JPS63243074A - ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物 - Google Patents

ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物

Info

Publication number
JPS63243074A
JPS63243074A JP63056457A JP5645788A JPS63243074A JP S63243074 A JPS63243074 A JP S63243074A JP 63056457 A JP63056457 A JP 63056457A JP 5645788 A JP5645788 A JP 5645788A JP S63243074 A JPS63243074 A JP S63243074A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
acid
formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63056457A
Other languages
English (en)
Inventor
フランソワ・クレマンス
オデイル・ルマルトレ
フランソワーズ・ドレバレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS63243074A publication Critical patent/JPS63243074A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ピリジンの新＠導体、それらの製造法及び新
中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物に
関する。
〔発明の詳細な説明〕
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）〔ここで、Ｒは
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されて
いてよい５又は６員複素環式基を表わすか、或るいはＲ
はヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル又はアルコキシ基、トリフルオルメチル基、ニトロ
基及びへロゲン原子よりなる群から選ばれる１個以上の
基で置換されていてよいフェニル基を表わし、Ｒ１及び
Ｒ２は同−又は異なっていてよく、１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基、又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基で置換されていてよい５若しくは６員複
素環式基、又はヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル若しくはアルコキシ基、トリフルオル
メチル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群から選
ばれる１個以上の基で置換されていてよいフェニル若し
くはす７チル基を表わし、 Ｒ３は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、−（ＣＦｚ）ｎＣＦｓ型（ｎは０〜４の整数を表
わす）の基又は基−ＣＨ−Ａ１ｋ（Ａｌｋは１〜５Ｈ 個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わす
〕 の化合物並びに式ｆＩ）の化合物の酸及び塩基付加塩に
ある。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がアルキル基を表わすときは、それ
はメチル又はエチル基が好ましいが、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又は
ｎ−ペンチル基も表わすこともできる。
Ｒが５又は６員の複素環式基を表わすときは、それはチ
アゾリル、４５−ジヒドワチアグリル、ピリジニル、オ
キサシリル、イソオキサシリル、イミダゾリル、ピリミ
ジル又はテ）・ラゾリル基であるのが好ましい。
これらの複素環式基がアルキル基で置換されているとき
は、アルキル基はメチル又はエチル基であるのが好まし
い。
Ｒが置換フェニル基を表わすとき並びにＲ１及びＲ２が
置換フェニル又はナフチル基を表わすときは、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオルメチル基
、ハロゲン原子（塩素、ふつ素、臭素又はよう素原子、
好ましくは塩素原子）よりなる群から選ばれる置換基に
よ多置換されているものが好ましい。
Ｒ３が基−（ＣＦｘ　）ｒｌＣＦｓを表わすときは、ｎ
は０．１又は２の値を有するのが好ましい。
Ｒ１及びＲ２が複素環式基を表わすときは、それはピリ
ジニル又はチェニル基であるのが好ましい。
この基がアルキル基で置換されているときは、アルキル
基はメチル又はエチル基であるのが好ましい。
無機又は有機酸付加塩は、例えは、塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえ
ん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メ
タン及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸
、ベンゼン及びｐ−）ルエンスルホンばのよウナアリー
ルスルホン酸、及びアリールカルボン酸で形成された塩
であってよい。
塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウムのようなア
ルカリ金属で形成されたもの、また例えばトリメチルア
ミン又はジメチルアミンのようなアミンで形成されたも
のがあげられる。
本発明は、特に、 Ｒがチアゾリル、４．５−ジヒド四チアゾリル、フェニ
ル又はピリジニル基を表わす第１項記載の式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの酸及び塩基付加塩。
Ｒ，がトリフルオルメチル基又は基　−ＣＨ−ＡｌｋＨ （Ａｌ　ｋは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす）を表わす第１又は２項記載の式（Ｉ）の化合
物並びにそれらの酸及び塩基付加塩を生類とする。
さらに詳しくは、本発明は、Ｒ１及びＲ２がともにメチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはトリフルメチ
ル基又はへロゲン原子で置換されていてよいフェニル基
を表わすか、或るいはＲ１又はＲ２の一方がメチル、エ
チル、メトキシエトキシ若しくはトリフルオルメチル基
又はへロゲン原子テ搬換されていてよいフェニル基を表
わしかつ他方がメチル基を表わす（Ｉ）の化合物並びに
それらの酸及び塩基付加塩に関する。
さらに具体的には、本発明は、下記の化合物に関する。
４−ヒトルキシー５−メチル−６−フェニル−Ｎ−（２
−チアゾリル）−２−（）リフルオルメチル）−３−ピ
リジンカルボキサミド、５．６−ジフェニル−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−２−（）リフルオル
メチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ５．６−ビス（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−チアゾリル）−２−（）リフルオルメチル
）−３−ピリジンカルボキサミド、５．６−ジフェニル
−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドｐキシプロピル）−
４−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド
、 並びにこれらの酸又は塩基付加塩。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であって、
（ａ）次式（ＩＩＩ） Ｒ１−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ２（ｍ） Ｈ２ （ここでＲ１及びＲ２は上で示した意味を有する）の化
合物に次式（ＩＶ） Ｒ３ＣＯＯＨ（ＩＶ） （ここでＲ３は上で示した意味を有する）の酸又はこの
酸の官能性誘導体を作用させて次式の化合物を得、この
化合物に塩素化剤を作用させて次式（Ｖｌ） の化合物を得、この化合物に次式 （ここでａｌｋｌは１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） のマロン酸アルキルを強塩基の存在下に反応させて次式
（■） の化合物を得、この化合物を環化させて次式（■）の化
合物を得るか、又は（ｂ）次式（ＩＸ）Ｒ２−Ｃ＝Ｃ−
ＣＯｚ　ａ　ｌ　ｋ２（ＩＸ）Ｈｚ （ここでＲ１及びＲ２は上で示した意味を有し、ａ　ｌ
　ｋ２は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わす） の化合物に次式（ＩＶ） ＲｓｃｏｏＨ（ＩＶ） （ここでＲ３は上で示した意味を有する）の酸又はこの
酸の官能性誘導体を作用させて次式％式％（） の化合物を得、との化合物を対応する酸に加水分解し、
この酸を環化して次式（ＸＩ） の化合物を得、式（ＸＩ）の化合物に次式ＣＨｓＣＯｚ
ａｌｋｓ （ここでａ　ｌ　ｋ３　は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基である） の酢酸アルキルの陰イオンを作用させて次式（■）の化
合物を得、要すれば式（罵）の化合物を環化して式（■
）の化合物を得、上で得られた式＠）の化金物に次式 （ここでＲは上で示した意味を有する）のアミンを作用
させて所望の式（Ｉ）の化合物を得るか、成るいは前記
式（ＸＩ）の化合物に次式（Ｘ［ｖ）ＣＨＪ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−Ｒ（Ｗ） （ここでＲは上で示した意味を有する）の化合物を作用
させて次式（ＸＶ） の化合物を得、この化合物を環化して所望の式（Ｉ）の
化合物を得、要すれば式（Ｉ）の化合物に無機若しくは
有機酸又は無機若しくは有機酸を作用させてその塩を生
成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物及びそれら
の塩の製造法を主題とする。
本発明方法の好ましい実ｆ！態様において、式四の酸は
酸りｐリド又は無水物の形である。
式（Ｉ［）の化合物と式（ＩＶ）の酸との間の反応はト
リエチルアミンのような塩基の存在下に行われる。
Ｒ３が基−ＣＨ−Ａ　ｌ　ｋ　　を表わす式（Ｉ）の誘
導体を得Ｈ たいときは、ヒドロキシル基が例えば１〜４個の炭素源
子を含有するアルキル基、八ロゲン原子又はアリール基
で保護された式四の酔又はこの酸の誘導体が用いられる
。保護基は、弐ＮＨ２Ｒのアミンを反応させた後に、例
えばよう化トリメチルけい素又は好ましくは三臭化はう
素を作用させることによって除去される。
弐Ｍの化合物から弐Ｍの化合物を得るのに用いられる塩
素化剤は、五塩化）ん又はトリフェニルホスフィン−四
塩化炭素混合物である。
用いられるマｐン酸アルキルはマ四ン酸エチルであシ、
そして式（ＶＩ）の化合物との反応は水素化ナトリウム
の存在下に行われる。
式（■）の化合物の環化は、例えば１５０〜２５０℃の
温度で加熱することによって行われる。
式（３）の化合物の加水分解は、塩酸又は水酸化ナトリ
ウムを作用させて行われる。
式（Ｘ）の化合物に相当する酸から式（ＸＩ）の化合物
への環化け、無水酢酸又は無水トリフルオル酢酸の存在
下で行われる。
式（■）の化合物は、メチラールの存在下で式（ＸＩＩ
）の化合物にブロム酢酸エチルＭ鉛を作用させることに
よって得られる。式（■）の化合物は、後記の実験の部
に示すように、式（ＸＩ）の化合物より直接出発して得
ることができる。
式（■）の化合物と弐ＮＨ２Ｈのアミンとの間の縮合は
、水素化ナトリウム又はトリアルキルアルミニウム（好
ましくはトリメチルアルミニウム又はトリイソブチルア
ルミニウム）のような塩基の存在下に行われる。
式（Ｘｌ）の化合物と式（ｘ［ｖ）の化合物との反応は
有機リチウム又はリチウムアミドの存在下に、例えばｎ
−ブチルリチウム又はリチウムジイソゾルピルアミドの
存在下に行われる。この反応は、好ましくは一７０″Ｃ
程度の低温で行われる。
要すれば行う式（ｍ）の化合物から式（■）の化合物へ
の環化並びに式（ｙ）の化合物から式（Ｉ）の化合物へ
の環化は、塩基性試剤、例えば水素化ナトリウムのよう
な水素化物、又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムのよ
うな炭酸アルカリの存在下で行われる。また、カリウム
ｔ−ブチラード、又は４−ジメチルアミノピリジン、ピ
はリジン若しくはトリエチルアミンのようなアミンも用
いることができる。
本発明の化合物並びにそれらの酸及び塩基付加塩は、有
益な薬理学的性質を示す。特に、それらは抗炎症性及び
抗リウマチ性を付与されている化合物である。
特に、これらは各種の慢性の炎症及びある種の自己免疫
病に活性であることがわかった。これらの化合物は末梢
鎮痛成分となる。
これらの性質のため式（Ｉ）の化合物は治療に用いるこ
とができ、したがって本発明の主題は、ラセミ形又は光
学活性形の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸及び塩基付加塩よりなる薬剤にある。
特に、本発明は、下記の化合物からなる薬剤を主題とす
る。
４−ヒト田キシー５−メチル−６−フェニル−Ｎ−（２
−チアゾリル）−２−（）リフルオルメチル）−３−ピ
リジンカルボキサミド、５．６−ジフェニル−４−ヒト
ジキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−２−（）リフルオル
メチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ５．６−ビス（４−クレ／Ｉ／フェニル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−２−（）リフルオルメ
チル）−３−ピリジンカルボキサミド、５．６−ジフェ
ニル−４−・ヒドロキシ−２−（１−ヒド四キシプロピ
ル）−４−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキ
サミド、 並びにそれらの製薬と許容できる酸及び塩基付加塩。
本発明の主題である薬剤は、変質炎症性の疾病、例えば
骨関節症、各種の謬原病（膣炎など）、リウマチ病（類
リウマチ性多発性関節炎）の治療に、その他の自己免疫
性の疾病、例えば播種状紅斑性狼看、糸球体腎炎、多発
性硬化症の治療に、そして乾鄭の治療に用いることがで
きる。
また、本発明の主題である薬剤は、筋肉痛、関節痛、神
経痛、歯痛、片頭痛及び帯状庖疹の治療に使用すること
ができる。
しかして、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含む
製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に又は非経口的に投与で
き又は皮膚及び粘膜に局部適用するときは局所的に投与
することができる。
これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であってよく
、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏
、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合物の形で提供でき
る。それらは通常の方法によシ製造される。活性成分は
、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与方法、処理する疾病及び患者によ
って変る。
例えば、成人の場合、薬用量は、経口投与で１日当９２
０■〜２ｇの活性成分の間である。
式（ＩＩＩ）の出発物質は、次式（ＩＩ）Ｒ，−Ｃ−Ｃ
Ｈ２−Ｒ２（ＩＩ） の化合物（テトラヘドロン・レターｊ９７１（５１）、
ｐ、４８９４に記載）にチタン塩、例えば四塩化チタン
の存在下にアンモニアを作用させることによって製造さ
れる。
本発明方法の式（ＩＸ）の出発物質はヨーロッパ特許第
１０２ｊ１８号に記載のようにして製造される。
さらに本発明は、新規な工業用化合物、特に、本発明方
法を実施するのに必要な中間体化合物としての、Ｒ１及
びＲ２がメトキシ基又は塩素原子で置換されたフェニル
基である式（ＩＩＩ）の化合物、式（■）の化合物（た
だし、Ｒ３が−Ｃ出でありかつＲ１及びＲ２がともにフ
ェニル基である化合物は除く）、式（ｖｏ　、（Ｖｌｌ
）　、（ｖｎ）　及び（Ｘ）ノ化合物、式（Ｘ）のエス
テルの対応する酸、式（ＸＩ）の化合物（ただし、Ｒ３
が一〇Ｈｓ　　である化合物を除く）、式（ｎ）及び０
ＣＶ）の化合物に関する。
〔実施例〕
下記の実施例は、本発明を例示するためにのみ示すもの
である。
工程Ａ：３−アミノー２−メチル−３−フェニル−２−
プロペン酸エチル ７＆２ｇの粉末状１！！、１４亜鉛を１２ノの無水テト
ラヒト０７ラン中で激しくかきまぜながら還流させる。
１ｏｃｃの２−ブロムプロピオン酸エチルを１個の昇華
よう素結晶とともに加える。反応を開始させ、次いで還
流を止めてから４０８ＣＣのベンゾニトリルを加え、次
いで混合物を再び還流させ、５６ＣＣの２−プロムプ四
ピオン酸エチルをゆつくシと添加する。冷却した後、混
合物を２００ｇの塩化アンモニウムを含有する１５ノの
水中に注ぐ。
エーテルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物をエーテルで溶解し、不溶物
を濾過し、Ｐ液を減圧下に濃縮し、７６／ｉの不安定生
成物を得、これは直ちに次の工程に用いる。
工程Ｂ：２−メチルー３−フェニル−５−Ｃ（トリフル
オルアセチル）アミノ）−２−プロペン酸温度を２０〜
２４℃に保って５６ＣＣの無水トリフルオル酢酸を５５
７７の３−アミノ−２−メチル−５−フェニル−２−プ
ロペン酸エチル及ヒ２００釦のピリジンに加える。得ら
れた溶液を１７の水に注ぎ、１１０ＣＣの濃塩酸（ｐＨ
＝１）をゆっくシと加える。エーテルで抽出し、有機相
を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。得られた油
状物に４００　ＣＣの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加
え、次いでエーテル抽出を行う。エーテル抽出物を水洗
し、水性相を一緒にし、塩酸によｈ　ｐｈ　ｉまで酸性
化する。エーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、５９．３ｇの所期化合物を得た□
　ｍｐ（Ｉｎｅｒｔ）　１４０”Ｃ６エ程Ｃ：５−メチ
ル−４−フェニル−２−（トリフルオルメチル）　−６
Ｈ−ｔ　３−オキサジン−６一オン 土で得た３９３Ｊの化合物なａｏｃｃの無水酢酸中で還
流させ、この温度に３０分間保ち、次いで冷却する。
無水酢酸を減圧下に追出し、残留物に冷水を加える。得
られた沈殿を分離し、水で十分に洗浄し、次いでエーテ
ルに溶解する。有機溶液を乾燥し、次いで減圧下に濃縮
する。３４ｙの所期化合物を得たｏｍｐ　７０℃。
工［Ｄ：４−ヒトフキシー５−メチル−６−フェニル−
Ｎ−（２−チアゾリル）−２−トリフルオルメチル−３
−ピリジンカルボキサミド１２．２５．９の２−アセチ
ルアミノチアゾールを５７０　ＣＣのテトラヒドロフラ
ン中で０℃に冷却し、次いで１２２ＣＣのｔ４Ｍｎ−ブ
チルリチウムへキサン溶液を加える。全体を−７０〜−
７５℃に冷却し、この温度に保ちながら１１ｇの５−メ
チル−４−フェニル−２−（トリフルオルメチ／Ｉ／）
−６Ｈ−％３−オキサジン−６−オンを１００ＣＣのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。
この−７０℃の溶液を７００ＣＣの水と１５０ｃｃの２
Ｎ塩酸中に注ぐ。エーテルで抽出し、抽出物を１Ｎ塩酸
で洗浄し、次いで水洗し、減圧下に濃縮する。２４．９
の中間体化合物を得た。このものを１００ＣＣのテトラ
ヒドロフラン及び５．２５９の４−ジメチルアミノピリ
ジンとともに周囲温度で１時間かきまぜ、３０分間還流
させる。冷却した後、反応混合物を塩酸で…１まで酸性
化した３　００　ｃｃの水上に注ぐ。
酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
燥した俊、２５Ｉの生成物を得、これをエーテルで溶解
する。
ｓｓｇの結晶生成物を分離した。ｍｐ　２４２℃。
これは５−メチル−４−フェニル−２−（トリフルオル
メチル）−２−（チアゾリルアミ７カルボニルメチル）
−６Ｈ−１，ｓ−オキサジン−６−オンに相当する。こ
のエーテル母液が第二の生成物がゆつ〈）と結晶化する
。これを分離し、生じた結晶をエーテルで結晶化し、５
．５．９の所期化合物を得た。アセトニトリルから再結
晶した後、２．８１の化合物を得た。ｍｐ　２５６℃。
分析：　Ｃ１ｔＦｂ２ＮｓＯ２Ｆ３Ｓ＝５７９，５７５
Ｃ％　　Ｈ％　　　８％　　　２％　　　Ｓ％計算＝　
５５８２　　３．１９　１１０８　　１５．０２　　　
ａ４５実測：　　５５．６　　　１１１１１　　　１４
．８　　　８．６カルボキサミド 工程Ａ：　ｓ−（アセチルアミノ）−２−メチル−３−
フェニル−２−プ０−！：ン酸エチル７６１の３−アミ
ノ−２−メチル−３−フェニル−２−プロペン酸エチル
を６００ｃｃのテトラヒドロフラン及び５　Ｚ　５　Ｃ
Ｃのピリジン中で１５℃に保持し、２ａ４４ＣＣの塩化
アセチルをｊｏｏｃｃのテトラヒドロフランに溶解して
なるものを加える。
この混合物を１時間還流させ、次いで冷却し、２Ｎ塩酸
で声１に酸性化した１！の水中に注ぐ。エーテルで掃出
し、水洗し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮した後、８０１１の所期化合
物を得た。
工程Ｂ：３−アセチルアｉノー２−メチル−３−フェニ
ル−２−プ胃ペン酸 ８０１１の上で得た化合物を４００Ｃｅのイソプロパツ
ール及び４８．５　ＣＣの水酸化ナトリウム溶液中で５
時間かきまぜる。得られた溶液を濃塩酸で声１とした１
ノの水中に注ぐ。得られた沈殿を分離し、水洗し、減圧
乾燥し、４２ｇの所期化合物を得た。ｍｐ　１９０℃。
工程Ｃ：２．５−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−１３
−オキサジン−６−オン １０ｇの上で製造した化合物より出発して例１の工程Ｃ
におけるように実施し、２時間還流し続ける。残留物を
ｎ−へキサン中です少砕き、分離し、洗浄し、減圧乾燥
する。７．８ｇの所期化合物を得、これは空気中でそれ
ほど安定でない。ｔｎｐ（ｆｎｓｔ）　６８℃。
工程Ｄ：２５−ジメチルー４−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−Ｎ−（２−チアゾリル）−５−ピリジンカルボキサ
ミド １５／７の上で得た化合物よシ出発して例１の工程りに
おけるように実施する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を
減圧下に濃縮する。残留物はゆっぐシと結晶化する。結
晶を酢酸エチル中ですシ砕き、分離し、４５ｇの中間体
化合物を得、これを１００ＣＣのテトラヒトマフランに
溶解し、ｐ過する。戸液を約５００Ｃに濃縮し、エーテ
ルで沈殿させる。
２．７５ｇの純粋でない生成物を得た。
この生成物の２．３ｇを１１のカリウムｔ−ブチラード
とともに４６ＣＣのテトラヒドロ７ランで溶解し、この
混合物を徐々に還流させ、そのまま１時間６０分保つ。
冷却した後、全体を５　ｃｃの２Ｎ塩酸を含む１００ｃ
ｃの水中に注ぎ、酢酸エチルとテトラヒドロ７ランとの
５０−５０混合物で抽出し、次いで水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。得られた残留物をエーテル中です
シ砕き、１６ｇの生成物を分離し、これを順次に酢酸エ
チル及び９６％エタノールよシ再結晶する。１２１！の
生成物を単離する・ｍｐ（ｉｎｓｔ）　　２６６℃。こ
の生成物の１１６１をＩ　ＯＣの５．７Ｎ塩酸エタノー
ルによシ塩酸塩とすることによって精製する。単離され
た塩酸塩の１１を５０ｃｃの水中で周囲温度で１５分か
きまぜる。沈殿を分離し、十分に水洗し、湿っている間
に１５０ＣＣのテトラヒドロフランに溶解する。この溶
液を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をエーテル中
です夛砕き、分離し、エーテルで洗浄し、７５５１Ｒ９
の所期化合物を得た。
ｍｐ（Ｉｎ＋ｇｔ）　　２７ｏ℃。
分析：　Ｃ１７Ｈ１ｇ　０２Ｎ３　Ｓ＝３２　ａ３９５
Ｃ％　　Ｈ％　　８％　　８％ 計算：　　　６２．７５　　４．６５　１２．９１　　
９．８５実測：　　　６２．９　　４．７　　１２．７
　　９．６エ程Ａ：３−アミノ−（２３−ジフェニル）
−２−プロペン酸エチル ５９ＣＣ（７）α−プロムンエニル酢酸エチルのトルエ
ン浴液よ、！１）ｌｊｊ発して例１の工程“Ａにおける
ように実施する。エーテルで抽出し、抽出物を水洗し、
乾燥し、濃縮乾固して約７０Ｊ９の油状残留物を得た。
これは次の工程にそのまま用いる。
工程Ｂ：２．３−’）フェニル−３−（トリフルオルア
セチル）アミノ−２−プロペン酸 ７０ｇの工程Ａで得た化合物よシ出発して例１の工程Ｂ
におけるように実施する。５６（ｉの所期化合物を得た
。ｍｐ（ｉｎａｔ）　　１７５℃。
工程Ｃ：２−）リフルオルメチルー４５−ジフェニル−
６Ｈ−１，３−オキサジン−６−オン１０ｇの上で得た
化合物より出発して例１の工程Ｃにおけるように実施す
る。減圧乾燥した後の残留物をｎ−ヘキサン中ですシ砕
き、冷却し、分離し、洗浄し、減圧乾燥し、７．４ｇの
所期化合物を得た。ｍｌ）（ｉｎｓ＋ｔ）　１１８℃。
工程Ｄ：５．６−ジフェニル−４−ヒドロキシ−２−（
トリフルオルメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチル ５、８８　ｇの亜鉛と６０ＣＣのメチラールを撹拌しな
がら混合し、１ＣＣのブロム酢酸エチルと１個のよう素
結晶を加え、全体を還流させる。上で得た９、　５　ｇ
の化合物と８０ＣＣのメチラールを加え、次いで還流し
ながら７．５　ＣＣのブロム酢酸エチルと６０ＣＣのメ
チラールを加える。
さらに４４時間還流し続け、冷却した後、混合物を５ｏ
ｃｃの塩化アンモニウムを含有する３００ＣＣの水中に
注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、減圧下に濃縮して１２ｇの生成物を得た。このも
のを２００ＣＣのエーテル、５ＱＣＣの水及び７０ＣＣ
の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解する。
デカンテーションした後、エーテル相を水洗し、水性相
を一緒にし、濃塩酸で声１まで酸性化し、次いでエーテ
ルで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、３．２ｇの所期化
合物を得た。ｍｐ（１ｎｉｔ）１３０℃。
工程Ｂ：５．６−ジフェニル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（
２−チアゾリル）−２−）リプルオルメチル−２−ピリ
ジンカルボキサミド ５２２ｙの２−アミノチアゾールを８０ＣＣの塩化メチ
レン中で＋２°Ｃに冷却し、ＩｆＡ度を２〜５°Ｃの間
に保ちながら１７．９　ＣＣのトリイソブチルアルミニ
ラムのトルエン溶液（０，９Ｍ　）を加え、２０分間か
きまぜる。
この混合物にｚ５ｇの上で得た化合物を一度に導入する
。温度を徐々に還流するまでもたらし、２４時間保ち、
次いで周囲温度に戻し、混合物を減圧下に濃縮乾固する
。
その残留物に５ｏｃｃの水と５ｏｃｃの２Ｎ塩酸を加え
、すシ砕き、沈殿を分離し、十分に水洗する。
湿っている間に沈殿をテトラヒドロンランに溶解し、溶
液を乾燥し、減圧下に濃縮する。その残留物の２．６１
１をエーテル中ですシ砕き、分離し、乾燥し、２．０５
Ｊの化合物を得たｏ　ｍｐ（ｉｎｓｔ）　２５６℃。
アセトニトリルから再結晶した後、１．４８ｇの所期化
合物を得た。ｍｐ（ｉｎｓｔ）　２５６℃。
分析：　Ｃ２ｘＨｘａＮｓＦｓＯ２Ｓ＝４４１４４Ｃ％
　　Ｈ％　　Ｎ％　　１％　　８％計算：　　５９Ｂ６
　　　、Ｓ、２Ω　　！２５２　１２．９１　　７．２
６実測：　　　５９８　　　ｉｆ　　　　９４　　　ｆ
２．７　　７３員４７４−ヒドロキシ−２−トリフルオ
ルメチル−Ｎ　、　５．６−　）ジフェニル−３−ピリ
ジンカルボキサξド 工程Ａ：Ｎ−（１，２−ジフェニルエチニル）トリフル
オルアセトアミド ９．８ｇの１．２−ジフェニルエタノンを２５０　ＣＣ
のトルエン−エーテル混合物（１−２）中でｏ℃〜５℃
に冷却する。かきまぜた後、アンモニアを吹き込み、温
度を保ち、次いで６．８５Ｃｃの四塩化チタンを３０Ｃ
Ｃのエーテル−トルエン（１−１）混合物に溶解してな
るものを３０分間で加える。
温度を周囲温度に戻し、温度を２０〜２５℃に保持する
ように吹き込みを調節する０６時間後に吹き込みを止め
、混合物を１６時間かきまぜる。次いで濾過し、エーテ
ルで洗浄し、ｐ液を減圧下に濃縮乾固し、７６ｇの１−
アミノ−１２−（ジフェニル）エチニルをｍ、する。
２６ｇの１−アミノ−１２−（ジフェニル）エチニルを
１３０ＣＣのテトラヒドロフランと２２ＣＣのトリエチ
ルアミンとともにＯ′Ｃに冷却する。次いで、２１６７
ＣＣの無水トリフルオル酢が°を６０ＣＣのテトラヒド
ロフランに溶解したものを加え、全体を３０分間かきま
ぜるとともに温度を周囲温度に戻す。混合物を５ｏｏｃ
ｃの水中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を水洗し
、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を１００Ｃｃ
のイソプロピルエーテルと石油エーテル（ｂｐ　４０〜
６０℃）との（１０−９０）混合物中ですル砕き、次い
で分離し、洗浄乾燥し、１５．８．ｐの所期化合物を得
た。ｍｌ）（ｉｎｓｔ）　１４８〜１５０℃。
工程Ｂ：Ｎ−（１，２−ジフェニルシトリフルオルエタ
ンイミドイルクロリド １８．４ｇの上で得た化合物を３２ＱＣＣの塩化メｆし
＞、１Ｂ、２２１のトリフェニルホスフィン及び６．．
７ＣＣの四塩化炭素中で４時間還流させる。次いで、９
．１１ｇのトリフェニルホスフィンを工３５ＣＣの四塩
化炭素に溶解したものを還流せずに加え、次いでさらに
１時間加熱還流した後、混合物を周囲温度に１６時間放
置する。溶媒を減圧下に追出し、残留物をエーテルと塩
化メチレンとの（１−１）混合物中ですシ砕き、次いで
分離する。Ｐ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでり
ｐマドグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、ＩＢ、７
１の所期化合物を得た。
工ＮＣ：１−（（ｔ２−ジフェニルエチニル）イミノ−
２，２，２−トリフルオルエチル〕プロＡンジ酸エチル １４ｇの５０％水素化ナトリウムを１５ＣＣのりメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液に、４．６ＣＣのマロ
ン酸エチルを１５ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解し
てなる溶液を温度を１０℃〜１５℃の間に保ちながら加
え、１５°Ｃでさらに８０分間かきまぜる。４．５ｇの
工程Ｂで得た化合物を１５ＣＣのジメチルホルムアミド
に溶解して加え、次いで周ｍ温度で１時間かきまぜる。
混合物を塩酸で−１とした９ＱＣＣの水中に注ぎ、エー
テルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮する。１０１Ｉの所期化合物を得た。
工程Ｄ：５６−ジフェニル−４−ヒトｏキシ−２−トリ
フルオルメチル−３−ピリジンカルボン酸エチル １０Ｉの上で得た化合物を激しくかきまぜ徐々に２２０
°Ｃにもたらす。冷却した後、生じた結晶を分離し、ヘ
キサン中です多砕き、冷却し、分離し、ヘキサンで洗浄
し、減圧下に乾燥し、５．２１の所期化合物を得たｏ　
ｍｐ（ｉｎｇｔ）　１５０°Ｃ０工程Ｅ：４−ヒドロキ
シ−２−トリフルオルメチル−Ｎ、５．６−　）ジフェ
ニル−３−ピリジンカルボキサミド ５．０５ｇの上で製造した化合物を６０ＣＣのトルエン
中で１６５９のアニリンとともにかきまぜ、ｆ、８７２
ｇの５０％水素化ナトリウム油中分散液を加え、全体を
４時間還流させる。
周囲温度で混合物を塩酸で声１に酸性化した水中に注ぎ
、次いでエーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮し、６ｇの残留物を得た。後者をシリカでクロマト
グラフィーし、酢酸エチルと塩化メチレンとの（５−９
５）混合物を溶離し、４Ｉの化合物を得た。これをエー
テルとヘキサンとの（１−１）混合物よシ再結晶して１
７６ｊ；ｌの所期化合物を得た。ｍｐ（ｆｎｓｔ）　１
７２°Ｃ０」ｉ湘二’　　Ｃ２５Ｈ１７Ｎ２０２Ｆ３　
＝＝４５４．４２６Ｃ％　　　Ｈ％　　　８％　　　Ｆ
％ ｄｔ算：　　　　６９．１２　　五９４　　６．４５　
　１ｉ１２実測：　　　　６９．５　　　Ｋ９　　４４
　　　１３．４７、０５　Ｊの２−アミノピリジンを２
００ＣＣの塩化メチレン中で１０〜１５℃でかきまぜ、
３４ＣＣのトリイソブチルアルミニウムのトルエン溶液
（ｔｊＭ／Ｉりを加え、１５°Ｃで５０分間かきまぜ続
ける。次いで、ｓ、ａ、ｐの例４の工程りで得た化合物
を一度に加え、全体を２４時間還流させる。
残留物を１００ＣＣの水と７４ＣＣの２Ｎ塩酸中に注ぎ
、３０分間かきまぜる。沈殿を分離した後、十分に水洗
し、湿っているうちにテトラヒト四フランに溶解する。
溶液を乾燥し、濃縮乾燥する。その残留物をエーテル中
ですシ砕き、減圧乾燥し、５．５ｇの化合物を得た。こ
れを酢酸エチルよシ再結晶し、１６６１／の所期化合物
を得た。
ｍｐ（ｆｎｇｔ）２０８−２１０°Ｃ０分析：　Ｃｚａ
Ｈｔ６Ｎｓ０２Ｆｓ　＝４３５．４１５Ｃ％　　　Ｈ％
　　　８％　　　２％ 計算：　　　６６．２０　　３．７０　　９．６５　　
１３０９実測：・　　６６．０　　　１６　　　９Ｂ　
　　　１２．９サミド ｔ２−ビス（メトキシフェニル）エタノンよシ出発して
、例４の工程りで得た化合物と同様にして製造した６、
７ｇの５．６−ビス（４−メトキシ−２−トリフルオル
メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルよシ出発して例
３の工程Ｅにおけるように実施する。酢酸エチルから再
結晶した後、５ｇの所期化合物を得たｏ　ｍｐ（ｉｎｓ
＋ｔ）　２３０℃０分析：　Ｃｚ４ＨｘｓＮ３０４Ｆ３
８＝＝５０１４９３Ｃ％　　Ｈ％　　８％　　２％　　
８％計算：　　　５７４８　　５，６２　　８．５８　
１１３７　　１ｈ５９実測：　　　５７７　　３．６　
　　ａ４　　１１．０４　　　＆４例７　：　５．６−
ジフェニル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ド ５．１ｇの２−アミノチアゾリンよ多出発して例５の工
程Ｅにおけるように実施する。得られた沈殿を酸性水に
懸濁させたものを酢酸エチルとテトラヒドロ７ランとの
（６−４）混合物で抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物をエーテルですシ砕き、分離し、減圧乾燥し、３
ｙの粗生成物を得た。アセトニトリルから再結晶した後
、２．５．ｐの所期化合物を得た。
ｍｐ（ｊｎｇｔ）　２８０℃。
分析：　Ｃ２ｚＨ１ａＮｓＯｚＦ３８＝４４１４５６Ｃ
％　　Ｈ％　　８％　　２％　　８％計算：　　　５９
．５９　　１６４　　９．４７　　１２．８５　　　Ｚ
２３実測：　　　５９．６　　１５　　９７　　１２．
６　　７．３リフルオルメチル）−３−ピリジンカルボ
キサミド５．６−ビス（４−クロルフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−２−トリフルオルメチル−３−ピリジンカル
ボン酸エチルより出発して例３の工程Ｅにおけるように
出発する。所期化合物を得た。
ｍｐ２０６−２０８℃。
工程Ａ　：　Ｎ−〔２−フェニル−１−（２−チェニル
）エチニル）−２，２，２−トリフルオルアセトアミ　
　ド ２０、２　ｇの２−フェニル−１−（２−チェニル）エ
タノンと１７．５８　ＣＣのメチルアミンより出発して
例４の工程人におけるように実施する。８．１ｇの所期
化合物を得た。ｍｐ　１５８℃。
工程Ｂ：Ｎ−〔２−フェニル−１−（２−チェニル）エ
チニル）−２，２，２−）リフルオルイミドイルク四リ
ド １１２ｇの工程Ａにおけるようにして得た化合物よシ出
発して例４の工程Ｂにおけるように実施し、１１８ｐの
所期化合物を得た。ｍｐ　＜　５０℃。
工程Ｃ：１−（（１，２−ビス（４−クロルフェニル）
エチニルツーイミノ）−２，２，２−）リフルオルメチ
ル〕プ四パンジ酸ジエチル １１８ｇの上記工程で得た化合物と１２．５　ＣＣのマ
ロン酸ジエチルよシ出発して工程Ｃの例４におけるよう
に実施する。２５．４　ｇの所期化合物を得た。ｍｐ　
１５６℃。
工程Ｄ：４−ヒドロキシー５−フェニル−６−（２−チ
ェニル）−２−（）リフルオルメチル）−３−ピリジン
カルボン酸エチル ２５、４　ＩＩの工程Ｃで製造した化合物よシ出発して
例４の工程りにおけるように実施し、１２Ｉの所期化合
物を得た。ｍｐ　１３６℃。
工程Ｅ：４−ヒドロキシー５−フェニル−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−６−（２−チェニル）−２−トリフルオル
メチル−３−ピリジンカルボキサミ　　ド １０Ｉｉの２−アミノチアゾールと６．９ｇの工程りで
製造した化合物よシ出発して例５におけるように実施す
る。再結晶した後、５．８ｇの所期化合物を得た。
分析：　ＣｚｏＨｔｚＮｓＯｚＦｓＳ２−４４７．４６
６Ｃ％　　Ｈ％　　８％　　２％　　８％計算：　　　
５＆６８　　２．７０　　９！３９　　１２．７４　　
１４３３実測：　　　　５５６２．６　　　９．４　　
　１２．７　　　１４．０工程Ａ：α−Ｃ１−Ｃ（トリ
フルオルアセチル）アミノ〕エチリデン〕ベンゼン酢酸
エチル１８．８１１の粉末状亜鉛と４００ＣＣのテトラ
ヒドロ７ランとの混合物を還流させ、４ｃｃのα−ブｐ
ムフェニル酢酸エチルを素早く加える。反応を開始させ
、次いで還流を止め、１０．４ＣＣのアセトニトリルを
加える。次いで４２．４　ＣＣのα−プレムフェニル酢
酸エチルをゆつくシと添加しながら還流を続け、次いで
添加が終ったならばさらに５０分ｍ］還流する。次いで
全体を１００ｇの塩化アンモニウムを７５０　ｃｃの水
に溶解してなる溶液上に周囲温度で注ぎ、エーテルで抽
出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾燥し
、５０．９の油状物を鞠、これに１２０ＣＣのピリジン
を加える。
混合物を１０〜１５℃でかきまぜ、３１１４ＣＣの無水
トリフルオル酢酸なゆつくシと加える。この混合物を５
００．９の氷とｊ５０ｃｃの濃塩酸上に注ぎ、次いでエ
ーテルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固し、６２ｇの油状物を得、これをシリカでクロ
マトグラフィー（塩化メチレン−ヘキサン５−７）する
ことによシ精製する。３５．５　ｇの所期化合物を得た
。
工程Ｂ：α−（１−（（）ＩＪフルオルアセチル）アミ
ノ〕エチリデン〕ベンゼン酢酸 １６．５ｇの工程Ａの化合物を１５．６　ＣＣのよう化
トリメチルけい素に溶解する。１６時間還流させた後、
溶液を２００　ＣＣの重亜硫酸ナトリウム溶液上に注ぎ
、次いでエーテルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し
、減圧下にｍ縮乾固し、１１７１の所期化合物を得、こ
れをヘプタンから結晶化する。ｍｌ）　１７４℃。
工程Ｃ：Ｎ−（１−メチル−２−７二二ルエテニル’）
−２，２，２−トリフルオルアセトアミド１１、７　ｇ
の工程Ｂの化合物に６０ＣＣのキノリンと６００■のク
ロム酸銅を加える。激しくかきまぜた混合物を金属浴に
入れ、２３０〜２４０℃に１０分間加熱する。次いで冷
却し、瀝過し、ｐ液をエーテルで溶解し、１Ｎ塩酸で洗
浄し、次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮し、９８ｇ
の所期化合物を得た。
工ＮＤ：Ｎ−１−メチルー２−フェニルエチニル）−２
，２，２−トリフルオルエタンイミドイルクロリド ９８ｇの工程Ｃの化合物よシ出発して例４の工程Ｂにお
けるように実施し、１［１５ｇの所期化合物を得た。
工程Ｅ：　（：１−（（１−メチル−２−フェニルエｆ
＝ル）　−２，２，２−）リフルオルエタンイミドイル
〕プロパンジ酸エチル １［Ｌ５＃の工程りの化合物よシ出発して例４の工Ｈｃ
におけるように実施し、２５ｇの所期化合物を得た。
工ＮＦ：４−ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−
２−（）リフルオルメチル）〜３−ピリジンカルボン酸
エチル ２５ｇの工程Ｅの化合物よシ出発して例４の工程りにお
けるように実施し、５ｇの所期化合物を得た。ｍｐ　８
２〜８４℃。
工程Ｇ：４−ヒト四キタキシー６−メチル−フェニル−
Ｎ−（２−チアゾリル）−２−）リアルオルメチル−３
−ピリジンカルボキサミドロ、２５ｇの２−アミノチア
ゾールと４１の工程Ｆの化合物を用いて例５におけるよ
うに実施し、５．７１１の所期化合物を得、アセトニト
リルよシ再結晶する。ｍｐ＞２６０℃。
分析’　ＣｙＨ１ｚＮｓＯ２Ｆ３１３ Ｃ％　　Ｈ％　　８％　　１％　　８％計算：　　５五
８２　　５１９　　Ｎ、０８　１５．０２　　　ａ４５
実測：　　５五７　　　３．１　　１ｔ０　　１４゜７
８．５例１１　ニー５．６−：）フェニル−４−ヒト四
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキ
サ割」ジ １５ｇの１．２−ビスフェニルエタノンを１５ｇのｐ−
トルエンスルホン酸とともに２００ｃｃのキシレン中で
加熱還流し、１８ｇのアミノメチレンプ四パンジ酸ジエ
チルを２回に分けて加える。
２０時間還流し続け、次いで冷却し、水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮し、
３０ｇの粗生成物を得、これをシリカでり四マドグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン、８−２）す
る。１８ｇの所期化合物を得た。ｍｐ　２２０℃。
工ＮＢ　：　５．６−シフエニルー４−ヒドロキシ−Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミ　　
ド ２、５　ｌｉの２−アミノチアゾールと１６１１の工程
人で製造した化合物を用いて例５におけるように実りす
る。ｔ２ｙの所期化合物を回収する。アセトニトリルよ
ｐ再結晶する。ｍｐ　＞　２６　（１℃。
分析：　Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３０２Ｓ＝３７３．４！１７Ｃ
％　　　Ｈ％　　　８％　　　８％ 計算：　　６７．５４　　４．０５　１１．２５　　８
．５９実測：　　６７．４　　　＆９　　１ｔ２　　　
ａ５工ｆｍＡ：１−アミノ−ｔ２−ジフェニルエチニル
３９、２　ｆｉの１，２−ジフェニルエタノンよシ出発
して例４の工程Ａにおけるように実施し、３９ｇの所期
化合物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−（１，２−ジフェニルエチニル）−２−メ
トキシブタンアミド ５９／ｉの工程Ａで得た化合物。５ｏａｃｃのテトラヒ
ドロフラン及び２０ＣＣのピリジンの混合物を２０℃で
かきまぜ、これに２１３ｃｃの２−メトキシブタン酸り
四リドを１００ｃｃのテトラヒトマフランに溶解してな
る溶液を加える。これを１時間還流させた後、全体を５
００ＣＣの冷水と２Ｎ塩酸との混合物中に注ぎ、次いで
エーテルで抽出する。
抽出物を水洗し、減圧下に濃縮する。５４ｇの油状物を
得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン）する。２１．９’の所期化合物を得た□　ｍ
ｐ　７８−８０°Ｃ０工程Ｃ：Ｎ−（１，２−ジフェニ
ルエチニル）−２一メトキシプタンイミドイルクロリド ２１ｇの工程Ｂで得た化合物を３０００Ｃの塩化メチレ
ンと４９．５　ＣＣのトリエチルアミンに溶解してなる
溶液を一４０℃に冷却し、９．４２ｇのジホスゲンを９
０ＣＣの塩化メチレンに溶解してなる溶液を一４０℃で
加える。混合物を周囲温度に戻し、減圧下に濃縮乾固し
た後、残留物をエーテルで溶解し、瀝過する。Ｆ液を減
圧下に濃縮し、２３ｇの所期化合物を得た。
工程Ｄ：　（１−（１，２−ジフェニルエチニルイミノ
）−２−メトキシブチル）　プ０パンジ酸エチル２５ｇ
の工程Ｃで得た化合物、２７ＣＣのマロン酸エチル及び
８．２ｇの水素化ナトリウムを用いて例４の工程Ｃにお
けるように実施する。５４ｇの所期化合物を得た。
工程Ｅ　：　５．６−ジフェニル−４−ヒドロキシ−２
−（１−メトキシプロピル）−３−ピリジンカルボン酸
エチル ５４ｐの工程りで得た化合物を用いて例４の工程りにお
けるように実施する。８．２ｇの所期化合物を得、エー
テルよシ再結晶する。ｍｐ　２１０℃。
工程Ｆ　：　５．６−ジフェニル−４−とド四キシ−２
−（１−メトキシプリピル）−Ｎ−（２−チアゾリル）
−３−ピリジンカルボキサミド ９５Ｉの工程Ｅで得た化合物と１２ｇの２−アミノチア
ゾールを用いて例５におけるようにして実施する。＆６
５ｇの所期化合物を得、エーテルよシ再結晶する。ｍｐ
　２３６＝２５８℃。
工１Ｇ＝ａ６−ジフェニル−４−ヒト胃キシ−２−（１
−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−３
−ピリジンカルボキサミド＆６５ｇの工程Ｆで得た化合
物を６６ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を−７
０〜−６０°Ｃに冷却する。この温度を保ちながら、１
１６ＣＣの三臭化はう素溶液を加える。２４時間かきま
ぜた後、温度を周囲温度まで戻し、溶液を１８０ＣＣの
冷水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮する。加圧クロマトグラフィ
ー（塩化メチレン−酢酸エチル８−２）した後、４Ｉｌ
の所期化合物を得、酢酸エチルよシ再結晶する。ｇ）　
２５２−２’　３４℃。
分析：　Ｃ２ｔＨｚｘＯｓＮｓＳ＝４５１５１７Ｃ％　
　邸　　Ｎ％ 計算：　６乙８　　　４．９　　９７４実測：　　６６
．７　　　４．８　　　９．５製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠剤を１４製した。
例３の化合物　　　　　　　　　　　　５０１ｖ賦形剤
　　　　　　　　　　１錠３５０ダとするに要する倉（
賦形剤：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸
マグネシウム） ラットの後足の一方にフロイント型補助液を注射すると
この足に一次的な炎症性病変が直ちに現われ、そして１
３〜１５日の潜伏期間後に二次的な関節炎傷害が特に他
の後足に現われ始める。試験は生後４２−５０日の雄の
ラットについて行い、これらにα１づのフロイント型補
助液（６■／ｌの殺されたミコバクテリウム・ブチリジ
ウムのワセリンオイル懸濁液）を足底に注射する。
動物には０日（補助液を注射する日）から殺す（１７日
目に行う）前日まで被検化合物を経口投与す°る。対照
例としての関節炎動物及び正常な動物にはビヒクルのみ
も与える。被検化合物の活性の評価基準は、注射した後
足の体積増加（−次的及び二次的炎症）及び注射しなか
った後足の体積増加（二次的炎症）を正常な対照例動物
の対応する後足の平均体積と比較することからなる。
ＤＡｓｏ　％即ち、対照例動物と比較して処理動物の後
足の体積増加を５０％まで低下させる薬量を決定する。
得られた結果は次の通シであった。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基で置換されていてよい５又は６員複素環式基を表わす
    か、或るいはＲはヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル又はアルコキシ基、トリフルオルメ
    チル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群から選ば
    れる１個以上の基で置換されていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なつていてよく、
    １〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、又は１〜５
    個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されていてよ
    い５若しくは６員複素環式基、又はヒドロキシル基、１
    〜５個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキ
    シ基、トリフルオルメチル基、ニトロ基及びハロゲン原
    子よりなる群から選ばれる１個以上の基で置換されてい
    てよいフェニル若しくはナフチル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有するアル
    キル基、−（ＣＦ＿２）＿ｎＣＦ＿３型（ｎは０〜４の
    整数を表わす）の基又は基▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（Ａｌｋは１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わす）を表わす〕 の化合物並びに式（ I ）の化合物の酸及び塩基付加塩
    。
  2. （２）Ｒがチアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、
    フェニル又はピリジニル基を表わす第１項記載の式（
    I ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基付加塩。
  3. （３）Ｒ＿３がトリフルオルメチル基又は基▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ａｌｋは１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わす）を表わす第１又は２項
    記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基付
    加塩。
  4. （４）Ｒ＿１及びＲ＿２がともにメチル、エチル、メト
    キシ、エトキシ若しくはトリフルメチル基又はハロゲン
    原子で置換されていてよいフェニル基を表わすか、或る
    いはＲ＿１又はＲ＿２の一方がメチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシ若しくはトリフルオルメチル基又はハロゲ
    ン原子で置換されていてよいフェニル基を表わしかつ他
    方がメチル基を表わす第１〜３項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基付加塩。
  5. （５）化合物名が下記の通りの式（ I ）の化合物。 ４−ヒドロキシ−５−メチル−６−フェニル−Ｎ−（２
    −チアゾリル）−２−（トリフルオルメチル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド、 ５，６−ジフェニル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
    ゾリル）−２−（トリフルオルメチル）−３−ピリジン
    カルボキサミド、 ５，６−ビス（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ
    −Ｎ−（２−チアゾリル）−２−（トリフルオルメチル
    ）−３−ピリジンカルボキサミド、５，６−ジフェニル
    −４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）−
    ４−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド
    、 並びにこれらの酸又は塩基付加塩。
  6. （６）式（ I ）の化合物の製造法であつて、（ａ）次
    式（III）▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿１及びＲ＿２は上で示した意味を有する）
    の化合物に次式（IV） Ｒ＿３ＣＯＯＨ（IV） （ここでＲ＿３は上で示した意味を有する）の酸又はこ
    の酸の官能性誘導体を作用させて次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得、この化合物に塩素化剤を作用させて次式
    （VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物を得、この化合物に次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでａｌｋ＿１は１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わす） のマロン酸アルキルを強塩基の存在下に反応させて次式
    （VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物を得、この化合物を環化させて次式（VIII）▲
    数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得るか、又は（ｂ）次式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ここでＲ＿１及びＲ＿２は上で示した意味を有し、ａ
    ｌｋ＿２は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わす） の化合物に次式（IV） Ｒ＿３ＣＯＯＨ（IV） （ここでＲ＿３は上で示した意味を有する）の酸又はこ
    の酸の官能性誘導体を作用させて次式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を得、この化合物を対応する酸に加水分解し、
    この酸を環化して次式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） の化合物を得、式（Ｘ I ）の化合物に次式 ＣＨ＿３ＣＯ＿２ａｌｋ＿３ （ここでａｌｋ＿３は１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキル基である） の酢酸アルキルの陰イオンを作用させて次式（ＸII）▲
    数式、化学式、表等があります▼（ＸII） の化合物を得、要すれば式（ＸII）の化合物を環化して
    式（VIII）の化合物を得、上で得られた式（VIII）の化
    合物に次式 ＮＨ＿２Ｒ （ここでＲは上で示した意味を有する） のアミンを作用させて所望の式（ I ）の化合物を得る
    か、或るいは前記式（Ｘ I ）の化合物に次式（ＸIV）
    ＣＨ＿３−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（ＸIV） （ここでＲは上で示した意味を有する） の化合物を作用させて次式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） の化合物を得、この化合物を環化して所望の式（ I ）
    の化合物を得、要すれば式（ I ）の化合物に無機若し
    くは有機酸又は無機若しくは有機酸を作用させてその塩
    を生成させることを特徴とする式（ I ）の化合物及び
    それらの塩の製造法。
  7. （７）第１〜４項のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物並びにそれらの製薬上許容できる酸及び塩基付加塩よ
    りなる薬剤。
  8. （８）第５項記載の化合物並びにそれらの製薬上許容で
    きる酸及び塩基付加塩よりなる薬剤。
  9. （９）第７又は８項記載の薬剤の少なくとも１種を活性
    成分として含有する製薬組成物。
  10. （１０）Ｒ＿１及びＲ＿２がメトキシ基又は塩素原子で
    置換されたフェニル基である式（III）の化合物、式（
    Ｖ）の化合物（ただし、Ｒ＿３が−ＣＨ＿３でありかつ
    Ｒ＿１及びＲ＿２がともにフェニル基である化合物は除
    く）、式（VI）、（VII）、（VIII）及び（Ｘ）の化合
    物、式（Ｘ）のエステルの対応する酸、式（Ｘ I ）の
    化合物（ただし、Ｒ＿３が−ＣＨ＿３である化合物を除
    く）、式（ＸII）及び（ＸＶ）の化合物よりなる中間体
    化合物。
JP63056457A 1987-03-13 1988-03-11 ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物 Pending JPS63243074A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR87-03465 1987-03-13
FR8703465A FR2612189B1 (fr) 1987-03-13 1987-03-13 Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63243074A true JPS63243074A (ja) 1988-10-07

Family

ID=9348943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63056457A Pending JPS63243074A (ja) 1987-03-13 1988-03-11 ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4925859A (ja)
JP (1) JPS63243074A (ja)
CH (1) CH675245A5 (ja)
DE (1) DE3808444A1 (ja)
FR (1) FR2612189B1 (ja)
GB (1) GB2204037B (ja)
IT (1) IT1219860B (ja)
NL (1) NL8800606A (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006648A1 (en) * 1988-01-22 1989-07-27 Terumo Kabushiki Kaisha Cysteamine derivatives and anti-rheumatic agent containing same
JP2007514638A (ja) * 2003-06-26 2007-06-07 サノフィ−アベンティス ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
WO2016039048A1 (ja) * 2014-09-10 2016-03-17 日本曹達株式会社 ピリジン化合物およびその用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61165372A (ja) * 1985-01-17 1986-07-26 Daicel Chem Ind Ltd ５−ハロピリジン−３−カルボキサミド化合物
JPH0710846B2 (ja) * 1985-01-18 1995-02-08 ダイセル化学工業株式会社 ４−置換オキシ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
FR2612189B1 (fr) * 1987-03-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
MC2252A1 (fr) * 1990-03-12 1993-03-25 Wellcome Found Composes heterocycliques
US6156898A (en) * 1998-02-26 2000-12-05 Neurogen Corporation Substituted 1,4-dihydro-4-oxonicotinic carboxamides; GABA brain receptor ligands
US6794397B2 (en) * 2000-01-27 2004-09-21 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6777885B2 (en) * 2001-10-12 2004-08-17 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Drive circuit, display device using the drive circuit and electronic apparatus using the display device

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1213162A (en) * 1966-11-16 1970-11-18 Astra Ab Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS56115784A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
FR2537140B1 (fr) * 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
DK305884A (da) * 1983-06-24 1984-12-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Phenoxyderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
DE3486009T2 (de) * 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
JPS614883A (ja) * 1984-06-19 1986-01-10 Toyota Motor Corp ル−ツ式流体送給機用まゆ形ロ−タの製造方法
JPH0710846B2 (ja) * 1985-01-18 1995-02-08 ダイセル化学工業株式会社 ４−置換オキシ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
GB2185018B (en) * 1985-12-27 1989-11-29 Daicel Chem Pyridine-3-carboxamide derivatives and their use as plant growth regulates
FR2612189B1 (fr) * 1987-03-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4978385A (en) * 1987-05-29 1990-12-18 Daicel Chemical Industries Ltd. 4-halopyridine-3-carboxamide compounds and herbicidal compositions thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006648A1 (en) * 1988-01-22 1989-07-27 Terumo Kabushiki Kaisha Cysteamine derivatives and anti-rheumatic agent containing same
JP2007514638A (ja) * 2003-06-26 2007-06-07 サノフィ−アベンティス ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
JP4669839B2 (ja) * 2003-06-26 2011-04-13 サノフィ−アベンティス ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
WO2016039048A1 (ja) * 2014-09-10 2016-03-17 日本曹達株式会社 ピリジン化合物およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
GB2204037B (en) 1991-01-23
NL8800606A (nl) 1988-10-03
GB2204037A (en) 1988-11-02
IT1219860B (it) 1990-05-24
IT8847717A0 (it) 1988-03-11
FR2612189B1 (fr) 1989-06-23
FR2612189A1 (fr) 1988-09-16
GB8805869D0 (en) 1988-04-13
CH675245A5 (ja) 1990-09-14
US4987140A (en) 1991-01-22
DE3808444A1 (de) 1988-09-22
US4925859A (en) 1990-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0091468B1 (en) (1-(2-benzoxazolyl)hydrazino)alkyl nitrile derivatives
JPS623152B2 (ja)
JPH10503487A (ja) 疼痛寛解剤としての芳香族アミノエーテル
EP0172096A1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
CA2069261A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JPH06298761A (ja) ポリ置換２−アミノ−チアゾール誘導体
JPS6160657A (ja) エチレンジアミンモノアミド誘導体
JPS5989679A (ja) ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体類およびそれらの製造法
JPS63243074A (ja) ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物
JPS6340430B2 (ja)
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
US6051588A (en) Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
JPH0649047A (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
JP3334988B2 (ja) 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用
US4486438A (en) 4-Hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPH0378854B2 (ja)
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
JPH01242577A (ja) 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
JPS62148490A (ja) １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
US4342781A (en) Diphenylpropenamides as SRS-A antagonists