JPH06298761A - ポリ置換２−アミノ−チアゾール誘導体 - Google Patents

ポリ置換２−アミノ−チアゾール誘導体

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JPH06298761A
JPH06298761A JP6021157A JP2115794A JPH06298761A JP H06298761 A JPH06298761 A JP H06298761A JP 6021157 A JP6021157 A JP 6021157A JP 2115794 A JP2115794 A JP 2115794A JP H06298761 A JPH06298761 A JP H06298761A
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dimethoxy
dimethoxyphenyl
methylphenyl
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JP6021157A
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Robert Boigegrain
ロベール・ボワジュグレン
Roger Brodin
ロジェ・ブロダン
Daniel Frehel
ダニエル・フルエル
Danielle Gully
ダニエル・ギュリー
Jean-Charles Molimard
ジャン−シャルル・モリマール
Dominique Olliero
ドミニク・オリエロ
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Elf Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規チアゾール誘導体、それらの製造方法お
よびそれらを含む医薬組成物を提供する。 【構成】 下記式（１） 〔式中、Ｙは３−キノリル基または２−インドリル基、
Ｘは４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，６
−ジメトキシ−４−メチルフェニルなど、ＺはＨ、Ｃ
１−４アルキルまたはベンジルを示す〕で示される化合
物、並びにその医薬的に許容し得る塩類およびその溶媒
和物、その製造方法およびそれらの化合物を有効成分と
して含む、全体的または部分的アゴニスト作用によるコ
レシストキニンレセプターの刺激を必要とする疾患のた
めの処置剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品製造におけるチ
アゾール誘導体の用途に関するものである。また本発明
は、新規チアゾール誘導体、それらの製造方法およびそ
れらを含む医薬品に関するものである。
【０００２】さらに具体的には、本発明は、すい臓アミ
ラーゼ試験におけるコレシストキニン(ＣＣＫ)レセプタ
ーの新規アゴニストに関するものである。
【０００３】ＣＣＫは、脳、特に皮質、線条体、海馬、
前面被蓋、中隔および視床下部に広く分布しているペプ
チドである。
【０００４】ＣＣＫはまた、小腸により末梢レベルで分
泌される。その作用は、特に小胞収縮の刺激、胆汁分泌
の増加、すい臓酵素分泌の制御、胃収縮に対する作用お
よび腸運動性に対する作用において明確に現れる。ＣＣ
Ｋは、動脈圧に作用する場合もあり得、また免疫系に影
響を及ぼし得る。
【０００５】ＣＣＫは、幾つかの中枢神経細胞において
ドーパミンと共存している。またＣＣＫは、アセチルコ
リン、ＧＡＢＡ(４−アミノ酪酸)、セロトニン、オピオ
イド、ソマトスタチン、Ｐ物質およびイオンチャンネル
を含む機構に関与している。
【０００６】それを投与すると、生理学的一時的変異、
すなわち眼けん下垂症、低体温症、低血糖症およびカタ
レプシー、および行動的一時的変異、すなわち運動機能
の低下、探査活動の減少、痛覚脱失、学習能力の一時的
変異、性的行動の一時的変異および飽満が誘発される。
【０００７】
【従来の技術】このためＣＣＫレセプターアゴニスト
は、ある種の摂食障害、肥満および糖尿病、情緒的、性
的および記憶的行動の障害、精神分裂病、精神病、パー
キンソン病および様々な消化器系疾患の処置における医
薬品として使用され得る(「ドラッグズ・オブ・ザ・フュ
ーチャー」(Ｄrugs of the future)、１９９２、１７
(３)、１９７−２０６)。
【０００８】ＣＣＫレセプターアゴニストは文献に記載
されている。例えば、上記特性を有する生成物は、ＥＰ
−Ａ−０３８３６９０、ＷＯ９０／０６９８７およびＥ
Ｐ−Ａ−０３７６８４９で報告されている。
【０００９】特許出願ＥＰ−Ａ−０４３２０４０は、Ｃ
ＣＫ ＡレセプターおよびＣＣＫ Ｂレセプターに対する
親和力を有するアシルアミノチアゾール類について記載
している。上記出願ＥＰ−Ａ−０４３２０４０において
請求されている化合物の中には、特にＣＣＫ Ａ−およ
びＣＣＫ Ｂ−レセプターアンタゴニストとして記載さ
れているものもある。
【００１０】
【発明の構成】驚くべきことに、ＥＰ−Ａ−０４３２０
４０に含まれているものもある一連のアシルアミノチア
ゾール類は、ＣＣＫレセプターでの強力なアゴニスト活
性を有するため、ＣＣＫ−アゴニスト医薬品の製造に有
用であることが見出された。
【００１１】すなわち、その態様の一つによると、本発
明の対象は、全体的または部分的アゴニスト作用による
コレシストキニンレセプターの刺激を必要とする処置が
施される疾患に対する闘病を意図した医薬品の製造を目
的とする、式
【化１３】 [式中、Ｙは、３−キノリル基または式
【化１４】 (式中、Ｒは水素、アセチル基または基ＣＨ2ＣＯＯＲ'
であって、Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルである)
で示される２−インドリル基であり、Ｘは、４−クロロ
−２,６−ジメトキシフェニル、２,６−ジメトキシ−４
−メチルフェニル、２,４,５−トリメトキシフェニル、
４−メチル−２,３,６−トリメトキシフェニル、２,６
−ジメトキシ−４−エチルフェニル、２,４,６−トリメ
トキシ−５−クロロフェニル、２,４,６−トリメトキシ
−３−ピリジル、２,４−ジメトキシ−６−メチル−３
−ピリジル、６−クロロ−２,４−ジメトキシ−５−ピ
リミジニル、２,４,６−トリメトキシ−５−ピリミジニ
ル、５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル、５−ク
ロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、２,５−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチ
ル−２,６−ジメトキシフェニル、２,４−ジメトキシ−
５−メチルフェニル、５−エチル−２,４−ジメトキシ
フェニルおよび２,４−ジメトキシフェニル基から選択
される(ヘテロ)アリール基であり、Ｚは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4
−アルキルまたはベンジルであり、ただし、Ｘが２およ
び６位が同時置換されたフェニル基である場合またはＸ
が２および４位が同時置換された３−ピリジル基である
場合、またはＸが４および６位が同時置換された５−ピ
リミジニル基である場合、Ｚは必ずや水素であるものと
する]で示されるＮ−(２−チアゾリル)−インドールカ
ルボキサミドまたはＮ−(２−チアゾリル)キノリンカル
ボキサミド、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩類お
よびそれらの溶媒和物の用途である。
【００１２】上記式(Ｉ)で示される化合物の中には、文
献に記載されていないものもあるため、本発明のさらに
別の対象を構成するものもある。
【００１３】すなわち、そのさらに別の態様によると、
本発明は、式
【化１５】 [式中、Ｙは３−キノリル基(a)または式
【化１６】 (式中、Ｒは、水素、アセチル基または基ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ'であって、Ｒ'は水素またはＣ1-Ｃ4−アルキルであ
る)で示される２−インドリル基(b)を表し、Ｘ'は、４
−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル、２,６−ジメト
キシ−４−メチルフェニル、２,４,５−トリメトキシフ
ェニル、４−メチル−２,３,６−トリメトキシフェニ
ル、２,４,６−トリメトキシ−５−クロロフェニル、
２,４,６−トリメトキシ−３−ピリジル、２,４,６−ト
リメトキシ−５−ピリミジニル、２,４−ジメトキシ−
６−メチル−３−ピリジル、６−クロロ−２,４−ジメ
トキシ−５−ピリミジニル、５−クロロ−２,４−ジメ
トキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシ−４−メチ
ルフェニル、２,５−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル、４−トリフルオロメチル−２,６−ジメトキシフェ
ニル、２,４−ジメトキシ−５−メチルフェニルおよび
５−エチル−２,４−ジメトキシフェニル基から選択さ
れる(ヘテロ)アリール基であり、Ｚは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4−
アルキルまたはベンジルを表し、ただし、Ｘ'が２およ
