FI77030C - Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner. Download PDF

Info

Publication number
FI77030C
FI77030C FI811529A FI811529A FI77030C FI 77030 C FI77030 C FI 77030C FI 811529 A FI811529 A FI 811529A FI 811529 A FI811529 A FI 811529A FI 77030 C FI77030 C FI 77030C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
carbon atoms
group
acid
Prior art date
Application number
FI811529A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI77030B (fi
FI811529L (fi
Inventor
Francois Clemence
Martret Odile Le
Roger Deraedt
Andre Allais
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI811529L publication Critical patent/FI811529L/fi
Publication of FI77030B publication Critical patent/FI77030B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77030C publication Critical patent/FI77030C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Measurement Of Radiation (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Control Of Steam Boilers And Waste-Gas Boilers (AREA)

Description

Menetelmä uusien 2-substituoitujen 4-hydroksikinoliini- 3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 1 77030
Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmis-5 tamiseksi, joiden kaava on
qH
c / CON-R'n
-K
Vr3 10 R5 jossa X tarkoittaa 6-, 7- tai 8-asemassa olevaa halogeeni-atomia tai 8-asemassa olevaa trifluorimetyyliradikaalia, 15 R'^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryh- mä, R'2 on tiatsolyyli-, 4,5-dihydrotiatso-lyyli-, pyridinyyli-, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, imi-datsolyyli-, dihydrotienyyli-, bentsotiatsolyyli- tai fe-nyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yhdel-20 lä tai useammalla radikaalilla, joka on a) halogeeni, b) alkyyli, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, c) fenyyliradi-kaali, d) dialkyyliaminoradikaali, jonka alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai R'^ ja R'^ muodostavat yhdessä tiatsolylideeniradikaalin, R^ on vetyatomi, halo-25 geeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, R^ on vetyatomi tai halogeeniatomi, R^ on halogeeniatomi sillä ehdolla, että R3, R^ ja Rj. eivät samaan aikaan tarkoita fluoriatomia, sekä niiden additiosuolojen valmistamiseksi happojen ja emästen kanssa.
30 EP-patentissa 12 639 ja SE-patentissa 441 528 on kuvattu 2-asemassa substituoituja 4-hydroksi-3-kinoliini-karboksyylihappoja. Ne eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä 2-asemassa olevan substituentin suhteen. Tunnetuissa yhdisteissä 2-asemassa oleva substi-35 tuentti on trifluorimetyyli (EP 12 639) tai alkyyli, ben-tyyli tai fenyyli (SE-441 528). SE-patentista 441 528 tun- 2 77030 netut yhdisteet voivat myös olla substituoimattomia 2-ase-massa.
Kun R1^ kaavassa (I') on alkyyliradikaali, se on edullisesti metyyli tai etyyli.
5 Kun X on halogeeniatomi, se on edullisesti kloori- atomi .
Kun R'2 on rengas, se on edullisesti tiatsolyyli, fenyyli, pyridinyyli, tienyyli, bentsotiatsolyyli, oksat-solyyli tai imidatsolyyli.
10 Kun R'2 on substituoitu rengas, substituentti tai substituentit tarkoittavat edullisesti klooria, metyyliä, etyyliä, dimetyyliaminoetyyliä tai fenyyliä.
Kun R^ on alkyyliradikaali, se on edullisesti metyyli tai etyyli.
15 Kun R.j on halogeeniatomi, se on edullisesti fluori, kloori tai bromi.
R^ on edullisesti fluori-, kloori- tai bromiatomi.
Rg on edullisesti kloori- tai bromiatomi.
Happoadditiosuoloista voidaan mainita ne, jotka muo-20 dostuvat mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, sekä ne, jotka muodostuvat sulfonisista happojen kuten alkyyli- tai aryylisulfonihapon kanssa, esimerkiksi metaanisulfoniha-pon tai paratolueenisulfonihapon kanssa.
25 Additiosuoloista emäksien kanssa voidaan mainita ne, jotka muodostuvat alkalimetallien, kuten natriumin tai kaliumin tai kaliumin kanssa, sekä amiinit, esimerkiksi trimetyyliamiini tai dimetyyliamiini.
Keksinnön kohteena on varsinkin menetelmä sellais-30 ten kaavan 1' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vetyatomi, alkyyli tai sama halogeeniatomi kuin Rg, R^ on vetyatomi tai sama halogeeniatomi kuin Rg, sekä niiden additiosuolaja happojen ja emäksien kanssa.
Keksinnön kohteena on erikoisesti menetelmä sellaisten 35 kaavan (I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X on tri- 77030 fluorimetyyli, sekä niiden additiosuolat happojen ja emästen kanssa, ja ne joissa R^ on vetyatomi, sekä niiden additiosuolat happojen ja emästen kanssa.
Keksinnön kohteena on erikoisesti menetelmä sellais-5 ten kaavan I' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi joissa R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai klooriatomia ja on klooriatomi, sekä niiden additiosuolat happojen ja emästen kanssa, ja erityisesti näistä, yhdisteet, joissa 10 -C-R4 on -CHC12, 15 sekä niiden additiosuolat happojen ja emästen kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä voidaan aivan erityisesti mainita yhdisteet, joissa R2 on tiatsolyyli, sekä niiden additiosuolat happojen ja emästen kanssa.
2Q Keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste on 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi, sekä sen additiosuolat happojen ja emästen kanssa.
Kaavan (I') mukaisilla yhdisteillä ja niiden suo-25 loilla on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti huomattava analgeettinen aktiviteetti, sekä erittäin heikko tulehduksenvastainen aktiiviteetti, mistä johtuu, etteivät ne ärsytä mahalaukkua.
Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan (I') mukaisia 30 yhdisteitä sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä addi-tiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineina.
Keksinnön mukaisista lääkeaineista voidaan mainita erityisesti esimerkin yhdiste sekä sen fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, 35 Keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää noi- 77030 dettaessa lihas-, nivel- tai hermosärkyä, hammaskipui-hin, migreeniin, sekä reumatismivaivoihin.
Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan siis käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, 5 jotka sisältävät aktiivisena aineena edellä esitettyjä yhdisteitä.
Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti annettuina tai paikallisesti iholle tai limakalvoille.
10 Nämä yhdisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja niillä voi olla yleisesti ihmisten lääkityksessä käytetty farmaseuttinen muoto, esimerkiksi, yksinkertaiset tai päällystetyt puristeet, kapselit, rakeet, peräpuikot, ruiskevalmisteet, voiteet, tahnat, hyytelöt ja aerosoli-15 valmisteet; ne valmistetaan tavanomaisen käytännön mukaan. Aktiivianne voidaan siinä sisällyttää tavallisesti farmaseuttisissa yhdisteissä käytettyihin sideaineisiin, kuin talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin 20 tai vettä sisältämättömiin väliaineisiin, kasvis- tai eläinrasvaperustaisiin aineisiin, parafiinijohdannaisiin, glykooleinin, erilaisiin kostuttaviin lisäaineisiin, dispergointiaineisiin tai amulgaattoreihin, säilöntäaineisiin .
25 Annostus vaihtelee johtuen erityisesti antotavasta, hoidettavasta tapauksesta ja kyseessä olevasta potilaasta.
Esimerkiksi aikuisella se voi olla 20 mq-2 g aktii-ainetta-päivässä suun kautta annettuna.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1' mukais-30 ten yhdisteiden ia niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on:
OH
(II) 5 77030 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ale on 1-3 hiili-atomia sisältävä alkyyliradikaali ja R on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, minkä jälkeen tar-5 vittaessa toisen edellisestä poikkeavan halogenointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IHA) :
OH
R'3 (IIIa> 15 ^’5 jossa R'r,4 ja R’g tarkoittavat samaa kuin R^, R^ ja R^, joka yhdiste (IIIA) saatetaan haluttaessa reagoimaan sellaisen kaavan Hai.,M mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Halj 20 on halogeeni ja M alkalimetalli, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III ) :
B
OH
^ JL ^CO^alc ΠΓί >’ n 4 30 jossa R"^ on vetyatomi, halogeeniatomi Hal^ on 1-4 hiili- atomia sisältävä alkyyli, R"^ on vetyatomi tai halogeeniatomi Hal^ ja R"tarkoittavat halogeeniatomia Hal^, minkä jälkeen kaavan III^ tai kaavan III ^ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan saippuointiaineen kanssa sellaisen hapon 35 saamiseksi, jonka kaava on IV: 6 77030
OH
C02H
I .p UV) 5 C/R3 X R4 R5 jossa Rjf R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, joka happo haluttaessa muutetaan reaktiokykyiseksi johdannai-10 seksi, minkä jälkeen kaavan (IV) mukainen happo tai tämän hapon reaktiokykyinen johdannainen alistetaan sellaisen yhdisteen vaikutuksen alaiseksi, jonka kaava on (V) HN-R' k· <v> 15 jossa R'^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I1) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka haluttaessa muutetaan suolaksi.
Keksinnön kohteena on aikaisempaan viitaten erityi-20 sesti menetelmä, jolle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (11^ )
OH
1 /CO-alc
<IV
X J
jossa X ja ale tarkoittavat samaa kuin edellä, alistetaan halogenointiaineen vaikutuksen alaiseksi sellaisen yhdis-30 teen saamiseksi, jonka kaava on (III ) cl
OH
C02alc CX'lL /R,"3 (IIIa’ R5 35 77030 jossa R,M3 ja R^ tarkoittavat joko vetyatomia tai samaa halogeeniatomia kuin R(-, joka yhdiste (IIIa) alistetaan saippuointiaineen vaikutuksen alaiseksi sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IVa): 5
OH
.CO,H
jossa X, R?"2» R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste haluttaessa muutetaan hapon reaktiokvkyi-15 seksi johdannaiseksi, minkä jälkeen joko kaavan (IV) mukainen happo, tai tämän hapon reaktiokykyinen johdannainen alistetaan sellaisen yhdisteen vaikutuksen alaiseksi, jonka kaava on (V): 20 ^*'i HN (V)
Xr,2 jossa R'^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä sellai-25 sen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I )s
OH
30 T Uc) 35 jossa X, R'^, R 2' r,"3' R4 3a R5 tarkoittavat samaa kuin 8 77030 edellä, ja joka yhdiste vastaa sellaista kaavan (I1) mukaista yhdistettä, on Rm.j/ ja joka yhdiste (I1 ) haluttaessa alistetaan hapon tai emäksen vaikutuksen alaiseksi suolan muodostamiseksi.
5 Halogenointiaineena voidaan käyttää yhdisteitä, joiden kaava on Cu(Hai)2> jossa Hai on halogeeniatomi, tai N-bromi tai N-klooriamideja, esimerkiksi N-bromi tai N-kloorisukkimideja tai asetamideja.
On selvää, että sen mukaan pyritäänkö saamaan mo-10 no-, di-, tai trihalogeeniyhdisteitä, käytetään erilaisia halogenointiaineita.
Käytetty hapon reaktiokykyinen johdannainen on happokloridi, alempi alkyyliesteri, anhydridi tai seka-anhydridi.
15 Hapon tai hapon reaktiokykyisen johdannaisen kon densoituminen kaava (V):n yhdisteen kanssa tapahtuu iner-tissä liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä, tolueenis-sa, pyridiinissä tai etyleeniasetaatissa, emäksisen aineen läsnäollessa, edullisesti trietyyliamiinin läsnä-20 ollessa.
Keksinnön mukaisessa edullisessa toteutusmuodossa - ale on metyyli tai etyyli - halogenointiaine on N-halogeeniamidi, kuten N-kloori-tai N-bromiasetamidi tai N-kloori- tai N-bromisukkini- 25 imidi, jota käytetään liuottimessa, kuin hiilitetraklo- ridi, kloroformi tai etikkahappo, radikaali-initiaatto-rien läsnäollessa, kuten peroksiidien, esimerkiksi bent-soyyliperoksidin, tai azobisisobutyronitriitin tai valon läsnäollessa 30 - Hal^ on fluoriatomi - M on kaliumatorni 9 77030
Keksinnön kohteena on erityisesti edellä esitetty menetelmä, jolle on tunnusomaista, että halogenointiai-ne on N-kloori- tai N-bromisukkinimidi.
Keksinnön kohteena on myös edellä esitetyn kaa-5 van (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, jolle on tunnusomaista, että edellä esitetyn kaavan (III ), r\ (III-, ) tai (III ) mukainen yhdiste alistetaan sellai- O 3.
sen yhdisteen vaikutuksen alaiseksi, jonka kaava on (V) 10 ^/R’l hnCT (V) ^R,2 jossa R'^ ja R'^ tarkoittavat samaa kuin edellä, trial-15 kyylialumiinin läsnäollessa sellaisen yhdisteen saamiseksi, joiden kaava on edellä esitetty (I') tai (I* ), minkä jälkeen synteesiä haluttaessa jatketaan edellä kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaisessa edullisessa toteutusmuodos-20 sa trialkyylialumiini on trimetyyli tai tri-isobutyy-lialumiini.
Keksinnön kohteena on myöskin menetelmä edellä esitetyn kaavan (I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdis-25 te, jonka kaava on (VI)
^ C0oH
Y'Y
I <vn 30 2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on (VII) 10 77030 R3 r4-C-COOH (VII) R5^ 5 jossa , R^, Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kaavan (VII) mukaisen hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) 10 1
X X
15 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IX) X'1 20 CH3-CO-N (ix) \r-2 jossa R'^ ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (X) 25
/CO-CH^-CONC
Xr,2
(JO
/R3 30 X NH-CO-C^-R4
Xr5 jossa R'^, R'2/ R3» R4 3a Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste syklosoidaan alakalisen aineen läsnäol- 77030 lessa edellä esitetyn kaavan (I1) mukaisen yhdisteen saamiseksi; kaavan (I') mukainen yhdiste haluttaessa alistetaan haluttaessa hapon tai emäksen vaikutuksen alaiseksi suolan muodostamiseksi.
5 Keksinnön mukaisessa edullisessa toteutusmuodossa: - kaavan (VII) mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen on halogenidi tai anhyridi.
Kaavan (VIII) ja kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio tapahtuu litiumorgaanisen yhdisteen tai 10 litiumamidin läsnäollessa, esimerkiksi kuin butyyliliti-umin tai litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa; - kaavan (X) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan alkaalisen aineen läsnäollessa, joita ovat alkalimetalli-hydridi tai 15 - karbonaatti, tai -amiini, esimerkiksi natriumhydridi, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, 4-aminopyridii-nipiperidiini, trietyyliamiini, 1,5-diatsobisyklo/4,30/non- 5-eeni, 1,4-diatsobisyklo/2,2,2/oktaani tai 1,5-diatsa-bisyklo/5,4,0/undek-5-eeni, 20 Kaavan (II) ja (VI) mukaiset yhdisteet, joita käy tetään keksinnön mukaisesti lähtöaineina, ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on kuvattu FR-patenttihakemuksissa 2 340 735 tai 2 157 874.
25 Kaavojen (IIIA), (ΙΙΙβ), (IV) sekä erityisesti (III ) ja (IV-,) mukaiset yhdisteet, samoin kuin kaavojen (VIII) ja (X) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita saadaan keksinnön mukaisessa menetelmässä välituotteina.
30 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
12 77030
Esimerkki 1 2- (dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N'-(tiatsol-2-yyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi Vaihe A: 5 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-8-trifluorimetyyli- 3- kinoliinietyylikarboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 11,92 g 2-metyyli-4-hydroksi- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinietyylikarboksylaattia, 400 cm hiilitetrakloridia, 13,30 g N-kloorisukkini-imidiä 10 ja 600 mg bentsyyliperoksidia, keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktiosekoitus jäähdytettiin huoneen lämpötilassa, liukenematon aines suodatettiin ja Destiin hii-litetrakloridilla. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatiin 17 g öljyä, joka puhdistettiin piioksidikroma-15 tografioimalla eluoimalla metvleenikloridilla. Tällöin saatiin 13,6 g tuotetta (sp. noin 80-85°C), joka lietettiin petrolieetteriin (kp. 60-80°C), joka lietettiin petroli-eetteriin (kp. 60-80°C) .
Liete lingottiin, pestiin ja kuivattiin. Tällöin 20 saatiin 8,8 g 88°C:ssa sulavaa haluttua yhdistettä.
Vaihe B:
Happo 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-8-trifluori-metyyli-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, joka sisälsi 22 g vaiheessa A valmistettua 3 3 25 yhdistettä, 220 cm etanolia ja 110 cm natronlipeää, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 36 tuntia. Etanoli haihdutettiin pois alennetussa paineessa alle 40°C:ssa. Liuos laimennettiin 200 emoilla vettä, jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Saatu saos-30 tuma kuivattiin linkoamalla, pestiin vedellä ja liuotettiin etyylieetteriin. Suodatettiin, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Tällöin saatiin 18 g haluttua tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Vaihe B: 35 2- (dikloorimetyyli)-4-hydroksi-8—trifluorimetvyli-3- kinoliinikarboksyvlihappo 13 77030
Liuosta, joka sisälsi 22 g vaiheessa A valmistettua 3 3 tuotetta, 220 cm etanolia ja 110 cm soodaliuosta,sekoitettiin 36 tuntia huoneen lämpötilassa. Etanoli haihdutettiin pois alennetussa paineessa alle 40°C:n lämpö- 3 5 tilassa. Liuos laimennettiin 200 cm :llä vettä, jäähdytettiin ja liuoksen pH saatettiin arvoon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Reaktioseos imusuodatettiin, saostuma pestiin vedellä ja liuotettiin etyylieetteriin.
Seos suodatettiin, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa 10 paineessa. Tällöin saatiin 18 g haluttua tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe C; 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolvyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi 15 Vaihe a:
Happokloridin valmistus
Liuosta, jossa oli 15 g edellisessa vaiheessa val- 3 3 mistettua yhdistettä, 400 cm vedetöntä bentseeniä ja 16 cm tionyylikloridia, keitettiin palautusjäähdyttäen 1 h 30 min. 20 Bentseeni ja ylimäärä tionyylikloridia poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Saatu yhdiste käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe b: 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyvli)-8-25 trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi
Liuokseen, jossa oli edellisessä vaiheessa saatua 3 yhdistettä liuotettuna 120 cm :iin etyyliasetaattia, lisättiin sekoittaen inertissä atmosfäärissä liuos, joka 3 sisälsi 4,41 g 2-aminotiatsolia, 50 cm vedetöntä etyyli- 3 30 asetaattia ja 18,5 cm trietyyliamiinia. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan ja sen annettiin sen jälkeen seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Muodostunut trietyyliamiinihydrokloridi poistettiin suodattamalla, suo-dos pestiin natriumkloridia sisältävällä vedellä emulsion-35 muodostumisen estämiseksi. Suodos kuivattiin ja haihdutet- 14 77030 tiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisät-3 tiin 150 cm 20-prosenttista kloorivetyhappoa, imusuoda-tettiin; saostuma pestiin vedellä neutraaliin reaktioon 3 saakka 3a vielä kostea saostuma liuotettiin 50 cm :iin 5 1-n soodaa. Seos suodatettiin ja suodos tehtiin happa- meksi pH-arvoon 4-5 50-prosenttisella kloorivetyhapolla. Jäähdytettiin ia muodostunut saostuma imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa 90°C: ssa, jolloin saatiin 8,5 g haluttua yhdistettä raakatuottee-10 na, joka kiteytettiin etyyliasetaatista. Tällöin saatiin otsikkoyhdistettä 5,7 g, sp. 204°C.
Esimerkki 2 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-8-tri- fluorimetyvli-3-kinoliinikarboksamidi 3 15 3,72 g aniliinia liuotettiin 100 cm :iin metylee- nikloridia. Liuokseen lisättiin 15-18°C:ssa 17,3 cm3 tri-metyylialumiinin 25-prosenttista heksaaniliuosta ja sekoitettiin 15 min. ajan. Seokseen lisättiin samassa lämpötilassa 7,56 q esimerkin 1 vaiheessa A saatua yhdistettä 2Q ja keitettiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Seos kaadettiin 100 cm3:iin kloorivetyhapon 20-prosenttiseen kylmään liuokseen dekantoitiin, vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois. Saatuja ki-25 teitä hierrettiin etyylieetterin kanssa, kiteet kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Tällöin saatiin 1,1 g haluttua tuotetta, joka voidaan vielä puhdistaa etanolilla, sp. 200-2Q2°C (hajoaa).
Analyysi: ci8HllN2°2C12F3 = 415,217 30 Laskettu: C % 52,07; H % 2,67; N % 6,75; Cl % 17,08; F % 13,73 Löydetty: C % 52,0; H % 2,6; N % 6,7; Cl % 17,04; F % 13,6 15 77030
Esimerkki 3 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-pyridinyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi Työskenneltiin kuten esimerkissä 2 on esitetty ja 5 käyttämällä lähtöaineina 3,76 q 2-aminopyridiiniä ja 7,36 q esimerkin 1 vaiheessa A saatua yhdistettä. Etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteytvksen jälkeen saatiin 2,7 g haluttua tuotetta, joka voidaan vielä puhdistaa metanolilla, sp. 212°C (hajoaa).
1Q Analyysi: ci7HiqN3C^2F3°2 = 416,199
Laskettu: C % 49,06; H % 2,42; N % 10,10; Cl % 17,04; F % 13,69 Löydetty: C % 49,0; H % 2,3; N % 10,0; Cl % 17,2; F % 13,2.
15 Esimerkki 4 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolvyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi 3 13,75 g 2-aminotiatsolia liuotettiin 150 cm :iin tolueenia. Liuokseen lisättiin +5°C:ssa liuos, jossa oli 3 20 30 cm trimetyvliamiinin 25-prosenttista heksaaniliuosta ja 30 cin tolueenia. Seosta sekoitettiin 5-10°C:ssa 30 min, sitten lisättiin yhdellä kertaa 9,2 g esimerkin 1 vaiheessa A saatua yhdistettä. Kun kaasun kehitys oli loppunut, lämpötila nostettiin 80-85°C:een ja seos pidettiin tässä 25 lämpötilassa 3 h 30 min. inertissä kaasukehässä. Seos 3 haihdutettiin kuiviin ja 3äännökseen lisättiin 500 cm 1-n kloorivetvhappoa ja sekoitettiin 1 h ajan. Suodatettiin, pestiin vedellä, sitten veden ja 2-n natrium-hydroksidin seoksella ja sitten vielä vedellä. Alkaaliset 30 faasit yhdistettiin, suodatettiin ja suodokseen lisättiin hitaasti 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 5. Saatu saostuma imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tällöin saatiin 7,48 g haluttua raakatuotetta, sp. ***> 200°C. Raakatuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista 35 käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saatiin 4,19 g otsikkovhdistettä, sp. 204°C. Yhdiste oli identtinen 16 77030 esimerkissä 1 saadun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 5 2-(1-kloorietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi 5 Toimittiin kuten esimerkissä 4 on esitetty käyt tämällä lähtöaineena 1,5 g aminotiatsolia ja 1,041 g 2- (1-kloorietyyli)-4-hydroksi-8-trifluorimetyyli-3-ki-noliinietyylikarboksylaattia. Sen jälkeen kun oli lisätty 1-n kloorivetyhappoa uutettiin etyyliasetaatilla, or- 10 gaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu tuote puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin haluttu yhdiste, joka puhdistettiin vielä eetterillä, sp. 190°C (hajoaa).
15 2-(1-kloorietyyli)-4-hydroksi-8-trifluorimetyyli- 3- kinoliinietyylikarboksylaatti valmistettiin seuraavasti:
Sekoitettiin keskenään 9,3 g 2-etyyli-4-hydroksi- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinietyylikarboksylaattia, 3 200 cm hiilitetrakloridia, 4,2 g N-kloorisukkini-imidiä 20 ja 0,45 g atsobisisobutyronitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 5 h kuumentamalla enintään 65°C:een lampulla, seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jään-25 nös lietettiin petrolieetteriin ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 g haluttua yhdistettä, sp. 104°C.
Esimerkit 6-10
Toimittiin kuten esimerkissä 1 on esitetty (menetelmä A) tai kuten esimerkissä 2 on esitetty (menetelmä B) ja käytettiin lähtöaineina 2-(dikloorimetyyli-4-hydroksi- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksyylihappoa ja sen etyyliesteriä, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet: Esimerkki 6; 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(4-fenyyli-2-tiatso-35 lyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi (menetelmä B), sp. 210°C (hajoaa).
17 77030
Esimerkki 7: 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiat-solyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi {menetelmä B) , sp. 240-245°C (hajoaa).
5 Esimerkki 8: 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(4,5-dihydro-2-tienyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi (menetelmä B), sp. rv/ 205°C (hajoaa).
Esimerkki 9: 1Q 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-bentsotiatsolyy- li)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi (menetelmä B), sp. 265°C (hajoaa).
Esimerkki 10: 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N -metyyli-N-(2-tiat-15 solyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi (mene telmä A) , sp. 228-230°C.
Esimerkki 11; 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(3-metyyli-2-tiat-solylideeni)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi 20 (menetelmä A), sp. 270-28Q°C (hajoaa). Tässä tapauksessa käytetty lähtöainetiatsolijohdannainen oli imiini eikä amiini.
Keksinnön mukaisesti voidaan lisäksi valmistaa seuraavat yhdisteet: 25 - 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(5-kloori-2-tiatsolyyli- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sp. 245°C. (hajoaa); - 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-oksatsolyyli-8-tri-fluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sp. rz 220°C (ha- 30 joaa) ; - 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(l-metyyli-2-imidatso-lyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sp. 240°C (hajoaa); - 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(4-dimetyyliamino-3-35 metyyli-2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliini- karboksamidi; 18 77030 - 2-kloorimetyyll-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-tri-fluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sp. 218°C (hajoaa) ; 2-kloorimetyyli-4-hydroksi-8-trifluorimetyyli-5 3-kinoleiinietyylikarboksylaatti, jota käytetään lähtö aineena valmistettaessa edellä esitettyjä yhdisteitä, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla 2-kloorietyyli-homologi käyttämällä lähtöaineena 2-metyyli-4-hydroksi- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinietyylikarboksylaattia.
10 Keksinnön mukaisesti voidaan myös valmistaa - 2-(1-dikloorietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi, sp. 220°C (hajoaa) .
Lähtöaineena käytetty 2-(1-dikloorietyyli)-4-15 hydroksi-8-trifluorimetyyli-3-kinoleiinietyylikarboksy laatti voidaan valmistaa kuten 1-kloorietyylihomologi suorittamalla klooraus.
Esimerkki 12 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-20 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi
Vaihe A: 2-dikloorimetyyli-8-trifluorimetyyli-4H-3,1-bents- oksatsin-4-oni
Kuumennettiin asteittain ja samalla sekoittaen 25 17,44 g 2-amino-3-trifluorimetyylibentsoehappoa, joka oli valmistettu kuten julkaisussa J.Med. Chem. 16 (2) 101,6 (1973) on esitetty, ja 34,63 g diklooriselyyttiä. Noin 50°C havaittiin sakeutumista ja nopeata ja säännöllistä HCl:n kehittymistä, mitä jatkui 1 h ajan. Noin 10Q°C:ssa 30 reaktioseos fluidisoitui ja HCl:n kehittyminen tuli voimakkaammaksi ja lämpötila kohosi arvoon 127°C. Kuumennusta jatkettiin kunnes HCl:n kehittyminen lakkasi ja saatiin ruskea liuos. Liuos jäähdytettiin jäävesikylvyllä sekoittaen. Muodostunut saostuma imusuodatettiin, hier-35 rettiin eetterin ja sitten metanolin kanssa. Tällöin saatiin 23,82 g haluttua tuotetta, sp. 179°C.
19 77030
Vaihe B: 2-(diklooriasetyyliamino)- β-okso-N-(2-tiatsolyy-li)-3-trifluorimetyylibentseenipropaaniamidi 3 87/7 cm liuosta, jossa oli 1,1 mol n-butyyliliti-5 umia litrassa heksaania, lisättiin lämpötilassa välillä -3 ja -1°C liuokseen, jossa oli 8,65 g N-(2-tiatsolyyli)- 3 asetamidia ja 304 cm tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin vielä 20 min. lämpötilassa välillä -3 ja 1°C.
Seos jäähdytettiin lämpötilaan -75°C ja seokseen lisät-10 tiin lämpötilassa välillä -73 ja 75°C samalla hyvin sekoittaen 9,073 g 2~dikloorimetyyli-8-trifluorimetyyli-4H-3,1- 3 bentsoksatsin-4-onia liuotettuna 95,5 cm :iin tetrahydro-furaania. Saatua ruskeata liuosta sekoitettiin -75°C:ssa 2 h 30 min. Liuos kaadettiin veden, jäiden ja HCl:n seok-15 seen. Dekantoitiin ja liukenematon aines suodatettiin pois. Tällöin saatiin 935 mg haluttua tuotetta, sp. 223°C. Vesifaasit uutettiin etyyliasetaatilla. Pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tällöin saatiin 15,2 g 3 haluttua tuotetta raakatuotteena. Siihen lisättiin 100 cm 3 2Q metyleenikloridia, suodatettiin ja pestiin 10 cm :llä me-tyleenikloridia. Tällöin saatiin 7,47 g haluttua tuotetta, sp. 223°C.
Vaihe C ; 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-25 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi a) Liuos, joka sisälsi 8,81 g 2-(diklooriasetyyliamino) - /3 -okso-N- (2-tiatsolyyli) -3- (trif luorimetyyli) - 3 bentseenipropaaniamidia ja 100 cm dimetyyliformamidia, lisättiin suspensioon, jossa oli 1,06 g natriumhydridiä 3 30 ja 50 cm dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 4 h ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadettiin veden, jään ja HCl:n seokseen. Muodostunut saostuma imusuodatet- 3 tiin, pestiin vedellä ja liuotettiin 300 cm :iin metyleenikloridia. Metyleenikloridifaasit pestiin vedellä ja kui-35 vattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatettiin ja haihdutet- 20 77030 tiin kuiviin. Tällöin saatiin 8,5 g raakatuotetta, sp. 175°C. Tuote trituroitiin etanolin kanssa ja imusuodatet-tiin, jolloin saatiin 6,95 g tuotetta, joka kiteytettiin 215 cm3:stä etyyliasetaattia, jolloin saatiin poistetuk-5 si jäännökset liukenemattomasta aineesta. Tällöin saatiin 5,015 g haluttua tuotetta, sp. 204°C.
b) Työskenneltiin kuten kohdassa Ca) on kuvattu käyttämällä kaliumkarbonaattia natriumhydridin asemesta. Tällöin saatiin haluttu tuote, sp. 204°C.
10 Keksinnön mukaisesti voidaan lisäksi valmistaa seuraavat yhdisteet: 2- dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-6-kloori- 3- kinoliinikarboksiamidi, sp. 184-185°C.
2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-kloori- 15 3-kinoliinikarboksamidi, sp. 232-233°C.
2- dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-fluori- 3- kinoliinikarboksamidi, sp. 242-243°C.
2- dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-7-kloori- 3- kinoliinikarboksamidi, sp. 225-227°C.
20 Esimerkki 13 2-kloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-tri-fluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi Vaihe A: 2-kloorimetyyli-8-trifluorimetyyli-4H-3,1-bentsok-25 satsin-3-oni
Työskentelemällä kuten esimerkin 12 vaiheessa A on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina 2-amino-3-trifluo-rimetyylibentsoehappoa ja klooriasetyylikloridia saatiin haluttu tuote, sp. 76 —78°C.
77030
Vaihe B: 2- (klooriasetyyliamino)- yö -okso-N-(2-tiatsolyyli)- 3- tri fluorimetyylibentseenipropaaniamidi Työskentelemällä kuten esimerkin 12 vaiheessa B on 5 kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina edellisessä vaiheessa A saatua tuotetta ja N-(2-tiatsolyyli)asetamidia saatiin haluttu tuote, sp. 192 ^Ll94°C.
Vaihe C; 2-kloorimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-tri-10 fluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi
Työskenneltiin kuten esimerkin 12 vaiheessa C on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineena edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä, emäksenä dimetyyliaminopyridiiniä ja liuottimena tetrahydrofuraania, jolloin saatiin halut-15 tu tuote, sp. 218°C.
Esimerkki 14 2-(1-kloorietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi Vaihe A: 20 2-(1-kloorietyyli)-8-trifluorimetyyli-4H-3,1-bents- oksatsin-4-oni
Työskentelemällä kuten esimerkin 12 vaiheessa A on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina 1-klooripropionyyli-kloridia ja 2-amino-3-trifluorimetyylibentsoehappo saa-25 tiin haluttu tuote, sp. 112°C.
Vaihe B; 2- (1-klooripropionyyliamino)- /β -okso-3-trifluori-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)bentseenipropaaniamidi Työskentelemällä kuten esimerkin 12 vaiheessa B 30 on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina edellä esitetyssä vaiheessa A saatua yhdistettä ja N-(2-tiatsolyyli)asetamidia saatiin haluttu tuote, sp. 215°C.
22 7 7 0 3 0
Vaihe C: 2- (1-kloori-etyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trif luorimetvyli-3-kinoUinikarboksamidi Työskenneltiin kuten esimerkin 13 vaiheessa C on 5 kuvattu ja käyttämällä lähtöaineena edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä saatiin haluttu tuote, sp. 190-192°C. Esimerkki 15 2-(1,1-dikloorietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetvyli-3-kinoliinikarboksamidi 10 Vaihe A: 2-(1,1-dikloorietyyli)-8-trifluorimetyvli-4H-3,1-bentsoksatsin-4-oni
Työskentelemällä kuten esimerkin 12 vaiheessa A on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina 2-amino-3-trifluori-15 metyylibentsoehappoa ja dikloorioropionyylikloridia saa tiin haluttu tuote, sp. 120°C.
Vaihe B: 2-(1,1-diklooripropionyyliamino)-/3 -okso-N-(2-tiatsolyyli)-3-trifluorimetyylibentseenipropaani- amidi
Työskentelemällä kuten esimerkin 12 vaiheessa B on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina edellä vaiheessa A saatua tuotetta ja N-(2-tiatsolyyli)asetamidia saatiin haluttu tuote, sp. 136-138°C.
25 Vaihe C: 2-(1,1-dikloorietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyy-li)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi Työskenneltiin kuten esimerkin 13 vaiheessa C on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineena edellä vaiheessa B 30 saatua yhdistettä saatiin haluttu tuote. sp. 220°C.
23 77030
Esimerkki 16 2-(difluorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi Vaihe A: 5 2-(difluorimetyvii)-8-trifluorimetyyli-4H-3,1- bentsoksatsin-4-oni
Työskennellään kuten esimerkin 12 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineina 2-amino-3-trifluorimetyylibentsoe-happoa ja difluorietikkahappoanhydridiä, jolloin saatiin 10 haluttu tuote, sp. 82°C.
Vaihe B; 2-(difluoriasetyyliamino)- β -okso-3-trifluori-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)bentseenioropaaniamidi Työskenneltiin kuten esimerkin 12 vaiheessa B 15 käyttämällä lähtöaineina edellä vaiheessa A saatua yhdistettä ja N-(2-tiatsolyyli)asetamidia, jolloin saatiin haluttu tuote, sp. 206°C.
Vaihe C; 2-(difluorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-20- 8-trifluorimetvyli-3-kinoliinikarboksamidi
Työskenneltiin kuten esimerkin 13 vaiheessa C käyttämällä lähtöaineena edellä vaiheessa B saatua yhdistettä, jolloin saatiin haluttu tuote, sp. 226°C.
Esimerkki 17 25 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N-(2-oksatsolyyli)- trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi 24 77030
Vaihe A? 2-(diklooriasetyyliamino)- /¾ -okso-N-(2-oksatso-lyyli)-3-trifluorimetyylibentseenipropaaniamino Työskenneltiin kuten esimerkin 12 vaiheessa B käyt-5 tämällä lähtöaineina esimerkin 12 vaiheessa A saatua yhdistettä ja N-(2-oksatsolyvli)asetamidia, jolloin saatiin haluttu tuote.
Vaihe B; 2-(dikloorimetvyli)-4-hydroksi-N-(2-oksatsolvyH)-10 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi
Työskenneltiin kuten esimerkin 13 vaiheessa C käyttämällä lähtöaineena edellä vaiheessa A saatua yhdistettä, jolloin saatiin haluttu tuote, sp. 220-225°C.
Esimerkki 18 15 2-dikloorimetvyli-4-hydroksi~N-(l-metvyli-2-imi- datsolyvli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarb-oksamidi Vaihe A: 2-(diklooriasetyvliamino)- -okso-N-(l-metvyli-2-20 imidatsolyyli)-3-trifluorimetyylibentseenipropaani- amidi
Työskenneltiin kuten esimerkin 12 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineina esimerkin 12 vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja N-(l-metyyli-2-imidatsolyyli)asetamidia, 25 jolloin saatiin haluttu tuote.
Vaihe B: 2-dikloorimetyyli-4-hydroksi-N-(l-metyyli-2-imi-datsolyyli) -8-trifluorimetyvli-3-kinoliinikarboks-amicil 30 Työskenneltiin kuten esimerkin 13 vaiheessa C käyt tämällä lähtöaineena edellä vaiheessa A saatua yhdistettä, 77030 jolloin saatiin haluttu tuote, sp. 240°C (hajoaa). Farmaseuttinen koostumus
Valmistettiin puriste, jonka koostumus oli seu- raava: 5 Esimerkin 1 yhdistettä 50 mg
Kantaja-ainetta riittävästi, jotta puristeen paino on 350 mg (Kantaja-aine: laktoosi, talkki, tärkkelys, magnesium-stearaatti) .
^ Esimerkin 1 yhdisteen farmakologisten ominaisuuk sien tutkiminen.
Analgeettinen aktiviteetti
Koemenetelmänä käytettiin julkaisussa R. Koster et ai., Fed. Proc. 1959, IB, 412 kuvattua menetelmää, ^ jonka mukaan intraperitoneaalisesti annettu etikkahappo aiheuttaa hiirillä toistuvia venytys- ja kiertoliikkeitä, joita voi esiintyä yli 6 tunnin ajan. Analgeettiset aineet estävät tai vähentävät tätä syndroomaa, jota voidaan nitää heikon vatsakivun ilmaisuna. Käytettiin 1-prosent-tista etikkahappovesiliuosta. Annos, joka laukaisee tämän 20 o sundrooman on näissä olosuhteissa 0,01 cm /g tai 100 mg/kg etikkahappoa. Tutkittavaa yhdistettä annettiin hiirille oraalisesti 30 min. ennen etikkahapporuiskeen antamista; edellisestä päivästä lähtien ennen kokeen alkamista hiirille ei annettu ruokaa. Jokaisen hiiren venytykset las-25 kettiin 20 min. tarkkailuajänjaksona alkaen heti etikkahapporuiskeen antamisesta. Tulokset ilmoitetaan arvona DAj-q, so. annoksena, joka alentaa venytyksien lukumäärää 50 %:lla verrattuna kontrollieläimiin. DA5Q oli 0,6 mg/kg.
Tulehduksenvastainen vaikutus 30 - Tämä vaikutus tutkittiin karrageenilla aiheutetulla paikallisella turvotusmenetelmällä rotilla. Koiraspuoli- sille rotille, joiden paino oli 130-150 g ruiskutettiin 3 steriilinä suspensiona 0,05 cm 1-prosenttista karrageeni- __ suspensiota takaraajan takasäärenliiun koukistajalihaksiin.
35
Koe-eläimille annettiin samanaikaisesti oraalisesti sus- 26 77030 pensiota, jossa oli 0,25 % karboksyylimetyyliselluloosaa ja 0,02 % "Tween":iä. Eläimen raajan koko mitattiin ennen tutkittavan yhdisteen antamista ja sitten 2 h, 4 h, 6 h, 8 h ja 24 h yhdisteen antamisen jälkeen. Tulehduk-5 sen voimakkuus on maksimissa 4-6 h karrageeniruiskeen antamisen jälkeen. Käsiteltyjen eläimien ja kontrolli-eläimien ja kontrollieläimien raajojen koon välinen ero osoittaa aktiiviaineen tulehduksenvastaisen aktiviteetin. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste oli tehoton an-10 noksena 50 mg/kg.
Terapeuttiset vertailukokeet
Tulokset kokeista, joissa verrattiin toisiinsa EP-patentin 12 639 esimerkistä tunnettua yhdistettä ja esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä. 15 1) Tulehduksen vastainen aktiviteetti
Tulehduksen vastainen aktiviteetti tutkittiin aikaisemmin esitetyllä kokeella. EP-patentin 12 639 esimerkin 1 mukaisen yhdisteen DA,.g oli 4 mg/kg, kun taas uuden yhdisteen DA^g oli yli 50 mg/kg.
20 2) Mahahaavaa aiheuttava vaikutus
Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla, jotka painoivat 120-150 g ja jotka 24 tuntia ennen koetta olivat saaneet ainoastaan vettä juodakseen. Rotat jaettiin mielivaltaisiin ryhmiin ja niille annettiin tutkit-25 tavaa ainetta suun kautta 0,40 ml/kg kehon painoa. 7 tunnin kuluttua rotat lopetettiin ja vatsat leikattiin auki, pestiin isotonisella natriumkloridiliuoksella ja levitettiin auki painelemalla samaan liuokseen kostutetulla pumpulitukolla. Vaurioiden lukumäärän ja vuodon arvioi-30 vat asteikolla nollasta kolmeen kaksi henkilöä, joilla ei ollut tietoa edeltävästä käsittelystä. Huomioitiin suora haava tai useita pistemäisiä haavaumia. Jotta otettaisiin huomioon haavauman omaavien rottien lukumäärä (haavauma-aste yli 0,5, joka johtuu verentungok-35 sesta tai hiussuonipurkaumista, joita tavataan kontrolli- 27 77030 eläimillä, joille ei ollut annettu ruokaa) laskettiin haavaumaindeksi seuraavan kaavan mukaan.
Haavayna-aste X « haavauman graavien rottien lukumäärä 1nf) rottien lukumäärä 5 Haavauma-aste 100 (DU 100) määritettiin graafi sesti.
EP-patentin 12 639 esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä DU 100 oli 15 mg/kg, kun taas uudella yhdisteellä DU 100 oli 270 mg/kg.
10 Tuloksista huomataan, että esillä olevan keksin nön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä ei ole tulehduksen vastaista aktiviteettia eikä mahahaavaa aiheuttavaa vaikutusta.
Tulokset kokeista, joissa verrattiin toisiinsa 15 SE-patentin 44 152 esimerkeistä 4 ja 6 tunnettuja yhdisteitä ja esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä
Analgeettinen aktiviteetti
Kokeet suoritettiin edellä esitetyllä menetelmäl-20 lä R. Koster et ai., Fed.. Proc. 1959, 18, 412.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste DA50 m9/kg 25 SE-441 521 esim. 4__3_ SE-441 521 esim. 6__3_
Uusi yhdiste esim. 1_0,6_
Tuloksista huomataan, että uusi yhdiste on noin 5 kertaa niin aktiivinen kuin tunnetut yhdisteet.

Claims (8)

28 77030
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-ase-massa substituoitujen 4-hydroksi-3-karboksyylihappokino-5 liinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I') OH λ / CON-R' r, 2 Li t__m /*3 (i'»
10. C\R4 * R5 jossa X tarkoittaa 6-, 7- tai 8-asemassa olevaa halogee-niatomia tai 8-asemassa olevaa trifluorimetyyliryhmää,
15 Rj^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryh-mä, on tiatsolyyli-, 4,5-dihydrotiatso-lyyli-, pyridinyyli-, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, imi-datsolyyli-, dihydrotienyyli-, bentsotiatsolyyli- tai fe-nyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai use-20 ämmällä radikaalilla, joka on a)halogeeni, b) 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, c) fenyyliryhmä, d) dial-kyyliaminoryhmä, jonka alkyyliosat sisältävät 1-4 hiili-atomia, tai R| ja R^ muodostavat yhdessä tiatsolylideeni-ryhmän, R^ on vetyatomi, halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia 25 sisältävä alkyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai halogeeniatomi ja Rg on halogeeniatomi, sillä edellytyksellä, että R3, R^ ja R^ eivät samanaikaisesti tarkoita fluoriatomia, sekä niiden additiosuolojen valmistamiseksi happojen ja emästen kanssa, tunnettu siitä, että 29 770 30 a) yhdiste, jonka kaava on (II): T T (II) ^N--^--CH2R X jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ale on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia 10 sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan halogenointi-aineen kanssa, ja tarvittaessa toisen halogenointiaineen kanssa, joka ei ole sama kuin ensimmäinen halogenointiaine, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IIIA):
15 OH cvlc / Ri 20 / ^-C-RJ '“V \ R5 jossa , R^ ja R,L tarkoittavat samaa.kuin R3, R^ ja R^ edellä, joka yhdiste (IIIA) haluttaessa saatetaan reagoimaan 25 yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal^M, jossa Hal^ on halo-geeniatomi ja M on alkalimetalliatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (ΙΙΙβ): OH 30 ale /R3 (IIIb’ 35 \R· R5 30 77030 jossa on vetyatomi, halogeeniatomi Hal^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, on vetyatomi tai halogeeniatomi Hal^ ja R|J on halogeeniatomi Hal^, minkä jälkeen yhdiste (IIIA) tai (Illg) saippuoidaan vastaavan hapon saamiseksi, 5 jonka kaava on (IV) OH A/™2" 10 . ί R, (IV) x C -R4 ^R5 15 jossa R^, R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste (IV) haluttaessa muutetaan reaktiokykyiseksi happojohdannaiseksi, minkä jälkeen happo IV tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (V):
20 HN-RI I * (v) Ri jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on <'VI) : 25 / \ ^ co2h f j (vi) x jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 30 hapon kanssa,jonka kaava on (VII): R3 R4-—"C-COOH (VII) R ^ 35 5 jossa R^f R4 ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 31 77030 reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII): O / ^ C --R. X v 4 ^R5 10 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste (VIII) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IX): CH^-CO-N^T (IX) 15 3 R2 jossa ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (X): 20 ./ 1 ^ CO-CH2-CON^^ /R3 <X> ' ^ NH-CO-C<— R, 25 \R R5 jossa R|, R^/ R^/ R4 ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste (X) syklisoidaan alkaalisen aineen läsnäollessa, ja että näin saatu yhdiste (I') haluttaessa saate-30 taan reagoimaan hapon tai emäksen kanssa suolan saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(dikloorimetyyli)-4-hydroksi-N- (2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliini-karboksamidia ja sen additiosuolaa happojen ja emästen 35 kanssa. 32 7 7 0 3 0
FI811529A 1980-05-19 1981-05-18 Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner. FI77030C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8011100 1980-05-19
FR8011100A FR2482596A1 (fr) 1980-05-19 1980-05-19 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811529L FI811529L (fi) 1981-11-20
FI77030B FI77030B (fi) 1988-09-30
FI77030C true FI77030C (fi) 1989-01-10

Family

ID=9242091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811529A FI77030C (fi) 1980-05-19 1981-05-18 Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4397856A (fi)
EP (2) EP0040573B1 (fi)
JP (1) JPS5731665A (fi)
AT (2) ATE54913T1 (fi)
AU (1) AU543580B2 (fi)
CA (1) CA1184558A (fi)
DE (2) DE3165209D1 (fi)
DK (1) DK152212C (fi)
ES (1) ES8203889A1 (fi)
FI (1) FI77030C (fi)
FR (1) FR2482596A1 (fi)
HU (1) HU184853B (fi)
IE (1) IE56506B1 (fi)
OA (1) OA06814A (fi)
PH (2) PH17403A (fi)
PT (1) PT73050B (fi)
ZA (1) ZA813293B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2532314B1 (fr) * 1982-08-25 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
FR2553769B1 (fr) * 1983-10-20 1986-03-14 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
US4731480A (en) * 1985-07-29 1988-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
US4844732A (en) * 1985-10-24 1989-07-04 Daicel Chemical Industries Ltd. Pyridine-3-carboxamide derivatives
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4410539A1 (de) * 1994-03-26 1995-09-28 Sandoz Ag Verwendung von 4 H-3,1-Benzoxazin-4-on-Verbindungen zur Verbesserung der Lichtechtheit von Textilmaterialien
CA2309882A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
RU2007122351A (ru) * 2004-11-15 2008-12-20 Тайсо Фармасьютикал Ко. Иминовое соединение
US8445512B2 (en) 2010-08-27 2013-05-21 Gruenenthal Gmbh Substituted quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
MX2013000748A (es) 2010-08-27 2013-03-05 Gruenenthal Gmbh 2-amino-quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
TWI522349B (zh) 2010-08-27 2016-02-21 歌林達股份有限公司 作為ｋｃｎｑ２／３調節劑之被取代之２－氧基－喹啉－３－甲醯胺
CA2809287C (en) 2010-08-27 2018-05-22 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
AU2011297937B2 (en) 2010-09-01 2015-10-01 Grunenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB874980A (en) * 1958-12-17 1961-08-16 Imp Cmemical Ind Ltd Quinoline derivatives
US3357977A (en) * 1964-01-06 1967-12-12 Minnesota Mining & Mfg Novel anthranyl intermediates
HU173974B (hu) * 1971-08-30 1979-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh 3,1-benzoksazin-4-ona
GB1410178A (en) 1972-03-13 1975-10-15 Pfizer Substituted quinazolinones as herbicides
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US3989698A (en) * 1975-02-20 1976-11-02 The Sherwin-Williams Company Process for preparing benzoxazines
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2377400A2 (fr) * 1977-01-18 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4229831A (en) * 1978-12-22 1980-10-21 Burroughs Corporation Drift compensated fiber optic-receiver

Also Published As

Publication number Publication date
FI77030B (fi) 1988-09-30
EP0143123A2 (fr) 1985-06-05
ATE54913T1 (de) 1990-08-15
EP0040573A3 (en) 1982-01-13
FR2482596A1 (fr) 1981-11-20
IE811112L (en) 1981-11-19
HU184853B (en) 1984-10-29
JPS6340430B2 (fi) 1988-08-11
ES502264A0 (es) 1982-04-01
AU543580B2 (en) 1985-04-26
CA1184558A (fr) 1985-03-26
ATE8783T1 (de) 1984-08-15
IE56506B1 (en) 1991-08-28
PT73050A (fr) 1981-06-01
FI811529L (fi) 1981-11-20
EP0040573B1 (fr) 1984-08-01
FR2482596B1 (fi) 1983-04-29
DE3165209D1 (en) 1984-09-06
AU7068981A (en) 1981-11-26
EP0143123B1 (fr) 1990-07-25
PT73050B (fr) 1983-02-08
DK152212C (da) 1988-08-08
JPS5731665A (en) 1982-02-20
DK152212B (da) 1988-02-08
EP0143123A3 (en) 1986-09-03
DK217281A (da) 1981-11-20
ZA813293B (en) 1982-05-26
PH21164A (en) 1987-08-05
ES8203889A1 (es) 1982-04-01
PH17403A (en) 1984-08-08
EP0040573A2 (fr) 1981-11-25
DE3177205D1 (de) 1990-08-30
OA06814A (fr) 1982-12-31
US4397856A (en) 1983-08-09
US4518775A (en) 1985-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77030C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner.
JPS6324997B2 (fi)
GB1572482A (en) N-hetero-cyclyl-4-hydrocy-quinoline-3-carboxamides
KR100339059B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
IE41841B1 (en) N-heteroxyclic-substituted-3-quinoline-carboxamides
IE903454A1 (en) Quinoline Derivatives, Their Production and Use
CA2689056A1 (en) Process for the preparation and pharmaceutical formulations for 4-quinolinones and quinolines and use thereof
US5527796A (en) Thienothiazine derivatives and their use
GB2123817A (en) 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
NL8202706A (nl) Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan.
JPH01275580A (ja) ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0261503B1 (en) Heterocyclic amido derivatives of substituted benzoic acids and therapeutic compositions which contain them as active principle
Chung et al. Synthesis of 3-fluoro-2-substituted amino-5, 12-dihydro-5-oxobenzoxazolo [3, 2-a] quinoline-6-carboxylic acids employing the tandem double ring closure reaction of N-acetyl-N-(2-hydroxyphenyl) anthranilic acid as the key step
US4568690A (en) 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity
JPS6313985B2 (fi)
JPS62148490A (ja) １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
US4735951A (en) Novel 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylates having analgesic and anti-inflammatory activity
US4348519A (en) Thiazine derivatives
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
EP0260924A1 (en) Antiinflammatory derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole
JPH03173876A (ja) 新規なジフェニルチアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME