en) * | 1988-05-06 | 1993-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
JPH02209861A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-08-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤 |
US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
EP0361365A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-04-04 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use |
US5223516A (en) * | 1990-03-22 | 1993-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same |
ATE137744T1 (de) * | 1990-11-26 | 1996-05-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Anilidderivat |
DE59208679D1 (de) * | 1991-11-01 | 1997-08-14 | Ciba Geigy Ag | Buttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfung |
GB9123353D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
FR2683817B1 (fr) * | 1991-11-18 | 1994-02-25 | Upsa Laboratoires | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
IT1266571B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
CN1035252C (zh) * | 1993-11-23 | 1997-06-25 | 王桂英 | 氨甲基甲酸-1,1,1-三氯-2-(2,4-二氯硫酚基) 乙基酯及其制备方法 |
US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
WO1998041673A1 (fr) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Ceca S.A. | Sels de mercaptoacides et d'imidazolines comme inhibiteurs de la corrosion carbonique du fer et des metaux ferreux |
US7195284B2 (en) * | 2004-07-19 | 2007-03-27 | Snyder Industries, Inc. | Flexible synthetic resin coupling |
CH706854A2 (de) | 2012-08-21 | 2014-02-28 | Dr Rer Nat Lisseth Sandoval Soto | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der elektrischen Eigenschaften von Materialien. |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2184495A (en) * | 1939-12-26 | Printing assistant | ||
US2535875A (en) * | 1947-09-03 | 1950-12-26 | Goodrich Co B F | Plant growth regulants |
US2709706A (en) * | 1950-05-06 | 1955-05-31 | Goodrich Co B F | Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides |
US2614095A (en) * | 1951-06-15 | 1952-10-14 | Goodrich Co B F | Heat stabilization of a chlorine containing polymer with a mercapto acid amide |
US2792307A (en) * | 1953-07-20 | 1957-05-14 | Universal Oil Prod Co | Stabilization of organic compounds |
US3228832A (en) * | 1962-01-30 | 1966-01-11 | Geigy Chem Corp | Anthelmintic compositions and methods of using same |
US4055599A (en) * | 1967-06-23 | 1977-10-25 | Ciba-Geigy Corporation | N-(Alkylhydrobenzyl)-alkylthio- and mercapto-acetamides |
DE1770481C3 (de) * | 1968-05-22 | 1980-03-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen |
US3590083A (en) * | 1969-02-28 | 1971-06-29 | Geigy Chem Corp | Alkylthioalkanoylaminophenol antioxidants |
SU472933A1 (ru) * | 1973-03-19 | 1975-06-05 | Предприятие П/Я В-8585 | Способ получени меркаптоамидов |
US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
ZA774041B (en) * | 1976-08-09 | 1978-05-30 | Goodyear Tire & Rubber | Age-resisting polymers and their preparation by reactions involving use of certain aminomercaptans |
JPS53141217A (en) * | 1977-05-13 | 1978-12-08 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | New gamma-mercaptopropyl compound |
US4148815A (en) * | 1977-09-08 | 1979-04-10 | Kennecott Copper Corporation | Amino-thiol nickel and cobalt solvent extraction |
AU4091178A (en) * | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
US4216160A (en) * | 1977-10-25 | 1980-08-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted mercapto acid amides and their use |
US4248958A (en) * | 1979-05-23 | 1981-02-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Photopolymerizable mixture containing polyurethanes |
FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
CA1182818A (en) * | 1980-05-30 | 1985-02-19 | Joseph E. Sundeen | N-substituted mercaptoacyl propionamides |
US4329495A (en) * | 1981-05-18 | 1982-05-11 | Pfizer Inc. | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds |
LU88769I2 (fr) * | 1982-07-23 | 1996-11-05 | Zeneca Ltd | Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R)) |
FR2540498B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
-
1983
- 1983-02-07 FR FR8301862A patent/FR2540495B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-01-10 ES ES528764A patent/ES8407017A1/es not_active Expired
- 1984-01-25 ZA ZA84570A patent/ZA84570B/xx unknown
- 1984-02-01 EP EP84400216A patent/EP0115997B1/fr not_active Expired
- 1984-02-01 DE DE8484400216T patent/DE3464907D1/de not_active Expired
- 1984-02-01 AT AT84400216T patent/ATE28451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 HU HU84482A patent/HU193552B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PT PT78070A patent/PT78070B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DK DK051384A patent/DK169668B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 GR GR73711A patent/GR81410B/el unknown
- 1984-02-06 CA CA000446816A patent/CA1244029A/fr not_active Expired
- 1984-02-06 AU AU24201/84A patent/AU568628B2/en not_active Ceased
- 1984-02-06 JP JP59018510A patent/JPS59148759A/ja active Granted
- 1984-02-07 IE IE279/84A patent/IE57052B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 KR KR1019840000559A patent/KR910008182B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 NZ NZ207056A patent/NZ207056A/en unknown
- 1984-02-07 IE IE278/84A patent/IE57391B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-22 US US07/542,731 patent/US5098934A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2540495A1 (fr) | 1984-08-10 |
KR850001162A (ko) | 1985-03-16 |
DK51384D0 (da) | 1984-02-06 |
IE840278L (en) | 1984-08-07 |
ATE28451T1 (de) | 1987-08-15 |
NZ207056A (en) | 1987-09-30 |
JPS59148759A (ja) | 1984-08-25 |
ES528764A0 (es) | 1984-08-16 |
IE57052B1 (en) | 1992-04-08 |
ES8407017A1 (es) | 1984-08-16 |
EP0115997A3 (en) | 1985-05-29 |
EP0115997B1 (fr) | 1987-07-22 |
FR2540495B1 (fr) | 1986-02-14 |
KR910008182B1 (ko) | 1991-10-10 |
IE840279L (en) | 1984-08-07 |
DE3464907D1 (en) | 1987-08-27 |
US5098934A (en) | 1992-03-24 |
IE57391B1 (en) | 1992-08-26 |
PT78070A (fr) | 1984-03-01 |
EP0115997A2 (fr) | 1984-08-15 |
JPH0518823B2 (da) | 1993-03-15 |
PT78070B (fr) | 1986-06-11 |
HU193552B (en) | 1987-10-28 |
CA1244029A (fr) | 1988-11-01 |
DK51384A (da) | 1984-08-08 |
ZA84570B (en) | 1985-02-27 |
AU568628B2 (en) | 1988-01-07 |
AU2420184A (en) | 1984-08-16 |
GR81410B (da) | 1984-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169668B1 (da) | Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
AU744577B2 (en) | Piperazine compounds and medicinal use thereof | |
AU2007234843B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
AU2005297799B2 (en) | 3-carbamoyl-2-pyridone derivative | |
CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
AU2004212490A1 (en) | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments | |
JP2007534638A5 (da) | ||
US20080221088A1 (en) | 3,4-Substituted Thiazoles as Ampk Activators | |
DK174021B1 (da) | Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
HRP20020688A2 (en) | 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents | |
DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
DK169254B1 (da) | Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
BRPI0613423A2 (pt) | composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo | |
SE461041B (sv) | 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat | |
DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
Leonard et al. | 2-thenyl substituted diamines with antihistaminic activity | |
FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
CA1251445A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE L'.omega.- MERCAPTOPROPANAMIDE ET DE LEURS SELS | |
US4839358A (en) | Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use | |
JPS62148490A (ja) | 1−H−ピリド−〔3,2−b〕〔1,4〕−チアジン | |
CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives | |
Naveen et al. | Green Synthesis, Biological Evaluation of Newer Benzothiazole Derivatives | |
PT91485B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de benzopirrolidinona | |
JPH0587070B2 (da) | ||
PL91391B1 (da) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |