HU184853B - Process for preparing new derivatives of 3-quinoline-carboxamide - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 3-quinoline-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- HU184853B HU184853B HU811403A HU140381A HU184853B HU 184853 B HU184853 B HU 184853B HU 811403 A HU811403 A HU 811403A HU 140381 A HU140381 A HU 140381A HU 184853 B HU184853 B HU 184853B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Measurement Of Radiation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Control Of Steam Boilers And Waste-Gas Boilers (AREA)
Description
l (57) Kivonat
A találmány tárgya eljárás az új (I') általános képletű
3-kinolin-karboxamid-származékok — a képletben
X 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetű helyettesítő és hidrogénvagy halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent,
R\ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, öttagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, nitrogénatomot és második heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, fenilcsoport, piridilcsoport vagy dihidrotienilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítettek, vagy
R’ i és R’2 együtt az R’2 jelentésénél meghatározott gyűrűs csoportok valamelyikét jelenti, amikor a gyűrűs cso5 port a nitrogénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
Rj halogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése fluoratomtól eltérő — előállítására.
Az (Γ) általános képletű vegyületek értékes fájdalomcsillapítók igen gyenge gyulladásgátló hatással és ismert szerveskémiai módszerekkel állíthatók elő.
184453
-1184453
A találmány tárgya eljárás új (Γ) általános képletű
3- kinolin-karboxamid-származékok — a képletben
X 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetű helyettesítő és halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent,
R’i jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R’2jelentése hidrogénatom vagy öttagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, nitrogénatomot és második heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, fenilcsoport, piridilcsoport vagy dihidrotienilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítettek vagy
R’jésR’2 együtt az R’Jelentésénél meghatározott gyűrűs csoportok valamelyikét jelentik, amikor a gyűrűs csoport a nitrogénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük fenil- vagy piridilcsoporttól eltérő,
Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R5 halogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése fluoratomtól eltérő — előállítására.
A 2 340 735 és 2 324 304 francia szabadalmi leírásokban olyan 3-kinolin-karbonsav-származékokat [elsősorban 4-hidroxi-8-(trifluor-metiI)-3-kinolin-karboxamidokat] ismertetnek, amelyek adott esetben a 2-helyzetben hidroxil- vagy alkilcsoporttal vannak helyettesítve. Az ezekben a szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek fájdalomcsillapító hatása azonban lényegesen gyengébb, mint az (I') általános képletű vegyületeké.
A 12 639 számú európai közrebocsátási iratban olyan
4- hidroxi-3-kinolin-karbonsav-származékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben trifluor-metilcsoporttal vannak helyettesítve. Ezek a származékok jelentős gyulladásgátló hatásúak, az (I') általános képletű vegyületek azonban ilyen hatást nem mutatnak.
Áttérve az (I') általános képlet helyettesítőinek ismertetésére, R’j alkilcsoportként előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
Ha X jelentése halogénatom, előnyösen klóratomot jelent.
HaR’2 gyűrűs csoportot jelent, akkor jelentése előnyösen tiazolil-, fenil-, piridil-, tienil-, benztiazolil-, oxazolilvagy imidazolilcsoport.
HaR’2 jelentése helyettesített gyűrűs csoport, a helyettesítőik) előnyösen klóratom, metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport vagy trifluor-metilcsoport lehet, illetve lehetnek.
Ha R3 jelentése alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
R4 előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, míg R5 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom.
Az (Γ) általános képletű vegyületek közül kiemeljük a szűkebb csoportjukat alkotó (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X, R3, R4 és Rj jelentése az (I') általános képletnél megadott,
R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, 4,5-dihidro-tiazolil-, piridinil-, oxazolil-, izoxazolil- vagy imidazolilcsoport vagy pedig adott esetben halogénatom,
1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoport helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők azok, amelyek képletében R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, továbbá R4 hidrogénatomot vagy Rj jelentésével azonos halogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők továbbá azok, amelyek képletében X trifluor-metilcsoportot és R, hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők továbbá azok, amelyek képletében R3 hidrogénatomot és R4 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent és R5 jelentése klóratom.
Az utóbbi vegyületcsoportból is kiemelendők azok, amelyek (XI) részképletében látható csoport —CHC12.
Külön kiemeljük azokat az (I), illetve (I') általános képletű vegyületeket, amelyek R2 helyén tiazolilcsoportoi hordoznak.
Előnyös vegyületként említjük az N-(2-tiazolil)-2-(diklór-metil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metiI)-3-kinolin-karboxamidot.
Az (I') általános képletű vegyületek értékes gyógyhatásúnk, mégpedig jelentős fájdalomcsillapító hatást és igen gyenge gyulladásgátló hatást fejtenek ki, ugyanakkor gasztrointesztinális szinten jól tolerálhatok. így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
Különösen előnyös gyógyászati hatóanyag a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. példa szerimi vegyület.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók különböző izomzati, ízületi vagy idegrendszeri fájdalmak, fogfájás, migrének és reumatikus panaszok kezelésére. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati készítmények előállítására hasznosíthatók.
Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan vagy pedig helyi kezeléssel a bőrre vagy nyálkahártyára.
Ezek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek és a humán gyógyászatban szokásosan hasznosított készítménytípusok valamelyikének formájában, így például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos sajtolt tablettaként, pilulaként, szemcsés készítményként, kúpként, injektálható készítményként, kenőcsként, krémként, zseléként vagy aeroszolos készítményként készíthetők el az e célra szokásosan alkalmazott módszerekkel. A gyógyászati készítmények előállításához szokásos adalékanyagokat, így például hordozóanyagként talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, 'rizes vagy nem vizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat és glikolokat, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló vagy emulgeálószereket és konzerválószereket használhatunk.
A konkrét esetben alkalmazott dózis többféle tényezőtől, így például a beadás módjától, a kezelt tünet jellegétől és a kezelt személy állapotától függ. így például felnőtt esetén orális beadással a napi dózis a hatóanyagra vonatkoztatva 20 mg és 2 g között változhat.
Az (I') általános képletű vegyületek a találmány értelmében többek között úgy állíthatók elő, hogy valamely 3
-2184453 (II) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott, alk jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — halogénezőszerrel reagáltatunk, ezt követően egy így kapott (III) általános képletű vegyület — a képletben és R5 jelentése a korábban megadott — elszappanosításra alkalmas ágenssel kezelünk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyület — a képletben R3, R4 és Rj jelentése a korábban megadott — vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános vegyülettel — a képletben R’j és R’2 jelentése a korábban megadott — reagáltatjuk.
A fentiekben ismertetett reagáltatásokban halogénezőszerként például elemi halogéneket, Cu(Hal)2 típusú vegyületeket — ezek képletében Hal jelentése halogénatom valamint N-bróm- vagy N-klór-amidokat, például N-bróm- vagy N-klór-szukcinimidet vagy -acetamidot használhatunk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a halogénezőszer mennyiségét annak függvényében választjuk meg, hogy mono-, di- vagy trihalogénezett származékot kívánunk előállítani.
A (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatjuk a megfelelő savkloridokat, rövidszénláncú alkilésztereket, anhidrideket és vegyes savanhidrideket.
Valamely (IV) általános képletű sav vagy reakcióképes származéka és valamely (V) általános képletű aminvegyület közötti kondenzálást egy közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, piridinben vagy etil-acetátban, egy bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében — alk metil- vagy etilcsoportot jelent, — a halogénezőszer egy N-halogén-amid, például N-klór- vagy N-bróm-acetamid vagy N-klór- vagy N-bróm-szukcinimid, a halogénezést ezekkel a halogénezőszerekkel oldószerben, például szén-tetrakloridban, kloroformban vagy ecetsavban egy szabadgyökös iniciátor, így egy peroxidvegyület (például benzoil-peroxid) vagy azo-bisz-izobutironitril, vagy pedig levegő jelenlétében hajtjuk végre, — Hah fluoratprnot jelent, — M jelentése káliumatom és — az elszappanosításhoz használt ágens nátriumvagy kálium-hidroxid·
A halogénezőszerek közül külön kiemeljük igen kedvező voltukra tekintettel az N-klór- vagy az N-bróm-szukcinimidet.
A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja értelmében valamely (III) általános képletű vegyület és valamely (V) általános képletű vegyület reagáltatását egy trialkil-alumínium jelenlétében hajtjuk végre.
Trialkil-alumíniumként előnyösen trimetil- vagy triizobutil-alumíniumot használunk.
Az (Γ) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a találmány értelmében úgy is, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — valamely (VII) általános képletű savval — a képletben R3, R4 és R5 jelentése a korábban, megadott — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben X, R3, R4 és 4
R5 jelentése a korábban megadott — valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R’, és R’2 jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, ezután egy így kapott (X) általános képletű vegyületet egy bázikus ágens jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá.
Az utóbbiakban ismertetett eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a (VII) általános képletű savak reakcióképes származékaként egy halogenidet vagy savanhidridet használunk; a (VIII) és a (IX) általános képletű vegyületek reagáltatását egy szerves lítiumvegyület vagy egy lítium-amid, például butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében hajtjuk végre; és a (X) általános képletű vegyületek gyűrűzárását egy bázikus ágens, például egy alkálifém-hidrid vagy -karbonát vagy egy amin, így például nátrium-hidrid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, piperidin, 4-amino-piridin, trietil-amin, l,5-diaza-biciklo(4,3,0)non-5-én, 1,4-diaza-biciklo(2,2,2)oktán vagy l,5-diaza-biciklo(5,4,0)undec-5-én jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) és (VI) általános képletű vegyületek általában ismert vegyületek, és például a 2 157 874 számú francia szabadalmi leírásban vagy a 2 340 735 számú francia közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók elő.
A(III) és (IV) általános képletű vegyületek, továbbá a (VIII) és a (X) általános képletű vegyületek újak.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
I. példa
2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazoIií)-8-(trifluor-metiI)-3-kinolín-karboxamid
A) lépés: 2-(Diklór-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolin
II, 92 g 2-metil-3-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolin, 400 ml szén-tetraklorid, 13,3 g N-klór-szukcinimid és 600 mg benzoil-peroxid keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A kiszűrt részt szén-tetrakloriddal mossuk, majd a mosófolyadékkal egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 17 g-nyi olajat szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorídot használva, így 13,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amely 80—85 °C-on olvad. Ezt a terméket még 60— 80 °C forráspontú petroléterben eldörzsöljük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk, 8,8 g mennyiségben 88 °C olvadáspontú anyagot kapva.
B) lépés: 2-(Diklór-metil)-3-karboxi-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolin
Az A) lépésben kapott termékből 22 g 220 ml etanol és 110 ml nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson 40 :C-nál alacsonyabb hőmérsékleten lehajtjuk. A visszamaradt oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, majd lehűtjük és pH-ját tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. A szilárd anyag elkülönítése után
-3184453 mosást végzünk, majd a csapadékot dietil-éterben oldjuk. A kapott oldatot szűrjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 18 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapva, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.
C) lépés: 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazoliI)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
a) A savklorid előállítása
A B) lépésben kapott termék 15 g-ja, valamint 400 ml vízmentes benzol és 16 ml tionil-klorid alkotta oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forralunk, majd a benzolt és a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson végzett desztillálással lehajtjuk. A kapott terméket további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
b) 2-(Diklór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
Közömbös atmoszférában keverés közben az a) részben kapott termék 120 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 4,41 g 2-amino-tiazolból, 50 ml vízmentes etil-acetátból és 18,5 ml trietil-aminból kapott oldatot, majd az Így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, majd az emulzióképződés megelőzése céljából a szűrletet nátrium-kloridot tartalmazó vízzel mossuk. Ezután a szűrletet szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 150 ml 20%-os sósavoldatban megszilárdulni hagyjuk. A szilárd anyagot ezután elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és a még nedves csapadékot 50 ml n nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot szűrjük, majd a szűrletet vízzel 50%-os arányban hígított tömény sósavoldattal 4—5-ös pH-ig savanyítjuk. Hűtés után a kivált szilárd fázistól a folyékony fázist elválasztjuk, a szilárd fázist pedig vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 90 °C-on szárítjuk. így 8,5 g nyers terméket kapunk, melyet azután etil-acetátból átkristályosítunk. így 5,7 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 204 °C.
2. példa
2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-fenil-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
3,72 g anilin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 15—18 °C-on 17,5 ml 25%-os hexános trimetil-alumínium-oldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben az említett hőmérsékleten tartjuk. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez az
1. példa A) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 7,56 g-ot adunk, majd az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml jéghideg 20%-os vizes sósavoldatba öntjük, majd dekantálást végzünk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk, így IJ g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet azután etanolból végzett átkristályosítással tovább tisztíthatunk. Olvadáspontja 200—202 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C18HnN2O2Cl2F3 képlet alapján (molekulasúly=415,217):
számított: C 52,07%; H2,67%; N6,75%;
Cl 17,08%; F 13,73%, talált: C 52,00%; H 2,60%; N6,70%;
Cl 17,40% ; F 13,60%.
3. példa
2-(Diklór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-piridinil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 2. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3,76 g 2-amino-piridint és az 1. példa A) lépésében kapott vegyületből 7,36 g-ot használva.
Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 2,7 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azután metanolból végzett újabb átkristályosítással tovább- tisztítható. Olvadáspontja 212 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a Ο17Η10Ν3Ο12Ε3Ο2 képlet alapján (molekulasúly=416,199):
számított: C 49,06%; H 2,42%; N 10,10% ;
Cl 17,04% ; F 13,69%, talált: C 49,00%; H 2,30% ; N 10,00% ;
Cl 17,20%; F 13,20%.
4. példa
2-(DikIór-metiI)-4-h*droxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
12,75 g 2-amino-tiazol 150 ml toluollal készült oldatához 5 °C-on 30 ml 25%-os hexános trimetil-alumínium-oldatból és 30 ml toluolból álló elegyet adunk, majd az így kapott keveréket 5—10 °C-on 0,5 órán át keverjük és ezután egyszerre hozzáadunk az 1. példa
A) lépésében kapott termékből 9,2 g-ot. Miután a gázfejlődés megszűnik, a reakcióelegyet közömbös gázatmoszférában gyorsan 80—85 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 500 ml n sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a kiszűrt csapadékot pedig vízzel, víz és 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyével és végül ismét vízzel mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal elegyítjük, majd szűrés után 2 n sósavoldatot adunk hozzá a pH 5-re való beállításához. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 7,48 g mennyiségben 200 °C körül olvadó nyers terméket kapva
Ezt a nyers terméket azután etil-acetátból átkristályosítjuk, aktív szenes kezelést is végezve. így 4,19 g menynyiségben a tiszta, 204 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, mely azonos az 1. példa szerinti termékkel.
184453
5. példa
2-(l-Klór-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1,5 g 2-amino-tiazolt és 1,041 g 3-(etoxi-karbonil)-2-(l-klór-etil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolint használva kiindulási anyagként, 1 n sósavoldattal végzett savanyítás, etil-acetáttal végzett extrahálás, az extraktum vízzel végzett mosása, szárítása és bepárlása után a kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett átkristályosítás után 190 °C körüli (bomlik).
A kiindulási anyagként használt 3-(etoxi-karbonil)-2-(l-klór-etil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolint a következőképpen állítjuk elő:
9,3 g 2-etil-3-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolin, 200 ml szén-tetraklorid, 4,2 g N-klór-szukcinimid és 0,45 g azo-bisz-izobutíronitril keverékét 5 órán át keverjük úgy, hogy közben legfeljebb 65 °C-ra melegítjük egy lámpa segítségével. Ezt követően a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metiién-kloriddal felvesszük, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 9 g mennyiségben a 104 °C olvadáspontú kívánt vegyületet kapjuk.
6—10. példák
Az 1. példában ismertetett módon (A eljárás) vagy a
2. példában ismertetett módon (B eljárás) eljárva, illetve kiindulási anyagként 2-(diklór-metil)-3-karboxi-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinoIint vagy 2-(diklór-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolint használva állíthatók elő a következő vegyületek:
6. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(4-fenil-2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (B eljárás), olvadáspontja 210 °C (bomlik).
7. példa: 2-(diklórmetil)-4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (Beljárás), olvadáspontja 240—245 °C (bomlik).
8. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(4,5-dihidro-2-tienil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (B eljárás), olvadáspontja 205 °C körüli (bomlik).
9. példa: 2-(diklór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-benztiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (B eljárás), olvadáspontja 265 °C körüli (bomlik).
10. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-metil-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (A eljárás), olvadáspontja 228—230 °C.
11. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(3-metil-2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (A eljárás), olvadáspontja 270—280 °C (bomlik). Ebben az esetben kiindulási anyagként a tiazolvegyületet amin helyett imin formájában hasznosítjuk.
A fentiekben ismertetett termékeken túlmenően a találmány szerinti eljárással még többek között a következő vegyületek állíthatók elő :
2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(5-klór-2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 245 °C (bomlik);
2-(diklór-metil)-4-hidroxí-N-(2-oxazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 220 °C körüli (bomlik);
2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(l-metil-2-imidazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 240 °C (bomlik);
2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(4-dimetiIamino-3-metil-2-tiazoliI)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid;
2-(klór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 218 °C (bomlik), az előállításához kiindulási anyagként használt 2-(klór-metil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3-(etoxi-karbonil)-kinolin a homológ 2-klór-etil-származékkal azonos módon, 2-metil-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3-(etoxi-karbonil)-kinolinból kiindulva állítható elő; és
2-( 1 -diklór-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 220 °C (bomlik), az előállításához kiindulási anyagként használt 2-(l-diklór-etil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3-(etoxi-karbonil)-kinolin a homológ 1-klór-etil-származékhoz hasonló módon, a klórozást folytatva állítható elő.
12. példa
2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolín-karboxamid
A) lépés: 2-(Diklór-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on
17,44 g, a J. Med. Chem., 16 (2), 101—106 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállítható
2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesav és 34,63 g diklór-acetil-klorid keverékét keverés közben fokozatosan melegítjük. 50 °C környékén koaguláció, majd ezután gyors és egyenletes sósavgáz-fejlődés figyelhető meg, az utóbbi 1 órán át tart. Ezután 100 °C felé á reakcióközeg elfolyósodása a sósavgáz fejlődésének intenzifikálódása és végül 127 °C-ig hőemelkedés figyelhető meg. A hevítést addig folytatjuk, míg a sósavgáz fejlődése megszűnik és barna oldatot kapunk. Az utóbbit azután jéghideg vízből álló hűtőfürdőben lehűtjük keverés közben. A kivált csapadékot elkülönítjük, dietil-éterben, majd metanolban eldörzsöljük és végül metanollal mossuk. így 23,82 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 179 °C.
B) lépés: 3-[2-(diklór-acetiI-amino)-3-(trifluor-metil)-fenilj-3-oxo-N-(2-tiazolil)-propánamid
Nitrogénatmoszférában keverés közben —3 °C és — 1 °C közötti hőmérsékleten 8,65 g N-(2-tiazolil)-acetamid 304 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 87,7 ml 1,1 mól hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően a keveréket --75 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben hozzáadjuk a fenti A) lépésben kapott vegyületből 9,073 g 95,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott barna színű oldatot —75 °C-on
2,5 órán át keverjük, majd víz, jég és sósav keverékébe öntjük. Dekantálás és az oldhatatlan rész elkülönítése után 935 mg mennyiségben az előállítani kívánt, 223 °C
-5184453 olvadáspontú vegyületet kapjuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 15,2 g mennyiségben további termékmennyiséget kapunk, nyers formában. Ehhez a nyers termékhez azután 100 ml metilén-kloridot adunk, majd eldörzsölést követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, 30 ml metilén-kloriddal ismét eldörzsöljük, elkülönítjük és 10 ml metilén-kloriddal mossuk. így további 7,47 g terméket kapunk 223 °C-os olvadásponttal.
C) lépés: 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
a) 1,06 g nátrium-hidrid és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához hozzáadjuk 8,81 g, a fenti B) lépésben kapott termék 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, ezt követően pedig víz, jég és sósav keverékébe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és 300 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az igy kapott oldatot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 8,5 g mennyiségben 175 °C olvadáspontú nyers terméket kapunk. Ezt azután etanollal eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. 6,95 g terméket kapunk, amelyet azután 215 ml etil-acetátból átkristályosítunk, közben az oldhatatlan rész nyomait eltávolítva. így végül 5,015 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 204 °C.
b) Ha az a) részben ismertetett módon járunk el, de nátrium-hidrid helyett ekvivalens mennyiségű kálium-karbonátot használunk, akkor szintén a 204 °C-os olvadáspontú előállítani kívánt terméket kapjuk.
13. példa
2-(Klór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metiI)-3-kinolin-karboxamid
A) lépés: 2-(Klór-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-3-on
A 12. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesavat és klór-acetil-kloridot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 76—78 °C.
B) lépés: 3-[2-(klór-acetil-amino)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-N-(2-tiazolil)-propánamid
A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig az A) lépésben kapott terméket és N-(2-tiazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 192—194 °C.
C) lépés: 2-(K.lór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metiI)-3-kinolin-karboxamid
A 12. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként a B) lépésben kapott terméket, bázisként dimetilamino-piridint és oldószerként tetrahidrofuránt használva a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 218 °C
14. példa
2-(l-Klór-etil)-4-hídroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-meti!)-3-kinolin-karboxamid
A) lépés: 2-(l-Klór-etil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on
A 12. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig 1-klór-propionil-kloridot és
2-amine-3-(trifluor-metil)-benzoesavat használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 112 °C.
B) lépés: 3-[2-(l-Klór-propionil-amino)-3-(trifluor-metiI)-fenil]-3-oxo-N-(2-tiazolil)-propánamid
A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig az A) lépésben kapott terméket és N-(2-tiazolíl)-acetamidot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 215 °C.
C) lépés: 2-(l-Klór-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 13. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként a B) lépésben kapott terméket használva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 190—192 °C.
15. példa
2-(1,1 -Diklór-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A) lépés: 2-(l,l-Diklór-etil)-8-(trifluor-metil)-4H-3, l-benzoxazin-4-on
A 12. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesavat és diklór-propionil-kloridot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 120 °C.
B) lépés: 3-[2-(l,l-DikIór-propionil-amino)-3-(trifluor-metiI)-fenil]-3-oxo-N-(2-tiazolil)-propánamid
A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig az A) lépésben kapott terméket és N-(2-tiazolil)-acetamidot használva a lépés cimadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 136—138 °C.
-6184453
C) lépés: 2-(1,l-Dik!ór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 13. példa C) lépésében ismertetett módón eljárva a
B) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 220 °C.
16. példa
2-(Difluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A) lépés: 2-(Difluor-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on
A 12. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesavat és difluor-ecetsavanhidridet használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 82 °C.
B) lépés: 3-[2-(Difluor-acetil-amino)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-propánamid
A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig az A) lépésben kapott terméket és N-(2-tiazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 206 °C.
C) lépés: 2-(Difluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 13. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva a B) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 226 °C.
17. példa
2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-oxazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A) lépés: 3-[2-(Diklór-metil)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-N-(2-oxazoltl)-propánamid
A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig a 12. példa A) lépésében ismertetett terméket és N-(2-oxazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő.
B) lépés: 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-oxazoliI)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 13. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva az
A) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 220—225 °C.
18. példa
2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(l-metil-2-imidazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A) lépés: 3-[2-(Diklór-acetil-amino)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-N-(l-metil-2-imidazolil)-propánamid
A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig a 12. példa A) lépésében kapott terméket és N-(l-metil-2-imidazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyületet kapjuk.
B) lépés: 2-(DikIór-metil)-4-hidroxi-N-(l-metil-2-imidazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid
A 13. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva az
A) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 240 °C körüli (bomlik).
19. példa
Sajtolt tablettákat állíthatunk elő a következő komponensekből :
1. példa szerinti vegyület 50 mg, kikészítő anyag egy tablettához 350 mg.
Kikészítő anyagként laktózt, talkumot, keményítőt és magnézium-sztearátot használunk.
A következőkben az 1. példa szerint előállított termékkel végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit ismertetjük.
1. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata
A kísérlet azon a tényen alapul, amelyet Koster, R. és munkatársai a Fed. Proc., IB, 412 (1959) szakirodalmi helyen ismertettek, vagyis azon, hogy ecetsav intrapéritoneális injektálása hatására egereknél ismételt vonaglási és nyújtási mozgások lépnek fel, és ezek a mozgások megmaradnak hat órát meghaladó időn át is. A fájdalomcsillapítók megelőzik vagy megszüntetik ezt a szindrómát, ami a vonatkozó diffúz hasüregi fájdalomnak tudható be. A kezeléshez ecetsav 1%-os vizes oldatát használjuk. A szindrómát kiváltó dózis ecetsavból ilyen körülmények között 0,01 ml/g, illetve 100 mg/kg.
A fájdalomcsillapító hatás vonatkozásában vizsgálni kívánt vegyületet az ecetsav-oldat injektálását megelőzően félórával orálisan adjuk be. A kísérleti egereket a kísérlet előtti napon éheztetjük.
A vonaglásokat minden egyes egér esetén az ecetsavoldat beadását követő 15 percen át megfigyeljük és megszámoljuk.
A kapott eredményt AD50 értékben, vagyis abban a dózisban fejezzük ki, amely a kontroHállatokhoz képest a vonaglások számát 50%-kal csökkenti.
Az ADJ0 érték 0,6 mg/kg.
2. A gyulladásgátló hatás vizsgálata
A gyulladásgátló hatást patkányokon a karrageninncl kiváltott talpödémán alapuló vizsgálatban tanulmányozzuk.
-7184453
130—150 g súlyú hím egerek hátsó mancsának sípcsonti és lábtövi ízületébe 0,05 ml mennyiségben 1%-os steril karragenin-szuszpenziót injektálunk. Ugyanakkor a vizsgált vegyületet orálisan beadjuk az állatoknak olyan szuszpenzióban, amely 0,25% karboxi-metil-cellulózt és 0,02% Tween márkanevű felületaktív anyagot tartalmaz.
A mancs térfoga tót a beadás előtt, majd a beadás után 2 órával, négy órával, hat órával, nyolc órával és 24 órával megmérjük.
A gyulladás maximális intenzitása a karragenín injektálása után 4—6 órával jelentkezik. A kezelt és a kontroll állatok mancstérfogata közötti különbség demonstrálja a gyógyszer gyulladásgátló hatását.
A vizsgált vegyület 50 mg/kg dózisban hatástalan.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az új (Γ) általános képletű 3-kinolin-karboxamid-származékok — a képletbenX 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetű helyettesítő és halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent,R’, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,RJjelcntése hidrogénatom vagy öttagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, nitrogénatomot és második heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, fenilcsoport, piridilcsoport vagy dihidrotienilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítettek vagyR’, és R’2 együtt az R’2 jelentésénél meghatározott gyűrűs csoportok valamelyikét jelentik, amikor a gyűrűs csoport a nitrogénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük fenilvagy piridilcsoporttól eltérő,R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,R5 halogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése fluoratomtól eltérő — • előállítására, azzaljellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet — a kép! letben Xjelentése a tárgyi körben megadott, alk jelentése1 —8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R jelentése i hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — halogénezőszerrel reagáltatunk, ezt követően l egy így kapott (III) általános képletű vegyületet — a kép1 letben R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — elszappanosításra alkalmas ágenssel kezelünk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletbenR3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános vegyülettel—a képletben R’t és R’2 jelentése a korábban megadott — reagáltatjuk, vagyb) valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (VII) általános képletű savval — a képletben R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek valamelyik rcakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben X, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben RJ és R’2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, ezután egy így kapott (X) általános képletű vegyületet egy bázikus ágens, célszerűen nátrium-hidrid jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá. (Elsőbbsége: 1981. május 18.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként egy megfelelő halogenidet vagy savanhidridet használunk, továbbá a (VIII) és a (IX) általános képletű vegyületek közötti reagáltatást egy szerves litiumvegyület vagy egy lítium-amid jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1981. V. 18.)
- 3. Eljárás az új (Γ) általános képletű 3-kinolin-karboxamid-származékok — a képletbenX, R3, R4 és R5 jelentése az (I') általános képletnél megadott,Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R2 jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, 4,5-dihidro-tia zolil-, piridil-, oxazolil-, izoxazolil- vagy imidazolilcsoport vagy pedig adott esetben halogénatom,1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoport helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott, alk jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — halogénezőszerrel reagáltatunk, ezt követően egy így kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R3, R4 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott — elszappanosításra alkalmas ágenssel kezelünk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános vegyülettel — a képletben R’, és R’2 jelentése a korábban megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként N-klór- vagy N-bróm-szukcinimidet használunk. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 5. Az I. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület és valamely (V) általános képletű vegyület reagáltatását egy trialkil-alumínium jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy X helyén trifluor-metilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy R’( helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 8. Az 1 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R’2 helyén-8184453 tiazolilcsoportot tartalmazó (V) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerintia) vagy b) eljárással előállított (Γ) általános képletű vegyületet — a képletbenX 5-, 6-, 7- vagy 8-heIyzetű helyettesítő és halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent,R\ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,R’2jelentése hidrogénatom vagy öttagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, nitrogénatomot és második heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, fenilcsoport, piridilcsoport vagy dihidrotienilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben fenil-, 1—4 szénatomot alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítettek vagyR’, és R’2 együtt az R’2 jelentésénél meghatározott gyűrűs csoportok valamelyikét jelentik, amikor a gyűrűs csoport a nitrogénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük fenilvagy piridilcsoporttól eltérő,R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,R5 halogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése fluoratomtól eltérő — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. V. 18.)
- 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletbenX, R3, R4 és R5 jelentése az (!') általános képletnél megadott,R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R2 jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, 4,5-dihidro-tiazolil-, piridil-, oxazolil-, izoxazolil- vagy imidazolilcsoport vagy pedig adott esetben halogénatom,1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoport helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoport — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-mctil)-3-kinolin-karboxamidot használjuk. (Elsőbbsége: 1980. V. 19.)4 lap képletekkelA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2029.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkö István vezérigazgató-9184853
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8011100A FR2482596A1 (fr) | 1980-05-19 | 1980-05-19 | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184853B true HU184853B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=9242091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811403A HU184853B (en) | 1980-05-19 | 1981-05-18 | Process for preparing new derivatives of 3-quinoline-carboxamide |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4397856A (hu) |
| EP (2) | EP0040573B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5731665A (hu) |
| AT (2) | ATE54913T1 (hu) |
| AU (1) | AU543580B2 (hu) |
| CA (1) | CA1184558A (hu) |
| DE (2) | DE3177205D1 (hu) |
| DK (1) | DK152212C (hu) |
| ES (1) | ES502264A0 (hu) |
| FI (1) | FI77030C (hu) |
| FR (1) | FR2482596A1 (hu) |
| HU (1) | HU184853B (hu) |
| IE (1) | IE56506B1 (hu) |
| OA (1) | OA06814A (hu) |
| PH (2) | PH17403A (hu) |
| PT (1) | PT73050B (hu) |
| ZA (1) | ZA813293B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| HU190796B (en) * | 1981-06-12 | 1986-11-28 | Roussel Uclaf,Fr | Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives |
| FR2530633A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1984-01-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant |
| FR2532314B1 (fr) * | 1982-08-25 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| FR2553769B1 (fr) * | 1983-10-20 | 1986-03-14 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 |
| US4731480A (en) * | 1985-07-29 | 1988-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines |
| US4844732A (en) * | 1985-10-24 | 1989-07-04 | Daicel Chemical Industries Ltd. | Pyridine-3-carboxamide derivatives |
| IE68593B1 (en) * | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4410539A1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-28 | Sandoz Ag | Verwendung von 4 H-3,1-Benzoxazin-4-on-Verbindungen zur Verbesserung der Lichtechtheit von Textilmaterialien |
| CA2309882A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents |
| US20080312435A1 (en) * | 2004-11-15 | 2008-12-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Imine Compound |
| AR082731A1 (es) | 2010-08-27 | 2012-12-26 | Gruenenthal Gmbh | 2-oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladoras de kcnq2/3 |
| US8470852B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-25 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
| WO2012025236A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Grünenthal GmbH | Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators |
| AU2011295407B2 (en) | 2010-08-27 | 2016-01-21 | Grunenthal Gmbh | Substituted quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
| US8618129B2 (en) | 2010-09-01 | 2013-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB874980A (en) * | 1958-12-17 | 1961-08-16 | Imp Cmemical Ind Ltd | Quinoline derivatives |
| US3357977A (en) * | 1964-01-06 | 1967-12-12 | Minnesota Mining & Mfg | Novel anthranyl intermediates |
| HU173974B (hu) * | 1971-08-30 | 1979-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh 3,1-benzoksazin-4-ona |
| GB1410178A (en) | 1972-03-13 | 1975-10-15 | Pfizer | Substituted quinazolinones as herbicides |
| CA1034124A (en) * | 1973-05-11 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Ag | Process for the manufacture of new quinolines |
| FR2281761A1 (fr) * | 1974-08-13 | 1976-03-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US3989698A (en) * | 1975-02-20 | 1976-11-02 | The Sherwin-Williams Company | Process for preparing benzoxazines |
| FR2340735A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2377400A2 (fr) * | 1977-01-18 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2443467A1 (fr) * | 1978-12-08 | 1980-07-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US4229831A (en) * | 1978-12-22 | 1980-10-21 | Burroughs Corporation | Drift compensated fiber optic-receiver |
-
1980
- 1980-05-19 FR FR8011100A patent/FR2482596A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-05-12 US US06/262,952 patent/US4397856A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-13 PH PH25627A patent/PH17403A/en unknown
- 1981-05-15 CA CA000377751A patent/CA1184558A/fr not_active Expired
- 1981-05-18 AU AU70689/81A patent/AU543580B2/en not_active Ceased
- 1981-05-18 HU HU811403A patent/HU184853B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 FI FI811529A patent/FI77030C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 DK DK217281A patent/DK152212C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 PT PT73050A patent/PT73050B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 ZA ZA00813293A patent/ZA813293B/xx unknown
- 1981-05-18 ES ES502264A patent/ES502264A0/es active Granted
- 1981-05-18 IE IE1112/81A patent/IE56506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-19 EP EP81400783A patent/EP0040573B1/fr not_active Expired
- 1981-05-19 AT AT83201252T patent/ATE54913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-19 EP EP83201252A patent/EP0143123B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-19 DE DE8383201252T patent/DE3177205D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-19 JP JP7434181A patent/JPS5731665A/ja active Granted
- 1981-05-19 OA OA57407A patent/OA06814A/xx unknown
- 1981-05-19 AT AT81400783T patent/ATE8783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-19 DE DE8181400783T patent/DE3165209D1/de not_active Expired
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,475 patent/US4518775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-02 PH PH29488A patent/PH21164A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK152212C (da) | 1988-08-08 |
| IE811112L (en) | 1981-11-19 |
| US4518775A (en) | 1985-05-21 |
| AU7068981A (en) | 1981-11-26 |
| EP0143123A3 (en) | 1986-09-03 |
| FI811529L (fi) | 1981-11-20 |
| DK152212B (da) | 1988-02-08 |
| FR2482596A1 (fr) | 1981-11-20 |
| JPS6340430B2 (hu) | 1988-08-11 |
| PH21164A (en) | 1987-08-05 |
| DE3165209D1 (en) | 1984-09-06 |
| PT73050B (fr) | 1983-02-08 |
| ES8203889A1 (es) | 1982-04-01 |
| FI77030B (fi) | 1988-09-30 |
| EP0143123B1 (fr) | 1990-07-25 |
| ZA813293B (en) | 1982-05-26 |
| FR2482596B1 (hu) | 1983-04-29 |
| EP0143123A2 (fr) | 1985-06-05 |
| EP0040573A3 (en) | 1982-01-13 |
| FI77030C (fi) | 1989-01-10 |
| ATE8783T1 (de) | 1984-08-15 |
| ES502264A0 (es) | 1982-04-01 |
| EP0040573A2 (fr) | 1981-11-25 |
| US4397856A (en) | 1983-08-09 |
| IE56506B1 (en) | 1991-08-28 |
| PH17403A (en) | 1984-08-08 |
| AU543580B2 (en) | 1985-04-26 |
| CA1184558A (fr) | 1985-03-26 |
| EP0040573B1 (fr) | 1984-08-01 |
| DK217281A (da) | 1981-11-20 |
| JPS5731665A (en) | 1982-02-20 |
| DE3177205D1 (de) | 1990-08-30 |
| PT73050A (fr) | 1981-06-01 |
| OA06814A (fr) | 1982-12-31 |
| ATE54913T1 (de) | 1990-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184853B (en) | Process for preparing new derivatives of 3-quinoline-carboxamide | |
| DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| IE44879B1 (en) | N-heterocyclyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxamides | |
| WO2003008421A1 (fr) | Procede de preparation de derives amidine | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| Binder et al. | Analogs and derivatives of tenoxicam. 1. Synthesis and antiinflammatory activities of analogs with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4284768A (en) | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| JPS5826758B2 (ja) | チエノチアジンユウドウタイノセイゾウホウホウ | |
| US4988708A (en) | Analgesic and anti-inflammatory 4-OH quinoline carboxylic acid derivatives | |
| JPS63243074A (ja) | ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物 | |
| JPH0378854B2 (hu) | ||
| SE466656B (sv) | Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| Chung et al. | Synthesis of 3-fluoro-2-substituted amino-5, 12-dihydro-5-oxobenzoxazolo [3, 2-a] quinoline-6-carboxylic acids employing the tandem double ring closure reaction of N-acetyl-N-(2-hydroxyphenyl) anthranilic acid as the key step | |
| JPS6313985B2 (hu) | ||
| JPS6028978A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体 | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US4177193A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| US4134898A (en) | N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| JPH03173876A (ja) | 新規なジフェニルチアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |