JPS62148490A - １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン - Google Patents
１−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジンInfo
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- JPS62148490A JPS62148490A JP61296831A JP29683186A JPS62148490A JP S62148490 A JPS62148490 A JP S62148490A JP 61296831 A JP61296831 A JP 61296831A JP 29683186 A JP29683186 A JP 29683186A JP S62148490 A JPS62148490 A JP S62148490A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１
，４］−チアジンおよびそれらの塩類、それらの製造方
法、並びに薬剤中でのそれらの使用に関するものである
。
，４］−チアジンおよびそれらの塩類、それらの製造方
法、並びに薬剤中でのそれらの使用に関するものである
。
リポキシゲナーゼ酵素により生成するアラキドン酸の代
謝産物が炎症およびアレルギー過程の進行中に含まれる
ことが知られている［ゲッツェル（Ｇｏｅｔｚｌ）、
イムノロシイ（Ｉｍｍｕｎ。
謝産物が炎症およびアレルギー過程の進行中に含まれる
ことが知られている［ゲッツェル（Ｇｏｅｔｚｌ）、
イムノロシイ（Ｉｍｍｕｎ。
１０ｇＹ）、４０．７０９ （１９８０）；７＊−ドー
ハッチンソン（Ｆｏ ｒｄ−Ｈｕｔ ｃｈｉ ｎ５ｏｎ
）、ザΦジャーナル・オブ・ファーマシューチカル・フ
ァーマコロジ（（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
ハッチンソン（Ｆｏ ｒｄ−Ｈｕｔ ｃｈｉ ｎ５ｏｎ
）、ザΦジャーナル・オブ・ファーマシューチカル・フ
ァーマコロジ（（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏ １ 、）、３２．５１７（１９８０
）およびネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２８６．２６４
（１９８０）：サムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ
）、トレンズ会イン・ファーマコロジカル会サイエンス
（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃ
ｉ、）、１９８０年Ｕ、２２７；ポルギート（Ｂｏｒｇ
ｅａｔ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリイ （Ｊ 、Ｍｅｄ 、 Ｃｈｅｍ
、） 、 ２４ 、 １２１（１９８１）］。
）およびネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２８６．２６４
（１９８０）：サムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ
）、トレンズ会イン・ファーマコロジカル会サイエンス
（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃ
ｉ、）、１９８０年Ｕ、２２７；ポルギート（Ｂｏｒｇ
ｅａｔ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリイ （Ｊ 、Ｍｅｄ 、 Ｃｈｅｍ
、） 、 ２４ 、 １２１（１９８１）］。
新規な式
［式中、
Ｒ１は水素、任意に置換されていてもよいアルキルもし
くはアルケニル、または基 杉 Ｃ （ここでＲ６は任意に置換されていてもよいアルキル、
アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ２は水素、ニトリル、基 ０ Ｃ Ｒ７ （ここでＲ７は任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わす）、または基 ０ ン −ＣＲ８ （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、任意に置換されていてもよいアルキルもしく
はアリールを表わし、モして該塩類は任意に別のへテロ
原子により中断されていてもよい炭化水素架橋により結
合されて５−もしくは６−員の任意に置換されていても
よい複素環を形成することもできる）、または基 ０ −Ｃ−１（１０ （ここでＲＩＯは任意に置換されていてもよいアルキル
を表わし、Ｒ１および１（１０は任意に置換されていて
もよい５−〜８−員の）父素環または任意に置換されて
いてもよいアリールを形成することもできる）を示し、
そして Ｒ３，Ｒ”およびＲ５は同一であるかまたは異なってお
り、そして水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよ
いアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオまたは基 Ｒ１１ Ｎ （ここでＲ１１およびＲ１２は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該塩類は任意に別のへ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）を示す］ の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ ［１，４］−チ
アジン類およびそれらの塩類を見出した。
くはアルケニル、または基 杉 Ｃ （ここでＲ６は任意に置換されていてもよいアルキル、
アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ２は水素、ニトリル、基 ０ Ｃ Ｒ７ （ここでＲ７は任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わす）、または基 ０ ン −ＣＲ８ （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、任意に置換されていてもよいアルキルもしく
はアリールを表わし、モして該塩類は任意に別のへテロ
原子により中断されていてもよい炭化水素架橋により結
合されて５−もしくは６−員の任意に置換されていても
よい複素環を形成することもできる）、または基 ０ −Ｃ−１（１０ （ここでＲＩＯは任意に置換されていてもよいアルキル
を表わし、Ｒ１および１（１０は任意に置換されていて
もよい５−〜８−員の）父素環または任意に置換されて
いてもよいアリールを形成することもできる）を示し、
そして Ｒ３，Ｒ”およびＲ５は同一であるかまたは異なってお
り、そして水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよ
いアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオまたは基 Ｒ１１ Ｎ （ここでＲ１１およびＲ１２は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該塩類は任意に別のへ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）を示す］ の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ ［１，４］−チ
アジン類およびそれらの塩類を見出した。
駕〈べきことに、新規な１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ
ｌ ［１，４］−チアジン類はりポキシゲナーゼの有
力な抑制剤である。驚くべきことに、それらはシクロオ
キシゲナーゼが影響を受けないような濃度においてさえ
もリポキシゲナーゼを特に非常によく抑制する。それら
は非常に有力であり、モして１−Ｈ−ピリド−［３，２
−ｂｌ ［１，４］−チアジン類の特別な作用はこれ
まで予測されていなかった。
ｌ ［１，４］−チアジン類はりポキシゲナーゼの有
力な抑制剤である。驚くべきことに、それらはシクロオ
キシゲナーゼが影響を受けないような濃度においてさえ
もリポキシゲナーゼを特に非常によく抑制する。それら
は非常に有力であり、モして１−Ｈ−ピリド−［３，２
−ｂｌ ［１，４］−チアジン類の特別な作用はこれ
まで予測されていなかった。
一般的に、アルキルは炭素数が１〜８の直鎖または分枝
鎖状の炭化水素基類を表わす。炭素数が１〜６の低級ア
ルキルが好適である。例として挙げられるものはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキ
シルである。
鎖状の炭化水素基類を表わす。炭素数が１〜６の低級ア
ルキルが好適である。例として挙げられるものはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキ
シルである。
一般的に、アルケニルは炭素数が１〜８でありモして１
もしくは２個の、好適には１個の、二重結合を有する不
飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を表わす。炭素
数が２〜６の低級アルケニルが好適である。例としてビ
ニルが挙げられる。
もしくは２個の、好適には１個の、二重結合を有する不
飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を表わす。炭素
数が２〜６の低級アルケニルが好適である。例としてビ
ニルが挙げられる。
一般的に、アルコキシカルボニル、酸アミドおよびアル
キルカルボニル塩類中のアルキルは上記の範囲の意味を
有する。
キルカルボニル塩類中のアルキルは上記の範囲の意味を
有する。
例として挙げられるアルコキシカルボニルは、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、インプロポキシカル
ボニルおよびイソペントキシカルボニルである。
カルボニル、エトキシカルボニル、インプロポキシカル
ボニルおよびイソペントキシカルボニルである。
例として挙げられる酸アミド基類の例は、メチルアミド
、ｔ−ブチルアミド、モルホリニドおよびｐ−メトキシ
アニリドである。
、ｔ−ブチルアミド、モルホリニドおよびｐ−メトキシ
アニリドである。
例として挙げられるアルキルカルボニルの例は、メチル
カルボニル、ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニ
ルおよびイソへキシルカルボニルである。
カルボニル、ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニ
ルおよびイソへキシルカルボニルである。
Ｒ１およびＲＩＯが結合して５−〜８−員の、任意に置
換されていてもよい炭素環を形成する場合には、炭素数
が２〜５でありそして任意に低級アルキルにより置換さ
れていてもよい炭化水素鎖が結合員として挙げられる。
換されていてもよい炭素環を形成する場合には、炭素数
が２〜５でありそして任意に低級アルキルにより置換さ
れていてもよい炭化水素鎖が結合員として挙げられる。
このようにして形成される炭素環類の例として挙げられ
るものは、シクロ−ヘンチー２−エン−１−オン、シク
ロ−ヘキセ−２−エン−１−オンおよび５．５−ジメチ
ル−シクロ−ヘキセ−２−エン−１−オンテする。
るものは、シクロ−ヘンチー２−エン−１−オン、シク
ロ−ヘキセ−２−エン−１−オンおよび５．５−ジメチ
ル−シクロ−ヘキセ−２−エン−１−オンテする。
一般的に、アリールは炭素数が６〜約１２・の芳香族基
を表わす。好適なアリール基類は、フェニル、ナフチル
およびビフェニル、好適にはフェニル、である。
を表わす。好適なアリール基類は、フェニル、ナフチル
およびビフェニル、好適にはフェニル、である。
一般的に、アルコキシは炭素数が１〜８でありそして酸
素原子を介して結合されている直鎖または分枝鎖状の炭
化水素基である。炭素数が１〜６の低級アルコキシが好
適である。例として挙げられるものは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよ
びインヘキソキシである。
素原子を介して結合されている直鎖または分枝鎖状の炭
化水素基である。炭素数が１〜６の低級アルコキシが好
適である。例として挙げられるものは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよ
びインヘキソキシである。
一般的に、アリールオキシは炭素数が６〜１２でありそ
して酸素を介して結合されているアリール基を表わす。
して酸素を介して結合されているアリール基を表わす。
フェニルオキシが好適である。
一般的に、アルキルチオは炭素数が１〜８でありそして
硫黄原子を介して結合されている直鎖または分枝鎖状の
炭化水素基を表わす。炭素数が１〜６の低級アルキルチ
オが好適である。例として挙げられるものは、エチルチ
オ、ブチルチオ、ターシャリーーブチルチオおよびヘキ
シルチオである。
硫黄原子を介して結合されている直鎖または分枝鎖状の
炭化水素基を表わす。炭素数が１〜６の低級アルキルチ
オが好適である。例として挙げられるものは、エチルチ
オ、ブチルチオ、ターシャリーーブチルチオおよびヘキ
シルチオである。
一般的に、アリールチオは炭素数が６〜１２でありそし
て硫黄原子を介して結合されているアリール基を表わす
。［ｍ−（）リフルオロメチル）フェニル］千オ、［ｐ
−（フルオロ）フェニル］千オおよび［ｐ−（ｔ−ブ
チル）フェニルコチオが好適であるとして挙げられる。
て硫黄原子を介して結合されているアリール基を表わす
。［ｍ−（）リフルオロメチル）フェニル］千オ、［ｐ
−（フルオロ）フェニル］千オおよび［ｐ−（ｔ−ブ
チル）フェニルコチオが好適であるとして挙げられる。
基Ｒ８およびＲ９並びにＲ１＋およびＲ１２は任意に別
のへテロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋
により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換され
ていてもよい複素環を形成することもできる。ヘテロ原
子として挙げられるものは、１もしくは２個の酸素およ
び／または窒業および／または硫黄原子類である。ここ
では、ピロリル、ピリミジル、イミダゾリル、モルホリ
ニルおよびＮ−メチルービパラジニルが好適であるとし
て挙げられる。
のへテロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋
により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換され
ていてもよい複素環を形成することもできる。ヘテロ原
子として挙げられるものは、１もしくは２個の酸素およ
び／または窒業および／または硫黄原子類である。ここ
では、ピロリル、ピリミジル、イミダゾリル、モルホリ
ニルおよびＮ−メチルービパラジニルが好適であるとし
て挙げられる。
一般的に、ハロゲンは弗素、塩素、臭素およびヨウ素、
好適には弗素、塩素および臭素、を示す。
好適には弗素、塩素および臭素、を示す。
該塩類は任意に置換されていてもよい。置換基類の例と
して挙げられるものは、ハロゲン、好適には弗素、塩素
および臭素、ニトロ、シアノ、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、並びにトリフルオロメチルである。
して挙げられるものは、ハロゲン、好適には弗素、塩素
および臭素、ニトロ、シアノ、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、並びにトリフルオロメチルである。
本発明に従う１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１，４
］−チアジン類はそれらの塩類の形でもよい。一般的に
、有機または無ＪＩＪｔ酸類との塩類がここで挙げられ
る。
］−チアジン類はそれらの塩類の形でもよい。一般的に
、有機または無ＪＩＪｔ酸類との塩類がここで挙げられ
る。
本発明の範囲内では生理学的に許容可能な塩類。
が好適である。１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１，
４］−チアジン類の生理学的に許容可能な塩類は好適に
は、無機酸類との塩類、例えば塩酸塩類、臭化水素酸塩
類、硫酸塩類、硝酸塩類、硫酸水素塩類、燐酸塩類もし
くは燐酸水素塩類、または有機酸類との塩類、例えば蟻
酸塩類、酢酸塩類、安息香酸塩類、マレイン酸塩類、フ
マル酸塩類、酒石酸塩類もしくは乳酸塩類、である。
４］−チアジン類の生理学的に許容可能な塩類は好適に
は、無機酸類との塩類、例えば塩酸塩類、臭化水素酸塩
類、硫酸塩類、硝酸塩類、硫酸水素塩類、燐酸塩類もし
くは燐酸水素塩類、または有機酸類との塩類、例えば蟻
酸塩類、酢酸塩類、安息香酸塩類、マレイン酸塩類、フ
マル酸塩類、酒石酸塩類もしくは乳酸塩類、である。
式（Ｉ）の好適な１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１
，４］−チアジン類は、 Ｒ１が水素、任意に置換されていてもよいアルキル（Ｃ
＋〜Ｃａ）もしくはアルケニル（Ｃ２〜Ｃａ）または基
Ｏ デ ー〇 （ここでＲ６は任意に置換されていてもよいアルキル（
０１〜ＣＢ）、アルコキシ（Ｃ＋〜Ｃ８）またはアリー
ル（Ｃｓ−Ｃｌ２）を表わす）を示し、 Ｒ２が水素、ニトリル、基 Ｏ ヂ Ｃ Ｒ７ （ここでＲ７は任意に置換されていてもよいアルキル（
Ｃ＋〜Ｃｏ）を表わす）、または基杉 −ＣＲ８ （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、任意に置換されていてもよいアルキル（Ｃ＋
〜Ｃ８）もしくはアリール（Ｃｓ〜Ｃｌ２）を表わし、
そして該塩類は任意に１もしくは２個の酸素および／ま
たは窒素および／または硫黄原子により中断されていて
もよい炭化水素架橋により結合されて５−もしくは６−
員の任意に置換されていてもよい複素環を形成すること
もできる）、または基 ０ −Ｃ７１ｉｌＯ （ここでＲＩＯは任意に置換されていてもよいアルキル
（Ｃ＋ ”Ｃｏ ）を表わし、Ｒ１およびＲＩＯは任意
に置換されていてもよい５−〜８−員の炭素環または任
意に置換されていてもよいアリール（Ｃｓ−Ｃｌ２）を
形成することもできる）を示し、 Ｒ３が水素を示し、そして Ｒ４およびＲ５が同一または異なっており、そして水素
、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル（０
１〜Ｃｇ）、アルコキシ（Ｃｚ〜Ｃ８）、アリールオキ
シ（Ｃｓ−Ｃｌ２）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）、ア
リールチオ（Ｃ６〜Ｃｌ２）または基 １（＋１ Ｎ Ｒ＋２ （ここで１（１１およびｌ（＋２は同一または異なって
おり、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキ
ル（Ｃ１”Ｃａ）もしくはアリール（Ｃ６〜Ｃｌ２）を
表わし、モして該塩類は任意に１もしくは２個の酸素お
よび／または窒素および／または硫黄原子により中断さ
れていてもよい炭化水素架橋により結合されて５−もし
くは６−員の任意に置換されていてもよい複素環を形成
することもできる）を示す もの、およびそれらの塩類である。
，４］−チアジン類は、 Ｒ１が水素、任意に置換されていてもよいアルキル（Ｃ
＋〜Ｃａ）もしくはアルケニル（Ｃ２〜Ｃａ）または基
Ｏ デ ー〇 （ここでＲ６は任意に置換されていてもよいアルキル（
０１〜ＣＢ）、アルコキシ（Ｃ＋〜Ｃ８）またはアリー
ル（Ｃｓ−Ｃｌ２）を表わす）を示し、 Ｒ２が水素、ニトリル、基 Ｏ ヂ Ｃ Ｒ７ （ここでＲ７は任意に置換されていてもよいアルキル（
Ｃ＋〜Ｃｏ）を表わす）、または基杉 −ＣＲ８ （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、任意に置換されていてもよいアルキル（Ｃ＋
〜Ｃ８）もしくはアリール（Ｃｓ〜Ｃｌ２）を表わし、
そして該塩類は任意に１もしくは２個の酸素および／ま
たは窒素および／または硫黄原子により中断されていて
もよい炭化水素架橋により結合されて５−もしくは６−
員の任意に置換されていてもよい複素環を形成すること
もできる）、または基 ０ −Ｃ７１ｉｌＯ （ここでＲＩＯは任意に置換されていてもよいアルキル
（Ｃ＋ ”Ｃｏ ）を表わし、Ｒ１およびＲＩＯは任意
に置換されていてもよい５−〜８−員の炭素環または任
意に置換されていてもよいアリール（Ｃｓ−Ｃｌ２）を
形成することもできる）を示し、 Ｒ３が水素を示し、そして Ｒ４およびＲ５が同一または異なっており、そして水素
、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル（０
１〜Ｃｇ）、アルコキシ（Ｃｚ〜Ｃ８）、アリールオキ
シ（Ｃｓ−Ｃｌ２）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）、ア
リールチオ（Ｃ６〜Ｃｌ２）または基 １（＋１ Ｎ Ｒ＋２ （ここで１（１１およびｌ（＋２は同一または異なって
おり、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキ
ル（Ｃ１”Ｃａ）もしくはアリール（Ｃ６〜Ｃｌ２）を
表わし、モして該塩類は任意に１もしくは２個の酸素お
よび／または窒素および／または硫黄原子により中断さ
れていてもよい炭化水素架橋により結合されて５−もし
くは６−員の任意に置換されていてもよい複素環を形成
することもできる）を示す もの、およびそれらの塩類である。
式（Ｉ）の特に好適な１−Ｈ−ピリド−［３゜２−ｂｌ
［１，４］−チアジン類は、Ｒ１が水素、任意にカ
ルボキシメチルもしくはカルボキシエチルにより置換さ
れていてもよい低級アルキル、またはビニル、またはメ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルを示し、
Ｒ２が水素、ニトリル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルまたは、基Ｏ ン −ＣＲ８ （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、低級アルキルまたはフェニルを表わし、そし
て該塩類は結合してピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはＮ−メチル−ピペラジニル基を形成するこ
ともできる）、または基 Ｏ （：１（１０ （ここでＲＩＯはメチルまたはエチルを示し１、Ｒ１お
よびＲＩＯは任意に１もしくは２個のメチルにより置換
されていてもよい５−〜８−員の炭素環を形成すること
もできる）を示し、Ｒ３およびＲ４が水素、低級アルキ
ルまたはハロゲンを示し、そして Ｒ５が水素、弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ピペリジル、モルホリニル、またはＮ−メチ
ルピペラジニルを示す もの、およびそれらの塩類である。
［１，４］−チアジン類は、Ｒ１が水素、任意にカ
ルボキシメチルもしくはカルボキシエチルにより置換さ
れていてもよい低級アルキル、またはビニル、またはメ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルを示し、
Ｒ２が水素、ニトリル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルまたは、基Ｏ ン −ＣＲ８ （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、低級アルキルまたはフェニルを表わし、そし
て該塩類は結合してピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはＮ−メチル−ピペラジニル基を形成するこ
ともできる）、または基 Ｏ （：１（１０ （ここでＲＩＯはメチルまたはエチルを示し１、Ｒ１お
よびＲＩＯは任意に１もしくは２個のメチルにより置換
されていてもよい５−〜８−員の炭素環を形成すること
もできる）を示し、Ｒ３およびＲ４が水素、低級アルキ
ルまたはハロゲンを示し、そして Ｒ５が水素、弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ピペリジル、モルホリニル、またはＮ−メチ
ルピペラジニルを示す もの、およびそれらの塩類である。
下記の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ ［１゜４］
−チアジン類が例として挙げられる：ＨＣＯＯＭｅ
Ｅｔ ＨＣ００Ｂｕ Ｍｅ ＨＣＯＣｏｏＢｕ ｔＨＣＯＯＭｅ Ｅｔ Ｍｅ Ｃ００Ｂｕ ＭｅＭｅ
ＣＯＣｏｏＢｕ ｔＩＢｕｔＣＯＯＥｔ Ｂｕ ｔＣＯＯＢｕ ＭｅＢｕｔＧＯ
ＯＢｕｔＨ Ｍｅ Ｃ００Ｅｔ
ＦＭｅ ＣＯＯＰｒ’ Ｃ
ＩＭｅ Ｃ００ＢｕｔＢｙ Ｉ ＣＯＮＨ２０Ｅｔ Ｍｅ Ｃ０ＮＨＮｅ ０（
ｐ−ＣＩ −Ｐｈ）Ｅｔ Ｃ０ＮＨＢｕ
０（ｏ−ＣＮ−Ｐｈ）Ｐｒ
Ｃ０ＮＰｈ Ｏ（ａ＋−ＮＯ２−
Ｐｈ）Ｐ ｒ １ＣＯＮＨＣ：Ｈ２Ｃ）Ｉ２０Ｈ５Ｂｕ
Ｂｕ ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｍｅ
５（ｐ−ＣＩ−Ｐｈ）Ｂｕ ’ ＧＯＮＣＨ２
ＣＢ２ＮＨ２Ｓ（ｏ−ＯＭｅ−Ｐｈ）ＢｕｔＣＯＮＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＥｔ Ｓ（ｍ−８０２−Ｐｈ）Ｉ
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２
ＮＭｅ２Ｍｅ ＣＯＮＭｅ２ＮＥｔ２Ｅｔ
Ｃ０ＮＮｅＥｔ
ＮＭｅＰｈＭｅ ＯＮ
ＭｅＣＯＯＥｔ Ｃ００Ｅｔ
ＭｅＣＯＯＢｕ Ｃ００Ｂ
ｕ ＭｅＣＯＯＥｔ
ＨＨ ＣＨ２ＣＯＯＥｔ ＨＨ Ｃｌ２Ｃ００ＢｕｔＨＨ Ｍｅ Ｃ００Ｅｔ ＮＣ
ＣＩｈＣＨ２０Ｈｅ）２Ｈｅ Ｃ００Ｅｔ
Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅｉ）２Ｅｔ
ＣＯＣ００ＣＨ２ＣＨＦ２ＮＥｔ（Ｐ−Ｆ−Ｐ
ｈ） Ｃ００ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ
ＮＭｅ（ｍ−ＮＯ２−Ｐｈ）ＨＣＯＯＣＨ２Ｃ００ＣＨ
２ＯＮ（ＮＭｅ（ｐ−Ｍｅ−Ｐｈ）ＢｕｔＣＯＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＯＮｅ ＮＭｅ（ｐ−Ｃ１−Ｐｈ）ＣＨ
＝ＣＨ２ＨＨ ＨＰｈ ＨＨｐ−ｃ＋−ｐ
ｈ ＨＨｐ−ＯＭｅ−Ｐｈ
Ｈ４Ｎ ｍ−０Ｎ−Ｐｂ
ＭｅＨｍ−ＮＯ２−Ｐｈ
ＣＩＨｏ−Ｂｒ−Ｐｈ Ｂｒ
Ｈｏ−Ｆ−Ｐｈ ＦＨＧＯ−Ｍｅ
ＨＨＧＯ−Ｅｔ
０Ｅｔ１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］
［１，４コ −チアジン類の製造方法も見出され、そ
れは式［式中。
−チアジン類が例として挙げられる：ＨＣＯＯＭｅ
Ｅｔ ＨＣ００Ｂｕ Ｍｅ ＨＣＯＣｏｏＢｕ ｔＨＣＯＯＭｅ Ｅｔ Ｍｅ Ｃ００Ｂｕ ＭｅＭｅ
ＣＯＣｏｏＢｕ ｔＩＢｕｔＣＯＯＥｔ Ｂｕ ｔＣＯＯＢｕ ＭｅＢｕｔＧＯ
ＯＢｕｔＨ Ｍｅ Ｃ００Ｅｔ
ＦＭｅ ＣＯＯＰｒ’ Ｃ
ＩＭｅ Ｃ００ＢｕｔＢｙ Ｉ ＣＯＮＨ２０Ｅｔ Ｍｅ Ｃ０ＮＨＮｅ ０（
ｐ−ＣＩ −Ｐｈ）Ｅｔ Ｃ０ＮＨＢｕ
０（ｏ−ＣＮ−Ｐｈ）Ｐｒ
Ｃ０ＮＰｈ Ｏ（ａ＋−ＮＯ２−
Ｐｈ）Ｐ ｒ １ＣＯＮＨＣ：Ｈ２Ｃ）Ｉ２０Ｈ５Ｂｕ
Ｂｕ ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｍｅ
５（ｐ−ＣＩ−Ｐｈ）Ｂｕ ’ ＧＯＮＣＨ２
ＣＢ２ＮＨ２Ｓ（ｏ−ＯＭｅ−Ｐｈ）ＢｕｔＣＯＮＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＥｔ Ｓ（ｍ−８０２−Ｐｈ）Ｉ
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２
ＮＭｅ２Ｍｅ ＣＯＮＭｅ２ＮＥｔ２Ｅｔ
Ｃ０ＮＮｅＥｔ
ＮＭｅＰｈＭｅ ＯＮ
ＭｅＣＯＯＥｔ Ｃ００Ｅｔ
ＭｅＣＯＯＢｕ Ｃ００Ｂ
ｕ ＭｅＣＯＯＥｔ
ＨＨ ＣＨ２ＣＯＯＥｔ ＨＨ Ｃｌ２Ｃ００ＢｕｔＨＨ Ｍｅ Ｃ００Ｅｔ ＮＣ
ＣＩｈＣＨ２０Ｈｅ）２Ｈｅ Ｃ００Ｅｔ
Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅｉ）２Ｅｔ
ＣＯＣ００ＣＨ２ＣＨＦ２ＮＥｔ（Ｐ−Ｆ−Ｐ
ｈ） Ｃ００ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ
ＮＭｅ（ｍ−ＮＯ２−Ｐｈ）ＨＣＯＯＣＨ２Ｃ００ＣＨ
２ＯＮ（ＮＭｅ（ｐ−Ｍｅ−Ｐｈ）ＢｕｔＣＯＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＯＮｅ ＮＭｅ（ｐ−Ｃ１−Ｐｈ）ＣＨ
＝ＣＨ２ＨＨ ＨＰｈ ＨＨｐ−ｃ＋−ｐ
ｈ ＨＨｐ−ＯＭｅ−Ｐｈ
Ｈ４Ｎ ｍ−０Ｎ−Ｐｂ
ＭｅＨｍ−ＮＯ２−Ｐｈ
ＣＩＨｏ−Ｂｒ−Ｐｈ Ｂｒ
Ｈｏ−Ｆ−Ｐｈ ＦＨＧＯ−Ｍｅ
ＨＨＧＯ−Ｅｔ
０Ｅｔ１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］
［１，４コ −チアジン類の製造方法も見出され、そ
れは式［式中。
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は同一または異なっており、そし
て水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオまたは基 Ｒ１＋ Ｎ （ここでＲ１１およびＲＩ２は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該塩類は任意に別のへ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）を示す］ の２−アミノ−３−ピリジンチオール類を、塩基の存在
下で、式 ％式％ 、 ［式中。
て水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオまたは基 Ｒ１＋ Ｎ （ここでＲ１１およびＲＩ２は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該塩類は任意に別のへ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）を示す］ の２−アミノ−３−ピリジンチオール類を、塩基の存在
下で、式 ％式％ 、 ［式中。
又はハロゲンを示し、
ＲＩは水素、任意に置換されていてもよいアルキルもし
くはアルケニル、または基 ／。
くはアルケニル、または基 ／。
Ｃ
（ここでＲ６は任意に置換されていてもよいアルキル、
アリールまたはアルコキシを表わす）を示し。
アリールまたはアルコキシを表わす）を示し。
Ｒ２ｔｔ＃Ａ・−：）ＩＪ＞ｂ、ｇ ノＣ
ＯＨ２
（ここでＲ７は任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わす）、また′”８ ノ ーＣＲ８ ゞ、 （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、任意に置換されていてもよいアルキルもしく
はアリールを表ワし、そして該塩類は任意に別のへテロ
原子により中断されていてもよい炭化水素架橋により結
合されて５−もしくは６−負の任意に置換されていても
よい複素環を形成することもできる）、または基 Ｏ Ｃ−Ｒ１０ （ここで１ｌｉｌｏは任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ１およびＲＩＯは任７化に置換されて
いてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換され
ていてもよいアリールを形成することもできる）を示］ のα−ハロゲノカルボニル化合物と反応させることによ
り特徴づけられている。
しくはアリールを表わす）、また′”８ ノ ーＣＲ８ ゞ、 （ここでＲ８およびＲ９は同一または異なっており、そ
して水素、任意に置換されていてもよいアルキルもしく
はアリールを表ワし、そして該塩類は任意に別のへテロ
原子により中断されていてもよい炭化水素架橋により結
合されて５−もしくは６−負の任意に置換されていても
よい複素環を形成することもできる）、または基 Ｏ Ｃ−Ｒ１０ （ここで１ｌｉｌｏは任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ１およびＲＩＯは任７化に置換されて
いてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換され
ていてもよいアリールを形成することもできる）を示］ のα−ハロゲノカルボニル化合物と反応させることによ
り特徴づけられている。
本発明に従う方法は下記の反応式により説明できる。
ゝメ。
本発明に従う方法用の２−アミノ−３−ピリジンチオー
ル類は、アシル化された２−アミノ−ピリジン類および
例えば二硫化ジベンジルから製造できる。本発明に従う
方法のためには精製形の２−アミ／−３−ピリジンチオ
ール類を使用する必要はない。それらはそれらの塩類、
特にそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属またはア
ンモニウム塩類、の形状で使用することもできる。これ
らのチオール酸塩類を製造工程から生じたままの粗製状
で使用することが特に有利である。
ル類は、アシル化された２−アミノ−ピリジン類および
例えば二硫化ジベンジルから製造できる。本発明に従う
方法のためには精製形の２−アミ／−３−ピリジンチオ
ール類を使用する必要はない。それらはそれらの塩類、
特にそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属またはア
ンモニウム塩類、の形状で使用することもできる。これ
らのチオール酸塩類を製造工程から生じたままの粗製状
で使用することが特に有利である。
本発明に従う方法用のα〜ハロゲノカルボニル化合物類
はそれ自体公知であり（ザｅジャーナル命オブ・ザ・へ
テロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ、Ｃ：ｈｅｍ、）。
はそれ自体公知であり（ザｅジャーナル命オブ・ザ・へ
テロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ、Ｃ：ｈｅｍ、）。
上皇、９３Ｂ （１９７３）；オーガニック・シソセセ
ス（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）、２ユ。
ス（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）、２ユ。
４ （１９４１）；アナーレン舎へミイ（Ａｎｎ。
Ｃｈｅｍ、）、４３９．２１１（１９２４））、そして
例えばカルボニル化合物類と塩化スルフリルとの反応に
より製造できる。例として挙げられるα−ハロゲノカル
ボニル化合物類は、弗素、埴素、臭素またはヨウ素化合
物類、好適、には塩素イ４合物類、である。
例えばカルボニル化合物類と塩化スルフリルとの反応に
より製造できる。例として挙げられるα−ハロゲノカル
ボニル化合物類は、弗素、埴素、臭素またはヨウ素化合
物類、好適、には塩素イ４合物類、である。
本発明に従う方法は塩基の存在下で実施さｒする。この
目的のために適しているものは、無機４基類、例えばア
ルカリ全屈もしくはアルカリ土類金属水酸化物類および
炭酸塩類、および対応す２アンモニウム化合物類、並び
に有機塩基類、例λば第三級アミン類（トリアルキル（
Ｃ＋ −Ｃｓ）アミン類）または複素環類（例えばピリ
ジン、モルホリンおよびキノリン）である。
目的のために適しているものは、無機４基類、例えばア
ルカリ全屈もしくはアルカリ土類金属水酸化物類および
炭酸塩類、および対応す２アンモニウム化合物類、並び
に有機塩基類、例λば第三級アミン類（トリアルキル（
Ｃ＋ −Ｃｓ）アミン類）または複素環類（例えばピリ
ジン、モルホリンおよびキノリン）である。
本発明に従う方法は好適には希釈剤の存在下で実施され
る。使用できる希釈剤類は反応条件下で変化しない全て
の不活性溶媒類である。これらには好適には、エーテル
類、例えばジオキサンおよびテトラヒドロフラン、双極
性の非プロトン性溶媒類、例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン、
水、並びに特に好適には低級アルコール類、例えばエタ
ノール、メタノール、ｎ−およびｉ−プロパツール、並
びにｎ ＋、 ｉ−およびｔ−ブタノール、が包含さ
れる。
る。使用できる希釈剤類は反応条件下で変化しない全て
の不活性溶媒類である。これらには好適には、エーテル
類、例えばジオキサンおよびテトラヒドロフラン、双極
性の非プロトン性溶媒類、例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン、
水、並びに特に好適には低級アルコール類、例えばエタ
ノール、メタノール、ｎ−およびｉ−プロパツール、並
びにｎ ＋、 ｉ−およびｔ−ブタノール、が包含さ
れる。
本発明に従う方法は、１種以上の有機溶媒類の１ 存
在下で、該溶媒類と水の混合物中で、或いは水１ と
非混和性の１種以上の溶媒類中で実施することができる
。
在下で、該溶媒類と水の混合物中で、或いは水１ と
非混和性の１種以上の溶媒類中で実施することができる
。
本発明に従う方法は一般的に約−１０℃〜約＋１００°
Ｃの温度範囲内で、好適にはθ℃〜６゜°Ｃの温度範囲
内で、実施される。
Ｃの温度範囲内で、好適にはθ℃〜６゜°Ｃの温度範囲
内で、実施される。
本発明に従う方法は大気圧において実施できるが、加圧
もしくは減圧下で（例えば０．５〜１ｏ’、ｏバールの
範囲内で）実施することもできる。それは好適には大気
圧下で実施される。
もしくは減圧下で（例えば０．５〜１ｏ’、ｏバールの
範囲内で）実施することもできる。それは好適には大気
圧下で実施される。
全反応または反応の個々の段階を大気酸素を除外して実
施することが有利であると証されている。これは好適に
は窒素またはアルゴン下で実施することにより達成され
る。
施することが有利であると証されている。これは好適に
は窒素またはアルゴン下で実施することにより達成され
る。
本発明に従う方法は例えば下記の如〈実施できる：２−
アミノー３−ピリジンチオールおよびα−ハロゲノカル
ポニルを塩基の存在下で約１：１のモル比で反応させる
。各場合ともどちらか一方の成分を過剰使用することが
有利であると証されている。
アミノー３−ピリジンチオールおよびα−ハロゲノカル
ポニルを塩基の存在下で約１：１のモル比で反応させる
。各場合ともどちらか一方の成分を過剰使用することが
有利であると証されている。
塩基の存在下で実施される２−アミノ−３−ピリジンチ
オールとα−ハロゲノカルボニル化合物との摩広沁に
万広μ春４ｈル山和ナス嶋） す六ｌ十反応混合物を酸
性化する。この目的用には、無機酸類、例えば塩酸、硫
酸または硝酸、並びに有機酸類、例えば酢酸、または適
当な酸イオン交換体類を使用することが好適である。
オールとα−ハロゲノカルボニル化合物との摩広沁に
万広μ春４ｈル山和ナス嶋） す六ｌ十反応混合物を酸
性化する。この目的用には、無機酸類、例えば塩酸、硫
酸または硝酸、並びに有機酸類、例えば酢酸、または適
当な酸イオン交換体類を使用することが好適である。
該酸類は単独でもしくは他の酸類との混合物状で使用す
ることができ、そして純粋形でもしくは希釈形で使用す
ることができる。適している希釈剤類は、全ての不活性
有機または無機溶媒類である。
ることができ、そして純粋形でもしくは希釈形で使用す
ることができる。適している希釈剤類は、全ての不活性
有機または無機溶媒類である。
本発明に従う１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１、４
］−チアジン類を単離するために反応混合物をそれ自体
は公知である方法で処理する。反応生成物は再結晶化に
よりまたはクロマトグラフィ工程（低圧、中圧および高
圧液体クロマトグラフィ）の使用により精製される。
］−チアジン類を単離するために反応混合物をそれ自体
は公知である方法で処理する。反応生成物は再結晶化に
よりまたはクロマトグラフィ工程（低圧、中圧および高
圧液体クロマトグラフィ）の使用により精製される。
１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ ［１，４］−チア
ジン類を製造するための本発明に従う方法の一特定態様
は、 最初に式 Ｈ ［式中、 ′Ａは式 のアシル基を表わし、ここで １１ｉ１３は任意に置換されていてもよいフェニルを表
わし、そして Ｒ１４〜Ｒ１７は同一または異なっており、そして低級
アルキルまたは任意に置換されていてもよいフェニルを
表わし、そして Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なってお
り、そして水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよ
いアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオまたは基 Ｒ１＋ （ここでＲ１１およびＲ１２は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、モして該大知は任意に別のへ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−負の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）を示す］ の２−ピリジンアミン類を、有機金属化合物類および式 ［式中、 はチオール保護基を表わし、ここで Ｒ１１１およびＲ１９は同一または異なっており、そし
て水素、低級アルキルまたはアリールを示す］ の二硫化物知の存在下に用意し、そして次にａ）まずチ
オール保護基をアルカリ金属およびアンモニアおよび／
またはアミンの存在下で除去し、そして次にアシル基を
加水分解するか、または ｂ）最初にアシル基をそして次にチオール保護基をアル
カリ金属およびアンモニアおよび／またはアミンの存在
下で除去し、 そして次に生成した２−アミノ−３−ピリジンチオール
類を塩基の存在下でα−ハロゲノカルボニル化合物と反
応させることにより特徴づけられている。
ジン類を製造するための本発明に従う方法の一特定態様
は、 最初に式 Ｈ ［式中、 ′Ａは式 のアシル基を表わし、ここで １１ｉ１３は任意に置換されていてもよいフェニルを表
わし、そして Ｒ１４〜Ｒ１７は同一または異なっており、そして低級
アルキルまたは任意に置換されていてもよいフェニルを
表わし、そして Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なってお
り、そして水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよ
いアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオまたは基 Ｒ１＋ （ここでＲ１１およびＲ１２は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、モして該大知は任意に別のへ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−負の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）を示す］ の２−ピリジンアミン類を、有機金属化合物類および式 ［式中、 はチオール保護基を表わし、ここで Ｒ１１１およびＲ１９は同一または異なっており、そし
て水素、低級アルキルまたはアリールを示す］ の二硫化物知の存在下に用意し、そして次にａ）まずチ
オール保護基をアルカリ金属およびアンモニアおよび／
またはアミンの存在下で除去し、そして次にアシル基を
加水分解するか、または ｂ）最初にアシル基をそして次にチオール保護基をアル
カリ金属およびアンモニアおよび／またはアミンの存在
下で除去し、 そして次に生成した２−アミノ−３−ピリジンチオール
類を塩基の存在下でα−ハロゲノカルボニル化合物と反
応させることにより特徴づけられている。
２−アミノ−３−ピリジンチオール類の本発明に従う製
造方法は下記の式により説明できる。
造方法は下記の式により説明できる。
） リ本発明に従う
方法用のアシル化されたアミノピリジン類はそれ自体は
公知であり（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリイ（Ｊ。
方法用のアシル化されたアミノピリジン類はそれ自体は
公知であり（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリイ（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、４８．３４０１ （１９８３）
）、そして例えば対応するピリジンアミンのアシル化に
より製造できる。
）、そして例えば対応するピリジンアミンのアシル化に
より製造できる。
アシル基として挙げられるものは、式
［式中、
Ｒ１３は任意に置換されていてもよいフェニルを表わし
。
。
Ｒ１４〜ＲＩ７は同一または異なっており、そして低級
アルキルまたは任意に置換されズいてもよいフェニルを
表わす］ の基である。フェニルは例えばメチル、エチル、プロピ
ルまたはイソプロピルにより置換されてもてもよい。
アルキルまたは任意に置換されズいてもよいフェニルを
表わす］ の基である。フェニルは例えばメチル、エチル、プロピ
ルまたはイソプロピルにより置換されてもてもよい。
下記のアシル化されたピリジンアミン類が例として挙げ
られる。
られる。
本発明に従う方法用の二硫化物知はそれ自体公知であり
（ホウペン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、’
ＩＸ巻、１９５５）、そして例えばメルカプタン類とヨ
ウ素との反応により製造できる。
（ホウペン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、’
ＩＸ巻、１９５５）、そして例えばメルカプタン類とヨ
ウ素との反応により製造できる。
本発明に従う方法用の二硫化物知において、一般的にア
リールは炭素数が６〜１２の基、好適には任意に（エチ
ル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルおよびメト
キシ、ニドキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシに
より）置換されていてもよいフェニル基を表わす。フェ
ニル基が特に好適である。
リールは炭素数が６〜１２の基、好適には任意に（エチ
ル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルおよびメト
キシ、ニドキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシに
より）置換されていてもよいフェニル基を表わす。フェ
ニル基が特に好適である。
一般的に、低級アルキルは炭素数が１〜６の直鎖または
分枝鎖状の炭化水素基を表わす。
分枝鎖状の炭化水素基を表わす。
下記の二硫化物知が例として挙げられるコニ硫化ジベン
ジル、二硫化ジー（ｐ−メトキシ−ベンジル）、二硫化
ジ（ｐ−）リル）、二硫化ジ−ベンズヒドリルおよび二
硫化ビス−（α、α−ジメチル−ベンジル）。
ジル、二硫化ジー（ｐ−メトキシ−ベンジル）、二硫化
ジ（ｐ−）リル）、二硫化ジ−ベンズヒドリルおよび二
硫化ビス−（α、α−ジメチル−ベンジル）。
有機金属化合物類は本質的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）お
よび／またはアリール（Ｃｓ Ｃ＋ ２ ）−リチウ
ム化合物類である。好適な有機金属化合物類は、ｎ−、
ターシャリーーブチルーおよびフェニル−リチウムであ
る。
よび／またはアリール（Ｃｓ Ｃ＋ ２ ）−リチウ
ム化合物類である。好適な有機金属化合物類は、ｎ−、
ターシャリーーブチルーおよびフェニル−リチウムであ
る。
この工程段階用に挙げられる溶媒類は有機リチウムに対
して不活性な溶媒類である。好適な溶媒類は、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタ
ンおよびテトラヒドロフラン、である。テトラヒドロフ
ランが好適な溶媒である。
して不活性な溶媒類である。好適な溶媒類は、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタ
ンおよびテトラヒドロフラン、である。テトラヒドロフ
ランが好適な溶媒である。
本発明に従う方法によるアシル化されたアミノピリジン
と二硫化物との反応は一１００℃〜＋５０°Ｃの温度範
囲内で、好適には一８０℃〜＋２５°Ｃの温度範囲内で
、実施できる。
と二硫化物との反応は一１００℃〜＋５０°Ｃの温度範
囲内で、好適には一８０℃〜＋２５°Ｃの温度範囲内で
、実施できる。
反応は耐素および水分を除外して実施することが便利で
ある。この理由のために、本発明に従う方法は好適には
例えば窒素、ヘリウムまたはアルゴンの如き乾燥された
保護用気体類を使用して実施される。
ある。この理由のために、本発明に従う方法は好適には
例えば窒素、ヘリウムまたはアルゴンの如き乾燥された
保護用気体類を使用して実施される。
一般的に、本発明に従う方法は大気圧において実施され
る。しかしながら、減圧または加圧下で（例えば０．５
〜１Ｏ８０バールの圧力範囲で）実施することもできる
。
る。しかしながら、減圧または加圧下で（例えば０．５
〜１Ｏ８０バールの圧力範囲で）実施することもできる
。
本発明に従う方法の特定態様の最初の工程段階は一般的
に下記の如〈実施されるニ 一般的には、１当量のアシル化された？−ピリジンアミ
ン当たり２〜３当量の有機金属化合物および１〜３当足
の二硫化物が使用される。これには、有機金属化合物お
よび二硫化物の両者を好適には溶解形で反応混合物中に
加えることが必要である。
に下記の如〈実施されるニ 一般的には、１当量のアシル化された？−ピリジンアミ
ン当たり２〜３当量の有機金属化合物および１〜３当足
の二硫化物が使用される。これには、有機金属化合物お
よび二硫化物の両者を好適には溶解形で反応混合物中に
加えることが必要である。
二値化物用に好適に使用される溶媒類は、不活′ 性エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキ
シエタン、および特に好適にはテトラヒドロフラン、で
ある。
ーテル類、例えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキ
シエタン、および特に好適にはテトラヒドロフラン、で
ある。
二硫化物を固体形でそして上記より過剰量で加えること
もでき、それはある環境下では有利である。
もでき、それはある環境下では有利である。
有機金属化合物頻用に適している溶媒類は不活性溶媒類
、好適には炭化水素類、特に好適にはｎ−ヘキサンおよ
びｎ−ペンタン、でアル。
、好適には炭化水素類、特に好適にはｎ−ヘキサンおよ
びｎ−ペンタン、でアル。
最初の反応段階の生成物は一般的方法により単離できる
。しかしながら、その後反応生成物を直接処理すること
もできる。
。しかしながら、その後反応生成物を直接処理すること
もできる。
本発明に従う方法の特定態様の第二段階は二方法で実施
できる。
できる。
変法（ａ）では、最初にチオール保護基をアルカリ金属
およびアンモニウムおよび／またはアミン類の存在下で
無水媒体中で除去し、そして次にアシル基を加水分解す
る。
およびアンモニウムおよび／またはアミン類の存在下で
無水媒体中で除去し、そして次にアシル基を加水分解す
る。
変法（ｂ）では、最初にアシル基を除去し、そして次に
チオール保護基をアルカリ金属類およびアンモニウムお
よび／またはアミン類の存在下で除去する。
チオール保護基をアルカリ金属類およびアンモニウムお
よび／またはアミン類の存在下で除去する。
変法（ａ）におけるチオール保護基の除去のためには、
一般的にアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウムま
たはカリウム、好適にはナトリウム、が使用される。１
当量の出発物質当たり好適には約２〜８当量の、特に好
適には約４当量の、金属を反応させる。
一般的にアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウムま
たはカリウム、好適にはナトリウム、が使用される。１
当量の出発物質当たり好適には約２〜８当量の、特に好
適には約４当量の、金属を反応させる。
一般的には、アミン類、好適には第一級および／または
第二級アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）アミン類または液体アン
モニアが反応用に使用される０反応は特に好適には液体
アンモニア中で実施される。
第二級アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）アミン類または液体アン
モニアが反応用に使用される０反応は特に好適には液体
アンモニア中で実施される。
しかしながら、溶媒類の混合物類、例えば液化アンモニ
アおよびアミン類、を使用することもできる。
アおよびアミン類、を使用することもできる。
一般的に、反応温度は一１００〜＋５０℃の範囲内、好
適には一８０〜＋２０°Ｃの範囲内、である。酸素およ
び水分を除去して実施するのが有利である。
適には一８０〜＋２０°Ｃの範囲内、である。酸素およ
び水分を除去して実施するのが有利である。
本発明に従う方法は大気圧において実施できるが、該方
法を減圧または加圧下（例えば０．５〜ｉｏ、ｏバール
の圧力範囲）で実施することもできる。
法を減圧または加圧下（例えば０．５〜ｉｏ、ｏバール
の圧力範囲）で実施することもできる。
反応が完了した後に、固体アンモニウム塩類（例えば塩
化アンモニウム）の添加およびその後の溶媒の除去によ
り反応を停止させることができる。溶媒は好適には常圧
下または減圧下での蒸発により除去される。
化アンモニウム）の添加およびその後の溶媒の除去によ
り反応を停止させることができる。溶媒は好適には常圧
下または減圧下での蒸発により除去される。
アシル基の除去用には、残渣をアルカリ金属水酸化物水
溶液で、好適には５−１５％強度水酸化ナトリウムまた
はカリウム溶液で、処理する。反応混合物に適当な有機
溶媒類、好適には低級アルコール類またはアミン類、特
に好適にはメタノールまたはエタノール、を加えて溶解
を促進させることが有利である。
溶液で、好適には５−１５％強度水酸化ナトリウムまた
はカリウム溶液で、処理する。反応混合物に適当な有機
溶媒類、好適には低級アルコール類またはアミン類、特
に好適にはメタノールまたはエタノール、を加えて溶解
を促進させることが有利である。
加水分解温度は一般的に０〜２００°Ｃの範囲、好適に
は６０〜１００’Ｃの範囲、である。
は６０〜１００’Ｃの範囲、である。
ここでも酸素を除外して実施することが有利である。
加水分解は一般的に大気圧において実施できるが、該方
法を減圧または加圧下（例えば０．５〜ｉｏ、ｏバール
の圧力範囲）で実施することもできる。
法を減圧または加圧下（例えば０．５〜ｉｏ、ｏバール
の圧力範囲）で実施することもできる。
チオール類の二値化物類への酸化を防止するために、ア
シル基の除去中に還元性の有機または無機物質類、好適
には適当な還元性の無機塩類、特に好適にはジチオン酸
ナトリウム、を加えることが有利である。
シル基の除去中に還元性の有機または無機物質類、好適
には適当な還元性の無機塩類、特に好適にはジチオン酸
ナトリウム、を加えることが有利である。
置換された２−アミノ−３−ピリジンチオール類はそれ
自体は公知の方法で単離される。
自体は公知の方法で単離される。
変法（ｂ）におけるアシル基の除去はヒドラジンを用い
る処理により実施できる。この目的用には、第一段階の
反応生成物をヒドラジンまたは好適にはヒドラジン永和
物と反応させる。
る処理により実施できる。この目的用には、第一段階の
反応生成物をヒドラジンまたは好適にはヒドラジン永和
物と反応させる。
水および適当な有機溶媒類および希釈剤類、例えばアル
コール類またはジオキサン、を添加してヒドラジツリシ
スを実施することも本発明に従う方法の範囲内で可能で
ある。このために種々の溶媒混合物類を使用することも
できる。
コール類またはジオキサン、を添加してヒドラジツリシ
スを実施することも本発明に従う方法の範囲内で可能で
ある。このために種々の溶媒混合物類を使用することも
できる。
一般的に、ヒドラジツリシス反応用の温度は４０〜２０
０°Ｃの範囲内、好適には６０−１４０°Ｃの範囲内、
である。
０°Ｃの範囲内、好適には６０−１４０°Ｃの範囲内、
である。
ヒドラジツリシスは一般的に大気圧において実施できる
が、該方法を減圧または加圧下（例えば０．５〜１０．
０バールの圧力範囲）で実施することもできる。
が、該方法を減圧または加圧下（例えば０．５〜１０．
０バールの圧力範囲）で実施することもできる。
一方、アシル基をアルカリ（好適には水酸化ナトリウム
またはカリウム）の存在下で除去することもできる。こ
れには、第一段階の反応生成物をアルカリ金属水酸化物
水溶液と、好適には１０〜３０重量％水酸化ナトリウム
またはカリウム水溶液と、反応させることが必要である
。適用な有機溶媒類、好適には低級アルコール類（Ｃ１
−Ｃｓ）またはアミン類、特に好適にはメタノールまた
はエタノール、を加えて溶解を促進させることが有利で
ある。
またはカリウム）の存在下で除去することもできる。こ
れには、第一段階の反応生成物をアルカリ金属水酸化物
水溶液と、好適には１０〜３０重量％水酸化ナトリウム
またはカリウム水溶液と、反応させることが必要である
。適用な有機溶媒類、好適には低級アルコール類（Ｃ１
−Ｃｓ）またはアミン類、特に好適にはメタノールまた
はエタノール、を加えて溶解を促進させることが有利で
ある。
塩基性加水分解用の反応温度は一般的に２５〜１００℃
の範囲、好適には６０〜９０℃の範囲。
の範囲、好適には６０〜９０℃の範囲。
である。
塩基性加水分解は一般的に大気圧において実施できるが
、該方法を減圧または加圧下（例えば０．５〜１Ｏ９０
バールの圧力範囲）で実施することもできる。
、該方法を減圧または加圧下（例えば０．５〜１Ｏ９０
バールの圧力範囲）で実施することもできる。
アシル基を除去するための他の方法は酸性加水分解方法
である。これには、第一反応段階の反応生成物を水性鉱
酸類と共に加熱することが必要である。この目的用に適
している例は、硫酸、硝酸、臭化水素酸、および好適に
は塩酸である。適当な有機溶媒類、例えば低級アルコー
ル類（Ｃ＋−Ｃ６）、好適にはメタノールまたはエタノ
ール、を加えることが有利である。
である。これには、第一反応段階の反応生成物を水性鉱
酸類と共に加熱することが必要である。この目的用に適
している例は、硫酸、硝酸、臭化水素酸、および好適に
は塩酸である。適当な有機溶媒類、例えば低級アルコー
ル類（Ｃ＋−Ｃ６）、好適にはメタノールまたはエタノ
ール、を加えることが有利である。
耐性加水分解用の反応温度は一般的に２５〜２００℃の
範囲、好適には６０〜１００℃の範囲、である。
範囲、好適には６０〜１００℃の範囲、である。
酸性加水分解は一般的に大気圧において実施できるが、
該方法を減圧または加圧下（例えば０゜５〜１０．０バ
ールの圧力範囲）で実施することもできる。
該方法を減圧または加圧下（例えば０゜５〜１０．０バ
ールの圧力範囲）で実施することもできる。
保護基の除去によるチオール基の遮蔽除去用にはアルカ
リ金属類、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム
、が好適に使用され、そしてナトリウムが千オール基の
遮蔽除去用に特に好適に使用される。
リ金属類、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム
、が好適に使用され、そしてナトリウムが千オール基の
遮蔽除去用に特に好適に使用される。
一般的に、１当量の加水分解反応生成物邑たり２−８当
量の、好適には３−６当量の、アルカリ金属が使用され
る。
量の、好適には３−６当量の、アルカリ金属が使用され
る。
除去は一般的にアミン類、例えば第一級および／または
第二級アルキル（Ｃ＋−Ｃ６）アミン類または液体アン
モニア、の存在下で実施される。
第二級アルキル（Ｃ＋−Ｃ６）アミン類または液体アン
モニア、の存在下で実施される。
特に好適には加水分解は液体アンモニア中で実施される
。
。
しかしながら、液体アンモニアおよび他の適当な溶媒類
、例えば該アミン類、の混合物類を使用することもでき
る。
、例えば該アミン類、の混合物類を使用することもでき
る。
チオール保護基の除去は一般的に一１００〜＋５０°Ｃ
の温度範囲で、好適には一８０〜＋２５°Ｃの温度範囲
で、実施される。大気酸素および水分を除去して実施す
ることが有利である。
の温度範囲で、好適には一８０〜＋２５°Ｃの温度範囲
で、実施される。大気酸素および水分を除去して実施す
ることが有利である。
チオール保護基の除去は一般的に大気圧において実施で
きるが、該方法を減圧または加圧下（例えば０．５〜１
Ｏ００バールの圧力範囲）で実施することもできる。
きるが、該方法を減圧または加圧下（例えば０．５〜１
Ｏ００バールの圧力範囲）で実施することもできる。
反応が完了した後に、例えば塩化アンモニウムの如きア
ンモニウム塩類の添加およびその後の好適には大気圧ま
たは減圧下での蒸発による溶媒の除去により反応を停止
することができる。
ンモニウム塩類の添加およびその後の好適には大気圧ま
たは減圧下での蒸発による溶媒の除去により反応を停止
することができる。
２−アミノ−３−ピリジンチオールをそれ自体は公知の
方法で単離する。
方法で単離する。
得られた置換された２−アミノ−３−ピリジンチオール
類を予め単離および精製することなく本発明に従う１−
Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ ［１，４］−チアジン
類の製造用に使用することもできる。
類を予め単離および精製することなく本発明に従う１−
Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ ［１，４］−チアジン
類の製造用に使用することもできる。
本発明に従う１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１，４
］−チアジン類は薬剤用の活性化合物でありそして人間
および動物類の治療処首用に適している。それらはりポ
キシゲナーゼの抑制剤であり、そして特に炎症性、アレ
ルギー性および喘息性疾病の治療用に特に適している。
］−チアジン類は薬剤用の活性化合物でありそして人間
および動物類の治療処首用に適している。それらはりポ
キシゲナーゼの抑制剤であり、そして特に炎症性、アレ
ルギー性および喘息性疾病の治療用に特に適している。
それらは特に抗炎症剤、抗すューマチ剤、抗動脈硬化剤
、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗転移剤および胃保護剤
として使用できる。
、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗転移剤および胃保護剤
として使用できる。
新規な活性化合物類は、公知の方法で不活性の非毒性の
薬学的に適している賦形薬類または溶媒類を使用して、
一般的な調剤類１例えば錠剤、カプセル、コーティング
錠剤、丸薬、顆粒、ニー〇ゾル、シロップ、乳化剤、懸
濁液および溶液、にすることができる。治療的に活性な
化合物は各場合とも全混合物の約０．５〜９０重量％の
濃度で、すなわち指定されている投与量範囲を得るのに
充分な量で、存在していなければならない。
薬学的に適している賦形薬類または溶媒類を使用して、
一般的な調剤類１例えば錠剤、カプセル、コーティング
錠剤、丸薬、顆粒、ニー〇ゾル、シロップ、乳化剤、懸
濁液および溶液、にすることができる。治療的に活性な
化合物は各場合とも全混合物の約０．５〜９０重量％の
濃度で、すなわち指定されている投与量範囲を得るのに
充分な量で、存在していなければならない。
調剤類は例えば活性化合物類を溶類媒および／または賦
形薬類と、任意に乳化剤類および／または分散剤類を使
用して、増量することにより製造され、そして例えば希
釈剤として水を使用する時には有機溶媒類を任意に補助
溶媒として使用することができる。
形薬類と、任意に乳化剤類および／または分散剤類を使
用して、増量することにより製造され、そして例えば希
釈剤として水を使用する時には有機溶媒類を任意に補助
溶媒として使用することができる。
助剤類の例としては下記のものが挙げられる二本、非毒
性の有機溶媒類、例えばパラフィン類（例えば石油留分
類）、植物性油類（例えば南京豆油／ゴマ油）、アルコ
ール類（例えばエチルアルコールおよびグリセロール）
並びにグリコール類（例えばプロピレングリコールおよ
びポリエチレングリコール）、固体賦形薬類、例えば天
然岩石粉末類（例えばカオリン類、アルミナ類、滑石お
よびチョーク）、合成岩石粉末類（例えば高分散性シリ
カおよび珪酸塩類）、並びに糖類（例えば蔗糖、乳糖お
よびグルコース）、乳化剤類、例えば非−イオン性アニ
オン性乳化剤類（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類
、アルキルスルホン酸塩類およびアリールスルホン酸塩
類）、分散剤類（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチ
ルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン）、並
びに潤滑剤類（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石
、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）。
性の有機溶媒類、例えばパラフィン類（例えば石油留分
類）、植物性油類（例えば南京豆油／ゴマ油）、アルコ
ール類（例えばエチルアルコールおよびグリセロール）
並びにグリコール類（例えばプロピレングリコールおよ
びポリエチレングリコール）、固体賦形薬類、例えば天
然岩石粉末類（例えばカオリン類、アルミナ類、滑石お
よびチョーク）、合成岩石粉末類（例えば高分散性シリ
カおよび珪酸塩類）、並びに糖類（例えば蔗糖、乳糖お
よびグルコース）、乳化剤類、例えば非−イオン性アニ
オン性乳化剤類（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類
、アルキルスルホン酸塩類およびアリールスルホン酸塩
類）、分散剤類（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチ
ルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン）、並
びに潤滑剤類（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石
、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）。
投与は一般的な方法で、好適には経口的または非経口的
方法で、特に舌下または静脈内方法で、実施される。経
口的投与の場合、もちろん錠剤は上記の賦形薬類の他に
、添加物類、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムおよび燐酸二カルシウム、を種々の他の物質類、例え
ば澱粉、好適にはじ壱がいも澱粉、ゼラチンなど、と−
緒に含有できる。さらに、錠剤類の製造時に例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
滑石の如き潤滑剤類も使用できる。経口的使用を意図す
る水性懸濁液類および／またはエリキシル類の場合には
、活性化合物類を上記の助剤類の他に種々の香料改良剤
類または着色剤類と混合できる。
方法で、特に舌下または静脈内方法で、実施される。経
口的投与の場合、もちろん錠剤は上記の賦形薬類の他に
、添加物類、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムおよび燐酸二カルシウム、を種々の他の物質類、例え
ば澱粉、好適にはじ壱がいも澱粉、ゼラチンなど、と−
緒に含有できる。さらに、錠剤類の製造時に例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
滑石の如き潤滑剤類も使用できる。経口的使用を意図す
る水性懸濁液類および／またはエリキシル類の場合には
、活性化合物類を上記の助剤類の他に種々の香料改良剤
類または着色剤類と混合できる。
非経「１的投与の場合には、適当な液体賦形薬類を使用
して活性化合物の溶液類を使用できる。
して活性化合物の溶液類を使用できる。
一般的に、静脈内投与の場合に有効な結果を得るには１
０当たり約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には約０．
０５〜５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ、の体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には投与量は１日当たり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、好適には約Ｏ０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である
。
０当たり約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には約０．
０５〜５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ、の体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には投与量は１日当たり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、好適には約Ｏ０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である
。
それにもかかわらず上記の量から逸脱することが時には
必要であり、そして実験動物の体重または投与形式の性
質の函数として、また動物の種類および薬剤に対する個
々の行動、または薬剤の調剤の性質および投与の実施時
間もしくは間隔の理由からそうすることが特に必要であ
る。従って。
必要であり、そして実験動物の体重または投与形式の性
質の函数として、また動物の種類および薬剤に対する個
々の行動、または薬剤の調剤の性質および投与の実施時
間もしくは間隔の理由からそうすることが特に必要であ
る。従って。
ある場合には上記の最少量より少ないもので処置するの
で充分であるが、他の場合には上記の上限を越えなけれ
ばならない。比較的大量を投与する場合には、これらを
１日間にわたって５．６回の個別投与に分割することが
推奨される。人間用薬剤中での投与に関しても同じ投与
範囲が推定される。これに関しても、以上の記述が同様
に適用される。
で充分であるが、他の場合には上記の上限を越えなけれ
ばならない。比較的大量を投与する場合には、これらを
１日間にわたって５．６回の個別投与に分割することが
推奨される。人間用薬剤中での投与に関しても同じ投与
範囲が推定される。これに関しても、以上の記述が同様
に適用される。
製造実施例
実施例１
ｌ−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］ ［１，４］−チア
ジン−３−カルボン酸２−メチル ｌＩノ ５．０ｇ（２３，１ミリモル）の２−アミノ−３−（ベ
ンジルチオ）−ピリジンの溶液または微細懸濁液を１５
０ ｍ ｌの液化アンモニア中で還流下で製造し、２．
０ｇの金属ナトリウムを加え、そして混合物を一８０℃
において約４５分間攪拌した。固体の塩化アンモニウム
を反応混合物が脱色するまで加え、そしてアンモニアを
自然に蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥した後に、そ
れを１００ ｍ ｌのエタノール中に加え、そして約ｌ
Ｏ℃において３．８ｇ（２３，１ミリモル）の２−りａ
ロアセト酢酸エチルを攪拌しながら加えた。
ジン−３−カルボン酸２−メチル ｌＩノ ５．０ｇ（２３，１ミリモル）の２−アミノ−３−（ベ
ンジルチオ）−ピリジンの溶液または微細懸濁液を１５
０ ｍ ｌの液化アンモニア中で還流下で製造し、２．
０ｇの金属ナトリウムを加え、そして混合物を一８０℃
において約４５分間攪拌した。固体の塩化アンモニウム
を反応混合物が脱色するまで加え、そしてアンモニアを
自然に蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥した後に、そ
れを１００ ｍ ｌのエタノール中に加え、そして約ｌ
Ｏ℃において３．８ｇ（２３，１ミリモル）の２−りａ
ロアセト酢酸エチルを攪拌しながら加えた。
約１５分後に、反応混合物を５０％強度エタノール性酢
酸の添加により弱酸性とし、そして最後に反応が完了す
るまで４０−５０°Ｃに加熱した。
酸の添加により弱酸性とし、そして最後に反応が完了す
るまで４０−５０°Ｃに加熱した。
冷却後に、溶媒の半分を水流ポンプ真空下での蒸発によ
り除去し、１００ｃｍ３の氷水を加え、反応混合物を炭
酸水素ナトリウムの添加により弱アルカリ性とし、そし
て酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出した。
り除去し、１００ｃｍ３の氷水を加え、反応混合物を炭
酸水素ナトリウムの添加により弱アルカリ性とし、そし
て酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出した。
−緒にした有機抽出物類を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を除去し、そしてＢ、直をカラムクロマトグラ
フィにより再結晶化または精製した。
し、溶媒を除去し、そしてＢ、直をカラムクロマトグラ
フィにより再結晶化または精製した。
収率：６４％。
融点：１０４−１０６°Ｃ０
実施例１と同様にして下記のものが得られた。
執舎□□−鵬ト
実施例 収率 融点さ
＋０ へ＋ｏｃ
＞へ Ｆ ｗ−（％ＪＣＯ寸
口 ＋ｏ ｏ＋ へＦ
ｒ＋ へ０
い 寸の
へ ヘ の き ロ ＜Ｉ Ｏ梢
−■ ＦＬＩ−１ｇ− ｒ ＩＮ
へ （’Ｊ藝 寸 ＣＯへ かａ
：ｌ ０ （０ロー
Ｎ ヘ
ヘ膿 ＦＯ−へ 寸 い り
いミ 実施例１５ ７−メチル−１−Ｈ−ピリド−［３，２−：［１，４］
−チアジン−３−カルボン酸メチノ１．７８ｇ（３１
，７ミリモル）の水酸化シウムを窒素下で２００ｍ１の
メタノール中の・４４ｇ（３１，７ミリモル）の２−ア
ミノ−；メチル−３−ピリジンチオールに加え、そし−
合物を室温において約３０分間にわたり攪ｊた。次に１
０’Ｏにおいて、４．８ｇ（３５，−リモル）の２−ク
ロロ−ホルミル酢酸メチノア０ｍｌのメタノール中溶液
を攪拌しなからノた。混合物を５０’Ｃに２時間加熱し
、そして−健ユ中に記されている如く処理した。
＋０ へ＋ｏｃ
＞へ Ｆ ｗ−（％ＪＣＯ寸
口 ＋ｏ ｏ＋ へＦ
ｒ＋ へ０
い 寸の
へ ヘ の き ロ ＜Ｉ Ｏ梢
−■ ＦＬＩ−１ｇ− ｒ ＩＮ
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：ｌ ０ （０ロー
Ｎ ヘ
ヘ膿 ＦＯ−へ 寸 い り
いミ 実施例１５ ７−メチル−１−Ｈ−ピリド−［３，２−：［１，４］
−チアジン−３−カルボン酸メチノ１．７８ｇ（３１
，７ミリモル）の水酸化シウムを窒素下で２００ｍ１の
メタノール中の・４４ｇ（３１，７ミリモル）の２−ア
ミノ−；メチル−３−ピリジンチオールに加え、そし−
合物を室温において約３０分間にわたり攪ｊた。次に１
０’Ｏにおいて、４．８ｇ（３５，−リモル）の２−ク
ロロ−ホルミル酢酸メチノア０ｍｌのメタノール中溶液
を攪拌しなからノた。混合物を５０’Ｃに２時間加熱し
、そして−健ユ中に記されている如く処理した。
収率：４５％。
融点：１７８−１８０°Ｃ０
実施例１５と同様にして下記のものが得ら。
使用実施例
一般式（Ｉ）の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂｌ［１，
４］ −チアジンのりポキシゲナーゼー抑制性質を、 Ｐ、ポルギー） （Ｂｏ ｒｇｅａｔ）およびＢ、サム
エルンン（Ｓａｍｕｅ １ｓｓｏｎ）、プロシーディン
ゲス番オブ・ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエン
ス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ 、Ａｃａｄ。
４］ −チアジンのりポキシゲナーゼー抑制性質を、 Ｐ、ポルギー） （Ｂｏ ｒｇｅａｔ）およびＢ、サム
エルンン（Ｓａｍｕｅ １ｓｓｏｎ）、プロシーディン
ゲス番オブ・ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエン
ス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ 、Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、）、Ｌ上、２１４８−２１５２ （１９７９）
および Ｊ 、 Ｇ 、 ハミルトン（Ｈａｍｉ ｌ ｔ ｏ
ｎ）およびＲ，Ｊ、カロル（Ｋａｒｏｌ）、プログＬ／
ッス＠イン・リピド・レサーチ（Ｐｒｏｇｒ、Ｌｉｐｉ
ｄ Ｒｅｓ、）、２ユ、１５５−１７０ （１９８の
方法と同様にして示す。
および Ｊ 、 Ｇ 、 ハミルトン（Ｈａｍｉ ｌ ｔ ｏ
ｎ）およびＲ，Ｊ、カロル（Ｋａｒｏｌ）、プログＬ／
ッス＠イン・リピド・レサーチ（Ｐｒｏｇｒ、Ｌｉｐｉ
ｄ Ｒｅｓ、）、２ユ、１５５−１７０ （１９８の
方法と同様にして示す。
６ｍｌの１２％強度カゼイン酸ナトリウム懸濁液の腹腔
内投与から１８時間後に、ウィスターネズミの多形核の
ネズミロイコサイト（ｌｅｕｋ。
内投与から１８時間後に、ウィスターネズミの多形核の
ネズミロイコサイト（ｌｅｕｋ。
ｃｙｔｅｓ）を得た。
物質類およびカルシウムイオン移動物質（ｉ。
ｎｏｐｈｏｒｅ）の添加後の多形核顆粒球上のロイコト
リエンＢ４の放出をＨＰＬＣによりリポキシゲナーゼの
抑制の測定値としてΔ１１定した。
リエンＢ４の放出をＨＰＬＣによりリポキシゲナーゼの
抑制の測定値としてΔ１１定した。
遠心および培養緩衝液（１３７ｍＭのＮａＣ１； ２．
７ｍＭ（７）ＫＣｌ ； ５ 、ＯｍＭのＮａ２ＨＰＯ
４； ５．５５ｍＭのグルコース；２．ＯｍＭのＣａＣ
ｌ２、ｐＨ＝７．２）を用いるＰＭＮＬの洗浄後に、細
胞密度を２Ｘ１０’ｍｌ−’ （カルター・カウンタ
ー）に調節し、そして１ｍｌのこの細胞懸濁液を２．５
ＪＬｌのＤＭＳＯまたは２゜５ＪＬｌのＤＭＳＯ中の種
々の試験物質濃度を用いて３７℃において５分子ｊｌ’
ｌ予備培養した。細胞を２．５ＪＬｌのカルシウムイオ
ン移動物質Ａ２３１８７ （１ｍｇ ｍｌ−’ 、Ｄ
ＭＳＯ中）で刺激した後に、１．５ｍｌのＰＧＤ２−含
有メタノール（Ｉｇｇ ｍｌ−’）の添加により６分
間にわたる主培養を停止し、そして遠心（１０００ｇ、
３分冊、ＲＴ）により２ｍｌの細胞を含まない上澄み液
を得４そしてＩＮ ＨＣＩを用いて酸性化した後に、
４ｍｌのエーテルで２回抽出した。−緒にしたエーテル
相を４ｍｌの水（２回蒸留）で洗？’ｒｌ Ｌ、窒素流
下で乾燥し、モして残渣を８０１Ｌｌのメタノール中に
加えた。このようにして製造されたそれぞれ２０，１の
試料を予備充填カラム（ヌクレオシル、型７．５Ｃ１８
；４Ｘ２５ｍｍ）上に置き、そして２ｍｌ／分の流速で
（コントロン ６００ ポンプシステム）、メタノール
、Ｈ２Ｏおよび酢酸（７５：２５：０．０１）を可動相
として使用してクロマトグラフィにかけた。２８０ｎｍ
（ウビ：１７ ７２０ ＬＣ）において検波が生じた
。代謝産物の生成が内部標準プロタシランジンＢ２の使
用により定量測定され、そして抑制率が対照用に対する
百分率として測定された。
７ｍＭ（７）ＫＣｌ ； ５ 、ＯｍＭのＮａ２ＨＰＯ
４； ５．５５ｍＭのグルコース；２．ＯｍＭのＣａＣ
ｌ２、ｐＨ＝７．２）を用いるＰＭＮＬの洗浄後に、細
胞密度を２Ｘ１０’ｍｌ−’ （カルター・カウンタ
ー）に調節し、そして１ｍｌのこの細胞懸濁液を２．５
ＪＬｌのＤＭＳＯまたは２゜５ＪＬｌのＤＭＳＯ中の種
々の試験物質濃度を用いて３７℃において５分子ｊｌ’
ｌ予備培養した。細胞を２．５ＪＬｌのカルシウムイオ
ン移動物質Ａ２３１８７ （１ｍｇ ｍｌ−’ 、Ｄ
ＭＳＯ中）で刺激した後に、１．５ｍｌのＰＧＤ２−含
有メタノール（Ｉｇｇ ｍｌ−’）の添加により６分
間にわたる主培養を停止し、そして遠心（１０００ｇ、
３分冊、ＲＴ）により２ｍｌの細胞を含まない上澄み液
を得４そしてＩＮ ＨＣＩを用いて酸性化した後に、
４ｍｌのエーテルで２回抽出した。−緒にしたエーテル
相を４ｍｌの水（２回蒸留）で洗？’ｒｌ Ｌ、窒素流
下で乾燥し、モして残渣を８０１Ｌｌのメタノール中に
加えた。このようにして製造されたそれぞれ２０，１の
試料を予備充填カラム（ヌクレオシル、型７．５Ｃ１８
；４Ｘ２５ｍｍ）上に置き、そして２ｍｌ／分の流速で
（コントロン ６００ ポンプシステム）、メタノール
、Ｈ２Ｏおよび酢酸（７５：２５：０．０１）を可動相
として使用してクロマトグラフィにかけた。２８０ｎｍ
（ウビ：１７ ７２０ ＬＣ）において検波が生じた
。代謝産物の生成が内部標準プロタシランジンＢ２の使
用により定量測定され、そして抑制率が対照用に対する
百分率として測定された。
下表から明らかな如く、本発明に従う一般式％式％
４］−チアジン類は、ネズミの顆粒球中でＬＴＢ４生合
成の相当な抑制をもたらした。
成の相当な抑制をもたらした。
１ ４７％ ２．４ＸｌＯ−６１５Ｇ
５’ｌ、 ２．２ Ｘ １０−７１６
９８２ ２、Ｉ Ｘ １０−６５ ８
３２ ２．９ Ｘｌ０−６本発明に従う化合物類の
抗喘息効果も同様にして公知の方法により示すことがで
きる（サムエルソン他、フェブス・レタース（ＦＥＢＳ
Ｌｅ ｔｌ、）、１１０．２１３（１９８０）およ
びエン（Ｙｅｎ）他、エージェンッ・アンド・アクショ
ンス（Ａｇｅｎｔ ｓ ａｎｄ Ａｃｔ ｉ ｏｎ
ｓ）、上Ａ、２７４ （１９８０）を参照のこと）。
５’ｌ、 ２．２ Ｘ １０−７１６
９８２ ２、Ｉ Ｘ １０−６５ ８
３２ ２．９ Ｘｌ０−６本発明に従う化合物類の
抗喘息効果も同様にして公知の方法により示すことがで
きる（サムエルソン他、フェブス・レタース（ＦＥＢＳ
Ｌｅ ｔｌ、）、１１０．２１３（１９８０）およ
びエン（Ｙｅｎ）他、エージェンッ・アンド・アクショ
ンス（Ａｇｅｎｔ ｓ ａｎｄ Ａｃｔ ｉ ｏｎ
ｓ）、上Ａ、２７４ （１９８０）を参照のこと）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアルケニル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は任意に置換されていてもよいアルキル
、アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ＾２は水素、ニトリル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は任意に置換されていてもよいアルキル
もしくはアリールを表わす）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該基類は任意に別のヘ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾１＾０は任意に置換さ
れていてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換
されていてもよいアリールを形成することもできる）を
示し、そして Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは異な
っており、そして水素、ハロゲン、任意に置換されてい
てもよいアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アリールチオまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキルもしくはアリールを表わし、そして該塩類は任意
に別のヘテロ原子により中断されていてもよい炭化水素
架橋により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換
されていてもよい複素環を形成することもできる）を示
す］ の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］−チアジ
ン類およびそれらの塩類。 ２、Ｒ＾１が水素、任意に置換されていてもよいアルキ
ル（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）もしくはアルケニル（Ｃ＿２〜Ｃ
＿８）または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は任意に置換されていてもよいアルキル
（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）、アルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）ま
たはアリール（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）を表わす）を示し
、 Ｒ＿２が水素、ニトリル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は任意に置換されていてもよいアルキル
（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）を表わす）、または基▲数式、化学
式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキル（
Ｃ＿１〜Ｃ＿８）もしくはアリール（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
２）を表わし、そして該塩類は任意に１もしくは２個の
酸素および／または窒素および／または硫黄原子により
中断されていてもよい炭化水素架橋により結合されて５
−もしくは６−員の任意に置換されていてもよい複素環
を形成することもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は任意に置換されていてもよいアル
キル（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）を表わし、Ｒ＾１およびＲ＾１
＾０は任意に置換されていてもよい５−〜８−員の炭素
環または任意に置換されていてもよいアリール（Ｃ＿６
〜Ｃ＿１＿２）を形成することもできる）を示し、 Ｒ＾３が水素を示し、そして Ｒ＾４およびＲ＾５が同一または異なっており、そして
水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル
（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）、アルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）、
アリールオキシ（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）、アルキルチオ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）、アリールチオ（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
２）または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）もしくはアリール（Ｃ＿６〜
Ｃ＿１＿２）を表わし、そして該塩類は任意に１もしく
は２個の酸素および／または窒素および／または硫黄原
子により中断されていてもよい炭化水素架橋により結合
されて５−もしくは６−員の任意に置換されていてもよ
い複素環を形成することもできる）を示す 特許請求の範囲第１項記載の１−Ｈ−ピリド−［３，２
−ｂ］［１，４］−チアジン類およびそれらの塩類。 ３、Ｒ＾１が水素、任意にカルボキシメチルもしくはカ
ルボキシエチルにより置換されていてもよい低級アルキ
ル、またはビニル、またはカルボキシメチルもしくはカ
ルボキシエチルを示し、 Ｒ＾２が水素、ニトリル、カルボキシメチル、カルボキ
シエチル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、低級アルキルまたはフェニルを表わし、
そして該基類は結合してピペリジル、モルホリニル、ピ
ペラジニルまたはＮ−メチル−ピペラジニル基を形成す
ることもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０はメチルまたはエチルを示し、Ｒ＾
１およびＲ＾１＾０は任意に１もしくは２個のメチルに
より置換されていてもよい５−〜８−員の炭素環を形成
することもできる）を示し、 Ｒ＾３およびＲ＾４が水素、低級アルキルまたはハロゲ
ンを示し、そして Ｒ＾５が水素、弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ピペリジル、モルホリニル、またはＮ−メ
チルピペラジニルを示す 特許請求の範囲第１又は２項に記載の１−Ｈ−ピリド−
［３，２−ｂ］［１，４］−チアジン類およびそれらの
塩類。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なっており
、そして水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよい
アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ
、アリールチオまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキルもしくはアリールを表わし、そして該基類は任意
に別のヘテロ原子により中断されていてもよい炭化水素
架橋により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換
されていてもよい複素環を形成することもできる）を示
す］ の２−アミノ−３−ピリジンチオール類を、塩基の存在
下で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｘはハロゲンを示し、 Ｒ＾１は水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアルケニル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は任意に置換されていてもよいアルキル
、アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ＾２は水素、ニトリル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は任意に置換されていてもよいアルキル
もしくはアリールを表わす）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該基類は任意に別のヘ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾１＾０は任意に置換さ
れていてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換
されていてもよいアリールを形成することもできる）を
示す］ のα−ハロゲノカルボニル化合物と反応させることを特
徴とする、１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］
−チアジン類の製造方法。 ５、−１０℃〜＋１００℃の温度範囲内で実施すること
を特徴とする、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、使用する塩基がアンモニウム、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属水酸化物類もしくは炭酸塩類または
有機アミンであることを特徴とする、特許請求の範囲第
４又は５項に記載の方法。 ７、最初に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
ります▼ のアシル基を表わし、ここで Ｒ＾１＾３は任意比置換されていてもよいフェニルを表
わし、そして Ｒ＾１＾４〜Ｒ＾１＾７は同一または異なっており、そ
して低級アルキルまたは任意に置換されていてもよいフ
ェニルを表わし、そして Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは異な
っており、そして水素、ハロゲン、任意に置換されてい
てもよいアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アリールチオまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキルもしくはアリールを表わし、そして該基類は任意
に別のヘテロ原子により中断されていてもよい炭化水素
架橋により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換
されていてもよい複素環を形成することもできる）を示
す］ の２−ピリジンアミン類を、有機金属化合物類および式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 基▲数式、化学式、表等があります▼ はチオール保護基を表わし、ここで Ｒ＾１＾８およびＲ＾１＾９は同一または異なっており
、そして水素、低級アルキルまたはアリールを示す］ の二硫化物類の存在下に用意し、そして次にａ）まずチ
オール保護基をアルカリ金属およびアンモニアおよび／
またはアミンの存在下で除去し、そして次にアシル基を
加水分解するか、または ｂ）最初にアシル基をそして次にチオール保護基をアル
カリ金属およびアンモニアおよび／またはアミンの存在
下で除去し、 そして次に生成した２−アミノ−３−ピリジンチオール
類を塩基の存在下でα−ハロゲノカルボニル化合物と反
応させることを特徴とする、特許請求の範囲第４〜６項
の何れかに記載の方法。 ８、治療使用のための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアルケニル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は任意に置換されていてもよいアルキル
、アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ＾２は水素、ニトリル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は任意に置換されていてもよいアルキル
もしくはアリールを表わす）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該基類は任意に別のヘ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾１＾０は任意に置換さ
れていてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換
されていてもよいアリールを形成することもできる）を
示し、そして Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは異な
っており、そして水素、ハロゲン、任意に置換されてい
てもよいアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アリールチオまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキルもしくはアリールを表わし、そして該基類は任意
に別のヘテロ原子により中断されていてもよい炭化水素
架橋により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換
されていてもよい複素環を形成することもできる）を示
す］ の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］−チアジ
ン類およびそれらの塩類。 ９、活性化合物として１種以上の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアルケニル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は任意に置換されていてもよいアルキル
、アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ＾２は水素、ニトリル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は任意に置換されていてもよいアルキル
もしくはアリールを表わす）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該基類は任意に別のヘ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾１＾０は任意に置換さ
れていてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換
されていてもよいアリールを形成することもできる）を
示しそし て Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは異な
っており、そして水素、ハロゲン、任意に置換されてい
てもよいアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アリールチオまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキルもしくはアリールを表わし、そして該基類は任意
に別のヘテロ原子により中断されていてもよい炭化水素
架橋により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換
されていてもよい複素環を形成することもできる）を示
す］ の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］−チアジ
ン類およびそれらの塩類を含有している薬剤。 １０、薬剤類を製造するための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアルケニル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は任意に置換されていてもよいアルキル
、アリールまたはアルコキシを表わす）を示し、 Ｒ＾２は水素、ニトリル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は任意に置換されていてもよいアルキル
もしくはアリールを表わす）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８およびＲ＾９は同一または異なっており
、そして水素、任意に置換されていてもよいアルキルも
しくはアリールを表わし、そして該基類は任意に別のヘ
テロ原子により中断されていてもよい炭化水素架橋によ
り結合されて５−もしくは６−員の任意に置換されてい
てもよい複素環を形成することもできる）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は任意に置換されていてもよいアル
キルを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾１＾０は任意に置換さ
れていてもよい５−〜８−員の炭素環または任意に置換
されていてもよいアリールを形成することもできる）を
示し、そして Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは異な
っており、そして水素、ハロゲン、任意に置換されてい
てもよいアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アリールチオまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一または異な
っており、そして水素、任意に置換されていてもよいア
ルキルもしくはアリールを表わし、そして該基類は任意
に別のヘテロ原子により中断されていてもよい炭化水素
架橋により結合されて５−もしくは６−員の任意に置換
されていてもよい複素環を形成することもできる）を示
す］ の１−Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］−チアジ
ン類およびそれらの塩類の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853545097 DE3545097A1 (de) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | 1-h-pyrido-(3,2-b)(1,4)-thiazine |
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|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0227982A1 (ja) |
| JP (1) | JPS62148490A (ja) |
| KR (1) | KR870006063A (ja) |
| DE (1) | DE3545097A1 (ja) |
| DK (1) | DK613486A (ja) |
| FI (1) | FI865158A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6414264A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-18 | Kurasawa Optical Ind | Fluorocarbon resin |
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|---|---|---|---|---|
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| IL97249A (en) * | 1990-02-23 | 1995-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or |
| US5677300A (en) * | 1993-03-29 | 1997-10-14 | The Green Cross Corporation | Pyridothiazineacetic acid compound, production thereof and use thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| US3546220A (en) * | 1966-08-01 | 1970-12-08 | Abbott Lab | 2,3-dihydro-1h-pyrido-(2,3-b)(1,4)thiazines |
| US3855214A (en) * | 1971-06-09 | 1974-12-17 | Abbott Lab | 2,3-dihydro-1h-pyridino{8 2,3-b{9 {8 1,4{9 -thiazine-2-one-4-oxide |
| US3767653A (en) * | 1971-06-28 | 1973-10-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazines |
| DE3229122A1 (de) * | 1982-08-04 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Anellierte 4h-1,4-benzothiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3229121A1 (de) * | 1982-08-04 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4h-1,4-benzothiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-12-19 DE DE19853545097 patent/DE3545097A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-08 EP EP86117011A patent/EP0227982A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-15 JP JP61296831A patent/JPS62148490A/ja active Pending
- 1986-12-16 US US06/942,468 patent/US4784997A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-16 KR KR860010869A patent/KR870006063A/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 FI FI865158A patent/FI865158A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-18 DK DK613486A patent/DK613486A/da not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| JPS6414264A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-18 | Kurasawa Optical Ind | Fluorocarbon resin |
| JPH0144253B2 (ja) * | 1987-07-06 | 1989-09-26 | Kurasawa Optical Ind |
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| EP0227982A1 (de) | 1987-07-08 |
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| DK613486D0 (da) | 1986-12-18 |
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