び６位が同時置換されたフェニル基である場合または
Ｘ’が２および４位が同時置換された３−ピリジル基で
ある場合、またはＸ’が４および６位が同時置換された
５−ピリミジニル基である場合、ＺはＨを表すものとす
る]で示される新規アシルアミノチアゾール誘導体並び
にそれらの塩類およびそれらの溶媒和物に関するもので
ある。
【００１４】これらの化合物の付加塩類は、無機または
有機酸および塩基により得られるものである。医薬的に
許容し得る非毒性塩類は好ましいが、式(Ｉ')の化合物
の単離または精製に使用され得る他の塩類もまた本発明
の一対象である。
【００１５】式(Ｉ')(ただし、Ｙは基(b)(ただし、Ｒは
水素またはＣＨ2ＣＯＯＨ基である)を表す)で示される
化合物は特に有利である。
【００１６】式(Ｉ')(ただし、Ｚは水素またはメチルを
表す)で示される化合物は特に有利である。
【００１７】式(Ｉ')(ただし、Ｙは基(b)(ただし、Ｒは
水素またはＣＨ2ＣＯＯＨ基である)を表し、Ｚは水素ま
たはメチルを表し、Ｘ'は、４−クロロ−２,６−ジメト
キシフェニル、５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニ
ル、５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、
２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２,４−ジメ
トキシ−５−メチルフェニルおよび２,４,５−トリメト
キシフェニル基から選択されるアリール基を表し、Ｘ'
が４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニルまたは２,６
−ジメトキシ−４−メチルフェニル基である場合、Ｚは
必ずや水素であるものとする)で示される化合物は好ま
しい。
【００１８】上記式(Ｉ')の化合物のうちでも、Ｎ−[４
−(４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル)−２−チ
アゾリル]−１−(カルボキシメチル)インドール−２−
カルボキサミドおよびその医薬的に許容し得る塩類およ
び溶媒和物、特に塩酸塩、Ｎ−[４−(５−クロロ−２,
４−ジメトキシフェニル)−２−チアゾリル]−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミドおよびその医薬的に許容
し得る塩類および溶媒和物、Ｎ−[４−(５−クロロ−
２,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−２−チアゾ
リル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび
その医薬的に許容し得る塩類および溶媒和物、Ｎ−[４
−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−５−メ
チル−２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチル)イン
ドール−２−カルボキサミドおよびその医薬的に許容し
得る塩類および溶媒和物、特にトリフルオロ酢酸塩、Ｎ
−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニ
ル)−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミドおよびその医薬的に許容し得る塩類および溶媒
和物、Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェ
ニル)−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミドおよびその医薬的に許容し得る塩類および溶
媒和物、特に塩酸塩１水和物、Ｎ−[４−(２,４−ジメ
トキシ−５−メチルフェニル)−５−メチル−２−チア
ゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよ
びその医薬的に許容し得る塩類および溶媒和物、並びに
Ｎ−[４−(２,４,５−トリメトキシフェニル)−５−メ
チル−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミドおよびその医薬的に許容し得る塩類および溶
媒和物は特に好ましい。
【００１９】また、本発明の対象は、式(Ｉ')で示され
る化合物の製造方法であって、塩基の存在下、式(II): Ｙ'−ＣＯＯＨ (II) [式中、Ｙ'は３−キノリル基(a)
【化１７】 ２−インドリル基(b°）
【化１８】 または２−インドリニル基（ｃ°)
【化１９】 を表し、Ｒ°はＮ−保護基または基ＣＨ2ＣＯＯＲ"であ
り、Ｒ"はＣ1-Ｃ4−アルキルである]で示される酸、ま
たは前記酸(II)の官能性誘導体を、式
【化２０】 (式中、Ｘ'およびＺは前記の意味である)で示される２
−アミノチアゾールと縮合することにより、式(Ｉ")
【化２１】 [式中、Ｘ'およびＺは前記の意味であり、Ｙ'は前記基
(a)、(b°)または(c°)のいずれか一つである]で示され
る化合物が得られ、次いで化合物(Ｉ")において、Ｙ'が
基(b°)である場合、式(Ｉ"b°)
【化２２】 で示される前記要領で得られた生成物を、適当ならばＮ
−脱保護、鹸化または酸加水分解に付し、化合物(Ｉ")
において、Ｙ'が基(c°)である場合、式
【化２３】 で示される前記要領で得られた生成物を、適当ならば、
Ｎ−脱保護、鹸化または酸加水分解に付した後、脱水素
することにより、式(Ｉ')[ただし、Ｙは基(b)(ただし、
Ｒは水素またはＣＨ2ＣＯＯＲ'である)であり、Ｚ、Ｘ'
およびＲ'は前記の意味である]で示される化合物が得ら
れ、式(Ｉ')の生成物がそのまままたはその医薬的に許
容し得る塩類または溶媒和物のいずれか一つの形態で単
離される方法である。
【００２０】上記酸(II)の官能性誘導体として、適当な
らば活性化された酸そのもの、その無水物、その混合無
水物の一つまたはその活性化エステルの一つの使用が可
能である。
【００２１】例えば、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c.)、１９７１、９３、６３１８−６３１９頁に記載さ
れた方法によるジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下での酸に対する１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
作用、または「シンセシス」(Ｓynthesis)、１９７６、７
５１−７５２頁記載の方法による１−ベンゾトリアゾリ
ルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(ＢＯＰ)の作用により製造された活性
化エステル形態の酸(II)とアミノチアゾール(III)の縮
合は、好ましくは塩基、例えば第３級アミン、例えばト
リエチルアミンの存在下、化合物の溶解度および酸官能
性の活性化のタイプに従い選択された性質を有する溶媒
中で遂行され得る。この反応は、一般に０℃ないし３０
℃の温度で行なわれる。
【００２２】本発明による方法の第一段階により、式
(Ｉ")(ただし、Ｚ、Ｘ'およびＹ'は前記の意味である)
で示される化合物が得られる。式(Ｉ")の化合物におい
て、Ｙ'が基(a)または基(b°)(ただし、Ｒ°は基ＣＨ2
ＣＯＯＲ"である)を表す場合、前記化合物はまた式
(Ｉ')(ただし、Ｙは基(a)または基(b)(ただし、Ｒは基
ＣＨ2ＣＯＯＲ'であり、Ｒ'はＣ1-Ｃ4−アルキルであ
る)を表し、ＺおよびＸ'は前記の意味である)で示され
る最終生成物を表し得る。
【００２３】式(Ｉ")の化合物において、Ｙ'が基(b°)
(ただし、Ｒ°はＮ−保護基または基ＣＨ2ＣＯＯＲ"で
ある)を表す場合、前記化合物をＮ−脱保護することに
より、式(Ｉ')(ただし、Ｙは基(b)(ただし、Ｒは水素で
ある)を表す)で示される化合物が得られるか、または別
法として、それを鹸化または酸加水分解に付すことによ
り式(Ｉ')(ただし、Ｙは基(b)(ただし、ＲはＣＨ2ＣＯ
ＯＨ基である)を表す)で示される化合物が得られる。
【００２４】式(Ｉ")の化合物において、Ｙ'が基(c°)
を表す場合、前記化合物は脱保護に付され、さらに脱水
素される。
【００２５】酸Ｙ'ＣＯＯＨ(ただし、基(b°)および(c
°)におけるＲ°は、アシル保護基、例えばアセチルで
ある)は、例えばジクロロメタン中、１当量のトリエチ
ルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下、
例えばＹ'ＣＯＯＨ(ただし、Ｒ°はＨである)に対する
アセチルクロリドまたは無水酢酸の作用により製造され
得る。
【００２６】酸IIの官能性誘導体が混合無水物である場
合、これは、塩基、一般的には第３級アミン、例えばト
リエチルアミンの存在下、酸に対するアルキルクロロホ
ルメートの作用により製造され得る。この反応は、溶
媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロ
ロホルム中で行なわれることが非常に多い。
【００２７】式(Ｉ')(ただし、Ｒは水素である)で示さ
れる２−インドールカルボキサミドの製造が望まれる場
合、Ｒ°は、基(b°)および(c°)におけるＮ−保護基を
表す。
【００２８】すなわち、誘導体(Ｉ')(ただし、Ｙは
【化２４】 を表す)は、式
【化２５】 (式中、Ｒ°°は、アミノ酸縮合反応でＮＨ2基の保護に
常用されるＮ−保護基、例えば−ＣＯＯＣ(ＣＨ3)3、−
ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＣＨ3を表す)で示される
２−インドールカルボン酸の官能性誘導体とアミノチア
ゾール(III)の縮合により得られる化合物から製造され
得る。次いで、Ｎ−保護基は標準的脱保護方法により除
去され得る。
【００２９】また同化合物は、式
【化２６】 (式中、Ｒ°°はＮ−保護基、例えば−ＣＯＯＣ(ＣＨ3)
3である)で示される２−インドリンカルボン酸誘導体と
アミノチアゾール(III)の縮合により得られる化合物か
ら製造され得る。上記で得られる式
【化２７】 の化合物において、Ｒ°°は、無水媒質中強酸、例えば
ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸またはエチルエーテ
ル中塩酸の作用により化合物(IV)から除去され得る。
【００３０】次いで、上記要領で得られた化合物は脱水
素される。
【００３１】この反応は、高温および好ましくは溶媒の
還流温度で、高沸点を有する不活性溶媒、例えばジフェ
ニルエーテル、キシレン、１,２−ジメトキシエタンま
たは２−メトキシエチルエーテル中パラジウムの存在
下、インドリン残基に対する標準的脱水素試薬、例えば
２,３,５,６−テトラクロロ−１,４−ベンゾキノン、
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキ
ノン(ＤＤＱ)またはシクロヘキサンの作用により行なわ
れる。
【００３２】Ｒ°°により表される保護基がアセチルで
ある場合、それはまた式(Ｉ')の最終生成物の置換基Ｙ
の基Ｒを構成し得る。
【００３３】基Ｒ°のＣ1-Ｃ4−アルキルエステルの加
水分解による式(Ｉ')(ただし、ＹはＣＨ2ＣＯＯＨを表
す)の生成物の製造は、例えば水性−アルコール性媒質
中、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の作用によ
り、酸性媒質または好ましくは塩基性媒質中で行なわれ
る。
【００３４】アミノチアゾール類２−アミノ−４−(２,
４,５−トリメトキシフェニル)−５−メチルチアゾール
および２−アミノ−４−(２,４,５−トリメトキシフェ
ニル)チアゾールは、Ｒev．Ｌatinoam．Ｑuim.、１９９
０、２１(３−４)、１０２−１０５頁に記載されてい
る。
【００３５】式
【化２８】 [式中、Ｘ"は、４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニ
ル、２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、４−メ
チル−２,３,６−トリメトキシフェニル、２,４,６−ト
リメトキシ−５−クロロフェニル、２,４,６−トリメト
キシ−３−ピリジル、２,４,６−トリメトキシ−５−ピ
リミジニル、２,４−ジメトキシ−６−メチル−３−ピ
リジル、６−クロロ−２,４−ジメトキシ−５−ピリミ
ジニル、５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル、５
−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、２,５
−ジメトキシ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロ
メチル−２,６−ジメトキシフェニル、２,４−ジメトキ
シ−５−メチルフェニルおよび５−エチル−２,４−ジ
メトキシフェニル基から選択される(ヘテロ)アリール基
を表し、Ｚは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4−アルキルまたはベンジル
を表し、ただし、Ｘ"が２および６位が同時置換された
フェニル基である場合またはＸ”が２および４位が同時
置換された３−ピリジル基である場合、またはＸ”が４
および６位が同時置換された５−ピリミジニル基である
場合、ＺはＨを表すものとする]で示されるアミノチア
ゾール類は、新規であり、本発明の一部分を形成する。
【００３６】上記式(III')の化合物の中でも、２−アミ
ノ−４−(４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル)チ
アゾール、２−アミノ−４−(５−クロロ−２,４−ジメ
トキシフェニル)チアゾール、２−アミノ−４−(５−ク
ロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチアゾ
ール、２−アミノ−４−(５−クロロ−２−メトキシ−
４−メチルフェニル)チアゾール、２−アミノ−４−
(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)チアゾー
ル、および２−アミノ−４−(２,４−ジメトキシ−５−
メチルフェニル)−５−メチルチアゾールが特に好まし
い。
【００３７】それらは、特に「ブレタン・ド・ラ・ソシ
エテ・キミク」(Ｂull．Ｓoc．Ｃhim.)(Ｃ)、１９６３、
２４９８−２５０３頁に記載された方法の一つに従い製
造され得る。
【００３８】一般的に述べると、下記反応式:
【化２９】 (式中、Ｘ'およびＺは前記の意味を有する)に従い、チ
オ尿素をアルファ−ハロゲン化および好ましくはアルフ
ァ−塩素化ケトンと反応させる。
【００３９】ケトン(Ｖ)は、例えば(１)「ケミカル・ア
ンド・ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐh
arm．Ｂull.)、１９９１、３９、９、２４００−２４０
７頁によるフリーデル-クラフツ反応:
【化３０】 (２)ＥＰ−Ａ−０４３２０４０によるリチウム化反応:
【化３１】 により製造され得る。
【００４０】アミノチアゾール(III)はまた、置換ベン
ゼン誘導体におけるヘーシュ反応(デュボワによる「オー
ガニック・リアクションズ」(Ｏrganic Ｒeactions)、１
９４９、５、３８７頁、またはザッチェル等による「ザ
・ケミストリー・オブ・ザ・カルボニル・グループ」(Ｔ
he Ｃhemistry of the Ｃarbonyl Ｇroup)、パタイ編、
インターサイエンス、１９６６、１、５、２３３−３０
２頁)、次いでチオ尿素による閉環を用いた単一段階で
製造され得る。
【００４１】アミノチアゾール(III)はまた、下記反応
式：
【化３２】 に従い芳香族ケトンから一段階で製造され得る。
【００４２】出発芳香族ケトン（ＶＩＩ）は、誘導体
Ｘ'Ｈからフリーデル-クラフツ反応により製造される。
【００４３】誘導体Ｘ'Ｈは、公知であるかまたは公知
方法により製造される。
【００４４】酸Ｙ'ＣＯＯＨの中には公知であり、市販
されているものもある。その他は類似分子に関する公知
方法を用いて製造される。それらは全てＥＰ−Ａ−０４
３２０４０で説明されている。
【００４５】すなわち、式
【化３３】 (式中、Ｒ°はＣ1-Ｃ4−アルコキシカルボニルメチル基
を表す)で示される２−インドールカルボン酸は、市販
されている２−インドールカルボン酸から製造される
か、または下式３：
【化３４】 （式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｑはベンジル基を
表す)に従い標準的方法により得られる。
【００４６】式３の出発ベンジルエステルは、ＥＰ−Ａ
−０４３２０４０に記載された、ペプチド合成で常用さ
れる酸官能基を活性化する薬剤の一つの存在下、ベンジ
ルアルコールに対する対応する酸の作用により製造され
る。
【００４７】有機または無機酸または塩基による式
(Ｉ')の化合物の塩類は、式(Ｉ')の化合物の溶液中に酸
または塩基を導入することにより通常方法で製造され
る。塩は、溶媒濃縮または非溶媒添加後、その溶解特性
により単離される。
【００４８】また、本発明の対象は、そのさらに別の態
様のよると、上記化合物(Ｉ')を含む医薬組成物であ
る。
【００４９】より一般的には、式(Ｉ)で示される化合物
は、ＣＣＫレセプターに関するインビトロ結合試験の対
象である。
【００５０】アミラーゼ分泌に対する化合物のアゴニス
ト作用の試験は、次の要領で行なわれた。すい臓腺房
は、１８時間絶食させたラットから得たすい臓の酵素
(コラゲナーゼ)消化により得られる。ジェンセン等、
「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」
(Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.)、１９８２、２５７(１０)、５５
５４による高濃度のアゴニストの存在下、アリコート
(４８５μl)を３０分間３７℃でインキュベーションす
る。１５秒間遠心分離によりインキュベーションを止め
る。上清を氷浴中に保って、チェスカ等、「クリニカ・
キミカ・アクタ」(Ｃlin．Ｃhim．Ａcta)、１９６９、２
６、４３７の技術によりアミラーゼレベルを測定する
(ファデバス(商標)試薬:ファーマシア・ディアグノステ
ィックにより市販されているアミラーゼ試験用)。試験
化合物をジメチルスルホキシド、次いでインキュベーシ
ョン緩衝液に溶かす。
【００５１】式(Ｉ)で示される化合物は、１０−9モル
程度のＥＤ50(ＣＣＫの存在下で得られる最大効果と比
べてアミラーゼ分泌の５０％を誘導する有効用量)をも
つＣＣＫ−レセプターアゴニストとして作用する。
【００５２】食物消費に対する化合物のＣＣＫ−アゴニ
スト作用の試験は、次の要領で行なわれた。雄のスプラ
ーグ-ドーリーラット(２００−２４０g)(チャールズ・
リバー、フランス)を実験１０日前に隔離し、毎日連続
的に１８時間の絶食および６時間の摂食に付す。食物は
午前１０時〜午後４時に入手でき、水は自由に摂取でき
る。実験当日、生成物(０.６％濃度でメチルセルロース
溶液に懸濁)または賦形剤を腹腔内投与する。処置(午前
１０時)の３０分後、既知量の食物をケージに中導入す
る。食物消費を１時間および３時間後に測定する。
【００５３】式(Ｉ)で示される化合物は食物摂取を減少
させるため、ＣＣＫ−レセプターアゴニストとして作用
する(ギブス等、Ｊ．Ｃomp．Ｐhysiol．Ｐsychol.、１
９７３、８４、４８８−４９５頁)。特に、Ｎ−[４−
(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−２−チア
ゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ
−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−５
−メチル−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−
カルボキサミド、Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメ
トキシフェニル)−５−メチル−２−チアゾリル]−１−
(カルボキシメチル)インドール−２−カルボキサミドト
リフルオロ酢酸塩、およびＮ−[４−(５−クロロ−２−
メトキシ−４−メチルフェニル)−２−チアゾリル]−１
Ｈ−インドール−２−カルボキサミドは、３mg／kgの用
量で活性を示し、それらは前記用量で食物消費を対照動
物に対して３０〜４０％低下させる。
【００５４】従って、式(Ｉ)で示される化合物は、コレ
シストキニンレセプターでの全体的または部分的アゴニ
スト効果による刺激を必要とする処置が施される疾患に
対する闘病を意図した医薬品製造用およびさらに特定す
ればある種の摂食障害、肥満および糖尿病、情緒的、性
的および記憶的行動の障害、精神病および精神分裂病、
特にパーキンソン病および様々な消化器系疾患の処置を
意図した医薬品の製造用のＣＣＫ−レセプターアゴニス
トとして使用される。
【００５５】式(Ｉ)で示される化合物は低毒性である。
それらの毒性は、上記障害および病気の処置用医薬品と
してのそれらの用途と適合し得る。
【００５６】式(Ｉ')で示される新規化合物は、上述の
病状を処置するためのヒトを含むほ乳類に対して投与さ
れる医薬組成物として製剤化され得る。
【００５７】処置および問題の病状により異なる用量
は、例えば経口経路の場合成人で１日当たり０.０５な
いし１００mgの範囲であり得る。
【００５８】また本発明の対象は、有効成分として上記
化合物の一つを含む医薬組成物である。これらの組成物
は。消化管を通してまたは非経口的に投与され得るよう
に製造される。
【００５９】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮、局所または直腸投与用本発明医薬組成物において、
有効成分は、慣用的医薬用賦形剤と混合した単一用量投
与形態で動物およびヒトに投与され得る。適当な単一用
量投与形態には、経口形態、例えば錠剤、ゼラチンカプ
セル、散剤、か粒および経口溶液または懸濁液、舌下お
よび口内投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内また
は眼内投与形態および直腸投与形態がある。
【００６０】固体組成物を錠剤形態で製造する場合、主
要有効成分を医薬用賦形剤、例えばゼラチン、澱粉、ラ
クトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビ
アゴムなどと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の
適当な物質により被覆され得るか、または別法として、
錠剤は、それらが持効性または遅延型活性を有し、予め
定められた量の有効成分を連続的に放出する方法で処理
され得る。
【００６１】ゼラチンカプセル製剤は、有効成分を希釈
剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟または硬カプ
セル中に注ぐことにより得られる。
【００６２】シロップまたはエリキシル形態の製剤は、
甘味料と一緒に有効成分を含み得(好ましくはこれはご
く僅かの発熱量を有するものである)、さらに調味剤お
よび適当な着色剤と一緒に防腐剤としてメチルパラベン
およびプロピルパラベンを含有し得る。
【００６３】水分散性粉末またはか粒は、分散剤または
湿潤剤、または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、
および甘味剤または風味改良剤と混合した状態で有効成
分を含み得る。
【００６４】直腸投与の場合、座剤が使用され、これら
は、直腸温度で溶ける結合剤、例えばココアバターまた
はポリエチレングリコールにより製造される。
【００６５】非経口、鼻腔内または眼内投与の場合、水
性懸濁液、等張性食塩水溶液または滅菌注射可能溶液が
使用され、これらは薬理学的に相溶性の分散剤および／
または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチ
レングリコールを含む。
【００６６】また、有効成分は、適当な場合１種または
それ以上の賦形剤または添加剤を用いてマイクロカプセ
ル形態で製剤化され得る。
【００６７】また、有効成分は、シクロデキストリン、
例えばα−、β−またはγ−シクロデキストリン、２−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメ
チル−β−シクロデキストリンとの複合体形態をとり得
る。
【００６８】上記組成物は、０.０５〜１００mgの有効
成分を含む単一用量形態をとり得る。
【００６９】以下、本発明の実施例並びに式Ｘ'Ｈ、
(Ｖ)、(ＶII)、(III)および(II)で示される若干の合成
中間体の製造方法を記載する。示された融点は、毛管で
測定された。核磁気共鳴スペクトルは、レファレンスと
してテトラメチルシランを用いて記録された。
【００７０】製造例および実施例において、下記の省略
形を使用する。 ＤＣＭ:ジクロロメタン、 エーテル:ジエチルエーテル、 イソエーテル:ジイソプロピルエーテル、 ＣＣl4:四塩化炭素 ＭeＯＨ:メタノール、 ＥtＯＨ:エタノール、 ＡcＯＥt:酢酸エチル、 ＤＭＦ:ジメチルホルムアミド、 ＴＨＦ:テトラヒドロフラン、 ＣＨＣl3:クロロホルム、 ＡlＣl3:塩化アルミニウム、 ＺnＣl2:塩化亜鉛、 ＴiＣl4:塩化チタン、 ＨＣl:塩酸、 Ｈ2ＳＯ4:硫酸、 ＴＦＡ:トリフルオロ酢酸、 ＫＨＳＯ4:硫酸水素カリウム、 ＮaＯＨ:苛性ソーダ、 シリカＨ:シリカゲル６０Ｈ、メルクにより市販(ダルム
スタッド)、 tＢu:t−ブチル、 m.p.:融点、 b.p.:沸点、 r.t.:室温、 ＮＭＲ:核磁気共鳴、 s:１本線、 bs:広い１本線、 u.c.:未分解複合体。
【００７１】製造例１ 化合物Ｘ'Ｈ。 Ａ)２,４,６−トリメトキシピリミジン。 この化合物は、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、１
９３２、５４、７２７−７３３頁記載の方法に従い製造
される。
【００７２】 Ｂ)２,４−ジメトキシ−６−メチルピリジン。 まず、１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−オキソピリジンを、「ジャーナル・オブ・ヘテロ
サイクリック・ケミストリー」(Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhe
m.)、１９７５、１２(５)、９６３−９６７頁記載の方
法に従い製造する。
【００７３】上記で得られた化合物７.５１gおよび７５
mlのオキシ塩酸燐から成る混合物を、２時間３０分間１
２０℃に加熱する。反応混合物を一夜室温(r.t.)で放置
し、真空下濃縮し、残留物を氷中にとり、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加えてpＨ１０とし、混合物をエーテ
ルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
真空下濃縮する。９.７gの２,４−ジクロロ−６−メチ
ルピリジンが油状物形態で得られる。
【００７４】上記で得られた化合物９.７gおよび７.１
３gのナトリウムメチラートおよび１５mlのＭeＯＨから
成る混合物を、５バールの圧力下反応器中１３０ないし
１４０℃の温度に３６時間加熱する。冷却後、２００ml
のエーテルを加え、混合物をろ過し、ろ液を真空下濃縮
する。残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカ・クロマトグ
ラフィーにかける。４gのモノメトキシ生成物が得ら
れ、この生成物を再び反応させる。上記生成物４gと、
０.７gのナトリウムおよび１５mlのＭeＯＨから製造さ
れたナトリウムメチラートの溶液から成る混合物を、５
バールの圧力下反応器中で２０時間１３２°ないし１４
０℃の温度に加熱する。冷却後、２００mlのエーテルを
加え、混合物をろ過し、ろ液を大気圧下で濃縮する。残
留物を真空蒸留すると、２.５gの予想通りの生成物(０.
０２バールでb.p.＝１０１−１０３℃)が得られる。
【００７５】 Ｃ)１−クロロ−２,４−ジメトキシベンゼン。 ５０重量％の割合で水酸化セシウムを含む水溶液８２.
６gを、２００mlのＥtＯＨに２０gの４−クロロレゾル
シノールを溶かした溶液に加える。混合物を真空下濃縮
し、残留物をイソプロパノール中にとり、有機相を再濃
縮し、この操作を３回反復する。この要領で得られたセ
シウム塩を、１００mlのＤＭＦに溶かす。４０mlのヨウ
化メチルを加え、反応混合物を３時間８０℃に加熱す
る。それを真空濃縮し、残留物をＤＣＭ中にとり、有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮する。残留物を、トル
エンで溶離するシリカ・クロマトグラフィーに付す。溶
離液を真空蒸留すると、１３gの予想通りの生成物(０.
０２バール圧でb.p.＝１３８℃)が得られる。
【００７６】Ｄ)２−クロロ−５−メトキシトルエン。 ５０重量％の割合で水酸化セシウムを含む水溶液４２.
０５gを、２００mlのＥtＯＨに２０gの４−クロロ−３
−メチルフェニルを溶かした溶液に加える。溶媒を真空
下濃縮し、残留物をイソプロパノール中にとり、有機相
を真空下再濃縮し、この操作を３回反復する。この要領
で得られたセシウム塩を１００mlのＤＭＦに溶かし、ヨ
ウ化メチル３０mlを加え、反応混合物を３時間８０℃に
加熱する。それを真空下濃縮し、残留物をＤＣＭ中にと
り、有機相を水および飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮す
る。残留物を、トルエンで溶離するシリカ・クロマトグ
ラフィーにかける。溶離液を真空下濃縮すると、１４g
の予想通りの生成物(０.０２バール圧下b.p.＝１０５
℃)が得られる。
【００７７】Ｅ)２,５−ジメトキシトルエン。 ３００mlの無水アセトン中１２gのメチルヒドロキノ
ン、４５gの炭酸カリウムおよび４５gのジメチルスルフ
ェートから成る混合物を、４日間還流温度に加熱する。
冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下濃縮する。
残留物を１５０mlの濃アンモニア水中にとり、混合物を
２時間撹はん状態にし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮
する。残留物を、ヘプタン／ＤＣＭ(５０:５０、v／v)
混合物で溶離する、シリカＨによるクロマトグラフィー
にかける。１２gの予想通りの生成物が得られる。 ＤＭＳＯ中２００ＭＨzでのＮＭＲスペクトル: ２.０
５ppm:s:３Ｈ、３.６０ppm:s:３Ｈ、３.６５ppm:s:３
Ｈ、６.５〜６.９ppm:u.c.:３Ｈ。
【００７８】製造例２ 式(Ｖ)で示されるアルファ−クロロケトン類。 Ａ)１−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−２
−クロロ−１−エタノン。 ７.６１gの３,５−ジメトキシトルエンおよび６.１０g
のテトラメチルエチレンジアミンを、窒素気流下１５０
mlのヘキサンに溶かす。溶液を０℃に冷却し、ヘキサン
中１.６モルのブチルリチウム３２.８mlを加え、混合物
を２０分間１０℃、次いで１時間２０℃で撹はんする。
−１０℃に冷却したリチウム誘導体に、０℃に冷却し
た、６.１３gのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルクロロアセト
アミドおよび５０mlのＴＨＦの溶液を２０分かけて加え
る。反応混合物を、０ないし５℃の温度で１時間および
２０℃で１時間放置し、次いで１００mlの水中に注ぐ。
生成した混合物を２回３００mlのジエチルエーテルで抽
出し、エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃
縮する。残留物を、ＤＣＭ／ヘキサン(５０:５０、v／
v)混合物で溶離するシリカ・クロマトグラフィーにかけ
る。純粋フラクションを濃縮すると、予想通りの生成物
１.６g(m.p.８２−８４℃)が得られる。
【００７９】Ｂ)１−(２,４,６−トリメトキシ−３−ピ
リジル)−２−クロロ−１−エタノン(「ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐhar
m．Ｂull.)、１９８６、３４、３６５８および「ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
ー」(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、１９３２、５４、７２７
に従う)。 ２４gの２,６−ジクロロピリジン、２００mlのトリフル
オロ酢酸および２８mlの３３％過酸化水素を、４時間１
００℃に加熱する。混合物を冷却し、次いで６００mlの
水を加え、生成した混合物を５０−１００mlの容量に真
空下濃縮する。それを炭酸水素ナトリウムでアルカリ化
し、次いでＤＣＭで抽出し、沈澱が生じた後、有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。それをろ過し、真
空下濃縮し、残留物をＡcＯＥtから再結晶化すると、１
８.８gの２,６−ジクロロピリジンＮ−オキシド(m.p.＝
１３８−１４０℃)が得られる。
【００８０】上記で製造された化合物１８.８gを、４０
mlのオキシ塩化燐中６時間還流温度に加熱し、室温(r.
t.)で一夜放置し、次いで混合物を真空下濃縮する。残
留物を冷水中に注ぎ、次いで、連続的に混合物を炭酸ナ
トリウムで中和し、エーテルで抽出し、沈澱が生じた後
エーテル相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／ヘプタン(６
０:４０、v／v)混合物で溶離するシリカゲル・クロマト
グラフィーにかける。純粋フラクションを濃縮すると、
１４.６gの２,４,６−トリクロロピリジンが得られる。
【００８１】上記で製造された生成物１４.６gおよびナ
トリウムメチラート１２９.７gおよび４００mlのＭeＯ
Ｈから成る混合物を、一夜還流加熱する。０.７リット
ルの水を加え、次いで、連続的に混合物をＤＣＭで抽出
し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。それを真空下濃縮し、残留物をペンタンから再結晶
化すると、９.５gの２,４,６−トリメトキシピリジン
(m.p.＝４７−４９℃)が得られる。
【００８２】エーテル中１.６モルのメチルリチウム７.
５mlおよび０.０２mlのジイソプロピルアミンを、−４
０℃で１５mlの無水ＴＨＦに窒素下で加え、次いで混合
物を５分間撹はんし、上記で製造されたピリジン誘導体
１.１３gを１０mlのＴＨＦに溶かしたものを１０分間か
けて−４０で加える。混合物を０℃で３時間撹はんす
る。次いで、それを−７０℃に冷却し、０.８２４gのＮ
−メチル−Ｎ−メトキシクロロアセトアミドを２０mlの
ＴＨＦに溶かしたものを５分間かけて加え、温度を１時
間かけて１０℃に上昇させる。反応混合物を３００mlの
冷塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出
する。有機抽出物を連続的に飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、沈澱が生じた後分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、真空濃縮する。残留物を、シクロヘキサン
／ＡcＯＥt(８０:２０、v／v)混合物で溶離するシリカ
ゲル・クロマトグラフィーにかける。純粋生成物のフラ
クションを濃縮すると、０.６１gの予想通りのエタノン
(m.p.＝８５−８７℃)が得られる。
【００８３】Ｃ)１−(２,４−ジメトキシ−５−メチル
フェニル)−２−クロロ−１−エタノン。 この化合物は、「ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.)、１９９
１、３９(９)、２４００−２４０７に従い製造される。
【００８４】５.２４gのＡlＣl3および０.５２gのＺnＣ
l2および４０mlの１,２−ジクロロエタンから成る懸濁
液を０℃に冷却し、２０mlの１,２−ジクロロエタンに
５.０gの２,４−ジメトキシトルエンを溶かした溶液を
滴下する。次いで、混合物を−１０℃に冷却し、反応媒
質の温度を−１０℃ないし−７℃に維持しながら１.５m
lの１,２−ジクロロエタンに２.９mlのクロロアセチル
クロリドを溶かした溶液を滴下する。温度を室温に上昇
させながら混合物の撹はんを続け、反応媒質を氷および
濃ＨＣlから成る混合物中に注ぎ、生成した混合物をＤ
ＣＭで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。残留物をヘ
プタン中にとり、形成された沈澱物をろ過する。３.０g
の予想通りの生成物(m.p.＝１６６−１６７℃)が得られ
る。
【００８５】Ｄ)１−(４−トリフルオロメチル−２,６
−ジメトキシフェニル)−２−クロロ−１−エタノン。 ４００mlの２Ｎ ＨＣlに９.７３gの３−アミノ−５−メ
トキシ−１−トリフルオロメチルベンゼンを溶かした溶
液を１０℃に冷却し、２０mlの水に３.８０gの亜硝酸ナ
トリウムを溶かした溶液を１０分間かけて加える。混合
物を１０℃で３０分間撹はんし続け、温度を２０℃より
低く維持しながら８００mlの水に８００mlの濃Ｈ2ＳＯ4
を溶かした溶液を加える。次いで、混合物を２時間９５
℃に加熱し、室温で一夜放置する。１０００gの氷を反
応媒質に加え、混合物をエーテルで抽出し、有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空下濃縮する。９.８gの３−ヒドロキシ−
５−メトキシ−１−トリフルオロメチルベンゼン(m.p.
＝７５℃、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)、１９５１、２０１３による)が
得られる。
【００８６】７.９０gのＫ2ＣＯ3を、１００mlのアセト
ンに上記で製造された化合物９.８gを溶かした溶液に加
え、混合物を５０℃に加熱する。次いで、６.７４gのジ
メチルスルフェートをこの温度で２０分間かけて滴下
し、混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を真空下
濃縮し、残留物を２０％アンモニア水溶液３０mlおよび
水５０ml中にとり、混合物をエーテルで抽出し、有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。真空下蒸留後、８.７g
の３,５−ジメトキシ−１−トリフルオロメチルベンゼ
ンが得られる(０.０２バール圧でb.p.＝９２−９４
℃)。
【００８７】５.０９gのテトラメチルエチレンジアミン
を、上記で製造された化合物８.６gを１００mlのヘキサ
ンに溶かした溶液に加える。混合物を−５℃に冷却し、
ヘキサン中ブチルリチウムの１.６モル溶液２７.４mlを
１５分間かけて窒素雰囲気下で加え、次いで、生成した
混合物を−５℃ないし＋５℃の温度で１時間３０分間撹
はんし続ける。次いで、リチウム誘導体の溶液を、−２
５℃に冷却した、４５mlのＴＨＦに５.４１gのＮ−メト
キシ−Ｎ−メチルクロロアセトアミドに溶かした溶液に
加え、温度を＋５℃に上昇させながら混合物を２時間撹
はんし続ける。１００mlの水を加える。混合物をエーテ
ルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。
ヘキサン中で結晶化後、予想通りの生成物３.６gが得ら
れる(m.p.＝１２０−１２２℃)。
【００８８】表１に記載されている式(Ｖ)の塩素化ケト
ンは、上記で使用された方法の一つに従い、適当な出発
物質を用いて製造された。
【００８９】
【表１】
【００９０】製造例３ 式(VII)で示される芳香族ケトン類。 Ａ)１−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−１
−エタノン。 ２０mlのＣＣl4中に２gの１−クロロ−２,４−ジメトキ
シベンゼンおよび０.９gのアセチルクロリドを含む混合
物を０℃に冷却し、７mlのＣＣl4に１.３mlのＴiＣl4を
溶かした溶液を滴下する。温度を室温に上昇させなが
ら、反応混合物を２時間撹はんし続ける。それを濃ＨＣ
lおよび氷の混合物中に注ぎ、生成した混合物をＤＣＭ
で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／ヘプタン(７０:３
０、v／v)混合物で溶離するシリカＨによるクロマトグ
ラフィーにかける。予想通りの生成物１.１９g(m.p.＝
１３８℃)が得られる。
【００９１】Ｂ)１−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ
フェニル)−１−プロパノン。 ２０mlのＣＣl4中に２.０１gの１−クロロ−２,４−ジ
メトキシベンゼンおよび１.０８gのプロピオニルクロリ
ドを含む混合物を０℃に冷却し、７mlのＣＣl4に１.３m
lのＴiＣl4を溶かした溶液を滴下する。温度を室温に上
昇させながら、反応混合物を２時間撹はんし続ける。そ
れを濃ＨＣlおよび氷から成る混合物中に注ぎ、生成し
た混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／
ヘプタン(８０:２０、v／v)混合物で溶離する、シリカ
Ｈによるクロマトグラフィーにかける。予想通りの生成
物(m.p.＝１１５℃)１.１４gが得られる。
【００９２】Ｃ)１−(５−クロロ−２−メトキシ−４−
メチルフェニル)−１−エタノン。 ２０mlのＣＣl4に２.１２gのＡlＣl3を含む懸濁液を、
窒素雰囲気下０℃に冷却し、１０mlのＣＣl4に１.２５g
のアセチルクロリドを溶かした溶液を滴下する。次い
で、１０mlのＣＣl4に２.５gの２−クロロ−５−メトキ
シトルエンを溶かした溶液を滴下し、温度を室温に上昇
させながら混合物を２時間撹はんし続ける。混合物を濃
ＨＣlおよび氷から成る混合物中に注ぎ、生成した混合
物をＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／ヘプタ
ン(７０:３０、v／v)混合物で溶離する、シリカＨによ
るクロマトグラフィーにかける。予想通りの生成物(m.
p.＝８３℃)０.６８gが得られる。
【００９３】Ｄ)１−(５−クロロ−２−メトキシ−４−
メチルフェニル)−１−プロパノン。 ３０mlのＤＣＭに２.５５gのＡlＣl3を含む懸濁液を窒
素雰囲気下で０℃に冷却し、１５mlのＤＣＭに１.７７g
のプロピオニルクロリドを溶かした溶液を滴下する。次
いで、１５mlのＤＣＭに３gの２−クロロ−５−メトキ
シトルエンを溶かした溶液を滴下し、反応混合物を２時
間撹はんしたままにする。それを濃ＨＣlおよび氷から
成る混合物中に注ぎ、有機相をＤＣＭで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。残留物
を、ＤＣＭ／ヘプタン(７０:３０、v／v)混合物で溶離
する、シリカ・クロマトグラフィーにかける。予想通り
の生成物(m.p.＝７９℃)２.２gが得られる。
【００９４】Ｅ)１−(５−エチル−２,４−ジメトキシ
フェニル)−１−プロパノン。 ２０mlの三フッ化ホウ素エーテラート中１０gの４−エ
チルレゾルシノールの懸濁液を＋４℃に冷却し、１１.
７gの無水プロピオン酸を滴下する。反応混合物を６時
間７５℃に加熱し、冷却後、水および氷の混合物中に注
ぐ。生成した混合物を２時間撹はんしたままにし、形成
された沈澱物をろ過し、水で洗浄し、ＡcＯＥt中にと
り、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／
ＡcＯＥt(９０:１０、v／v)混合物で溶離する、シリカ
・クロマトグラフィーにかける。９.３２gの１−(５−
エチル−２,４−ジヒドロキシフェニル)−１−プロパノ
ン(m.p.＝７４−７５℃)が得られる。上記で製造された
化合物５g、炭酸カリウム３０g、ジメチルスルフェート
３０mlおよび５００mlのアセトンから成る懸濁液を、４
８時間加熱還流する。冷却後、若干の不溶性物質をろ過
し、ろ液を真空下濃縮し、残留物を濃アンモニア水溶液
１００ml中にとる。１時間の撹はん後、４００mlの水を
加え、形成された沈澱物をろ過し、水で洗浄し、ＤＣＭ
中にとり、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を真空下濃縮する。予想通りの生成物(m.p.
＝６４−６５℃)５.６８gが得られる。
【００９５】Ｆ)１−(２,４−ジメトキシフェニル)−３
−フェニル−１−プロパノン。 ５０mlのＣＣl4に４５.５gの３−フェニルプロパノイル
クロリドを溶かした溶液を、４３.２gのＡlＣl3、３７.
５gの１,３−ジメトキシベンゼンおよび２１０mlのＣＣ
l4から成る懸濁液に滴下する。反応混合物を室温で１時
間撹はんしたままにし、４００gの氷および１５０mlの
濃ＨＣlから成る混合物中に注ぐ。３０分の撹はん後、
生成した混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下濃縮する。予想通りの生成物の油状物６
６.５gが得られ、この油状物をそのままで使用する。
【００９６】表２に記載されている式(VII)で示される
芳香族ケトン類は、上記で使用された方法の一つに従
い、適当な出発物質を用いて製造される。
【００９７】
【表２】
【００９８】製造例４ 式(III)で示される２−アミノチアゾール類。 Ａ)２−アミノ−４−(２,６−ジメトキシ−４−メチル
フェニル)チアゾール。 製造例２のＡ)に従い上記で製造された生成物０.４１g
および０.１６４gのチオ尿素を、５０mlの無水ＥtＯＨ
に溶かす。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで真
空下濃縮する。残留物を１００mlの２Ｎ ＮaＯＨ溶液中
にとり、次いで混合物を２回２００mlのＤＣＭで抽出
し、沈澱が生じた後有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、真空下濃縮する。残留物をエーテル中
で結晶化させると、予想通りのアミノチアゾール(m.p.
＝２０４−２０６℃)０.３４gが得られる。
【００９９】Ｂ)２−アミノ−４−(２,４,６−トリメト
キシ−３−ピリジル)チアゾール。 製造例２のＢ)に従い得られた０.５５gのケトンおよび
０.２１gのチオ尿素および２５mlの無水ＥtＯＨから成
る混合物を、２４時間加熱還流する。反応混合物を真空
下濃縮し、残留物を水中にとり、１０％炭酸ナトリウム
溶液を加える。混合物をＡcＯＥtで抽出し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮する。残留
物を最少量のイソエーテル中で結晶化させる。０.５１g
の予想通りのチアゾール(m.p.＝１９１℃)が得られる。
【０１００】Ｃ)２−アミノ−４−(５−クロロ−２,４
−ジメトキシフェニル)チアゾール。 １０mlのＣＣl4に０.２６mlの臭素を溶かした溶液を、
製造例３のＡ)で得られた化合物１.０８gを２０mlのＣ
Ｃl4に溶かした溶液に室温で滴下する。有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮す
る。残留物を２０mlのＥtＯＨ中にとり、２gのチオ尿素
を加え、混合物を３時間加熱還流する。それを真空下濃
縮し、残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を飽和炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／ＭeＯＨ(１００:１v／
v)混合物で溶離するシリカ・クロマトグラフィーにかけ
る。０.９２gの予想通りの生成物(m.p.＝１６２℃)が得
られる。
【０１０１】Ｄ)２−アミノ−４−(５−クロロ−２,４
−ジメトキシフェニル)−５−メチルチアゾール。 ５mlのＤＣＭに０.２５mlの臭素を溶かした溶液を、２
０mlのＤＣＭに製造例３のＢ)で得られた化合物１.１２
gを溶かした溶液に室温で滴下する。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下濃縮す
る。残留物を２０mlのＥtＯＨ中にとり、１.０gのチオ
尿素を加え、混合物を２時間加熱還流する。それを真空
下濃縮し、残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液中にとり、
混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下濃縮する。残留物をエーテル中にとり、
形成された沈澱物をろ過する。予想通りの生成物１.２
６gが得られる(m.p.＝１８８℃)。
【０１０２】下表３に記載されている式(III)の２−ア
ミノチアゾールは、上記方法の適用により合成された。
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【０１０３】製造例５ インドールカルボン酸(II)。 インドールカルボン酸は、ＥＰ−Ａ−０４３２０４０に
従い製造される。
【０１０４】
【実施例】 実施例１ Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−
２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド塩酸塩１水和物(方法Ａ)。
【化３５】 製造例４のＡ)に従い上記で得られたアミン０.３３g、
０.２９gのＮ−アセチル−２−インドールカルボン酸、
０.７gのＢＯＰおよび０.１６gのトリエチルアミンを、
４０mlのＤＣＭに溶かす。反応混合物を室温で４８時間
撹はんし、連続的に、５０mlのpＨ２緩衝溶液を加え、
沈澱が生じた後有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、真空下濃縮する。残留物を８０mlの９６°
強度のＥtＯＨ中にとり、１０mlの２Ｎ ＮaＯＨ溶液を
加え、反応混合物を室温で２時間半撹はんする。溶液を
１.８mlの濃ＨＣlで中和する。形成された沈澱物をろ過
により分離し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥すると、
予想通りの生成物(m.p.＝２５０−２５２℃)０.４５gが
得られる。
【０１０５】実施例２ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメトキシ−３−ピリジル)−
２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド(方法Ａ)。
【化３６】 ＤＣＭ２５ml、製造例４のＢ)に従い得られたアミノチ
アゾール０.５g、Ｎ−アセチル−２−インドールカルボ
ン酸０.４０g、ＢＯＰ０.９９gおよびトリエチルアミン
０.２３gから成る溶液を、室温で２４時間撹はんする。
２０mlの水を加え、沈澱が生じた後、有機相を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮する。残
留物を、ＤＣＭ／ＭeＯＨ(１００:１、v／v)で溶離す
る、シリカゲルＨによるクロマトグラフィーにかける。
前端不純物を除去すると、次にインドール窒素がアセチ
ル化された誘導体に対応するカップリング生成物が溶離
される。これらのフラクションを真空下濃縮し、残留物
を５０mlの無水ＥtＯＨに溶かす。５mlの２Ｎ ＮaＯＨ
溶液をこの溶液に加え、反応混合物を室温で１時間半撹
はんする。０.８５mlの濃ＨＣlを加えることによりそれ
を中和し、真空下濃縮する。残留物を水中にとり、そこ
に炭酸ナトリウムを加え、沈澱物をろ過し、水、次いで
無水ＥtＯＨにより連続的に洗浄すると、予想通りの生
成物０.４４gが得られる(m.p.＝２８５−２８７℃)。
【０１０６】実施例３ Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−
２−チアゾリル]キノリン−３−カルボキサミド(方法
Ｂ)。
【化３７】 １gの２−アミノ−４−(２,６−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル)チアゾール、０.７６gの３−キノリンカル
ボン酸、０.６５mlのトリエチルアミンおよび２.１５g
のＢＯＰを１０mlのＤＭＦに溶かし、反応混合物を室温
で４８時間放置する。次いで、それをpＨ２緩衝溶液中
に注ぎ、沈澱物をろ過により分離し、黄色固体を水で連
続的に洗浄し、５％炭酸ナトリウム溶液中で撹はんし、
ろ過した後、ＤＣＭに溶かす。溶液を５％炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで連続的に、沈澱が形成された
後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、真空下濃縮する。残留物をエーテル中で撹はんし、
ろ過し、乾燥すると、予想通りの化合物(m.p.＝２４５
−２４６℃)１.５８gが得られる。
【０１０７】実施例４ Ｎ−[４−(４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル)−
２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチル)インドール
−２−カルボキサミド(方法Ｃ)。
【化３８】 ０.７gの２−アミノ−４−(２,６−ジメトキシ−４−ク
ロロフェニル)チアゾール、０.６１gのＮ−(メトキシカ
ルボニルメチル)−２−インドールカルボン酸、０.４２
mlのトリエチルアミンおよび１.４gのＢＯＰを５mlのＤ
ＭＦに溶かし、次いで、反応混合物を室温で４８時間放
置する。混合物をpＨ２硫酸緩衝液中に注ぎ、次いで沈
澱物をろ過した後、水で洗浄し、ＤＣＭに溶かす。溶液
を５％炭酸水素ナトリウム溶液、次いでpＨ２硫酸緩衝
液で洗浄し、沈澱が形成された後、有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮する。残留
物をシリカゲルＨによるクロマトグラフィーにかける。
純粋生成物のフラクションを濃縮すると、予想通りのメ
チルエステル(m.p.＝２３６−２３７℃)１.０８gが得ら
れる。
【０１０８】上記で製造されたメチルエステル１.０８g
を、１.５mlの２Ｎ ＮaＯＨの存在下９５°強度のＥtＯ
Ｈ１００mlに溶かす。反応混合物を室温で４８時間撹は
んし、真空下濃縮する。残留物を水中にとり、次いで濃
ＨＣlを滴下してpＨ１にする。沈澱物をろ過し、乾燥す
ると、予想通りの塩酸塩(m.p.＞３００℃)０.８４gが得
られる。
【０１０９】実施例５ Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−
２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチル)インドール
−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(方法Ｄ)。
【化３９】 １.０７gのＮ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチル
フェニル)−２−チアゾリル]−１−(t−ブトキシカルボ
ニルメチル)インドール−２−カルボキサミド(ＥＰ−Ａ
−０４３２０４０に従い製造)を、２mlのアニソールお
よび２０mlのＴＦＡから成る混合物に溶かす。反応混合
物を室温で３／４時間放置し、次いで真空下濃縮する。
残留物をエーテル中にとり、次いで沈澱物をろ過し、オ
ーブンで乾燥すると、予想通りの化合物(m.p.＝２２３
−２２４℃)１.１３gが得られる。
【０１１０】実施例６ Ｎ−[４−(２,３,６−トリメトキシ−４−メチルフェニ
ル)−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミド(方法Ｅ)。
【化４０】 ０.１６gの２−アミノ−４−(２,３,６−トリメトキシ
−４−メチルフェニル)チアゾールを１０mlのＤＭＦに
溶かす。０.１８gのＮ−(t−ブチルオキシカルボニルメ
チル)−２−インドリンカルボン酸、０.２mlのトリエチ
ルアミンおよび０.３８gのＢＯＰを加え、反応混合物を
４８時間撹はんし続ける。１００mlの水を加え、生成し
た混合物をＡcＯＥtで抽出し、沈澱が形成された後、有
機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮す
る。残留物を１０mlのＣＨＣl3に溶かし、次いで１０ml
のＴＦＡを加え、反応混合物を室温で２時間半撹はんす
る。３回２０mlのベンゼンを加えながら、それを真空下
濃縮する。残留物を２０mlのジメトキシエタンに溶か
し、次いで０.１mlのトリエチルアミンおよび０.１１２
gのＤＤＱを加え、反応混合物を室温で一夜放置する。
それを真空下濃縮し、残留物をＡcＯＥt中にとり、１Ｎ
ＮaＯＨ溶液、ＫＨＳＯ4溶液および塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄する。沈澱が形成された後、有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮
する。残留物を、ＣＨＣl3／ＡcＯＥt(５０:５０、v／
v)で溶離する、シリカゲル・クロマトグラフィーにかけ
る。純粋生成物のフラクションを真空下濃縮し、残留物
をペンタン中で固化すると、予想通りの生成物(m.p.＝
２００℃)０.０８gが得られる。
【０１１１】実施例７ Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド(方法Ｆ)。
【化４１】 製造例４のＣ)で得られた化合物０.９g、０.６７gのＮ
−アセチル−２−インドールカルボン酸、１.５gのＢＯ
Ｐ、０.４６mlのトリエチルアミンおよび４mlのＤＭＦ
から成る混合物を、室温で一夜撹はんする。反応混合物
をpＨ２緩衝溶液中に注ぎ、形成された沈澱物をろ過
し、水で洗浄する。沈澱物をＤＣＭ中にとり、有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／Ａc
ＯＥt(１００:１、v／v)混合物で溶離する、シリカ・ク
ロマトグラフィーにかける。得られたインドール窒素が
アセチル化された誘導体を、３０mlのＥtＯＨ中にと
り、１gの炭酸ナトリウムを加え、反応混合物を室温で
一夜撹はんする。それを真空下濃縮し、残留物を水中に
とり、形成された沈澱物をろ過し、水で洗浄し、オーブ
ン中で真空乾燥する。予想通りの生成物(m.p.＝２９３
℃)０.５６gが得られる。
【０１１２】実施例８ Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
５−メチル−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２
−カルボキサミド(方法Ｆ)。
【化４２】 製造例４のＤ)で得られた化合物１.２４g、０.８８gの
Ｎ−アセチル−２−インドールカルボン酸、１.９５gの
ＢＯＰ、０.６０mlのトリエチルアミンおよび４mlのＤ
ＭＦから成る混合物を、室温で一夜撹はんする。反応混
合物をpＨ２緩衝溶液中に注ぎ、形成された沈澱物をろ
過し、水で洗浄する。沈澱物をＤＣＭ中にとり、有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／Ａ
cＯＥt(１００:１、v／v)混合物で溶離する、シリカ・
クロマトグラフィーにかける。得られたインドール窒素
がアセチル化された誘導体を、３０mlのＥtＯＨ中にと
り、２gの炭酸ナトリウムを加え、反応混合物を室温で
一夜撹はんする。それを真空下濃縮し、残留物を水中に
とり、形成された沈澱物をろ過し、水、次いでエーテル
で洗浄し、オーブン中で真空乾燥する。０.８１gの予想
通りの生成物(m.p.＝２４９℃)が得られる。
【０１１３】実施例９ Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
５−メチル−２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチ
ル)インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢
酸塩(方法Ｇ)。
【化４３】 製造例４のＤ)で得られた化合物１g、０.９６gのＮ−(t
−ブトキシカルボニルメチル)−２−インドールカルボ
ン酸、１.６gのＢＯＰ、０.４９mlのトリエチルアミン
および６mlのＤＭＦから成る混合物を、室温で一夜撹は
んする。反応混合物をpＨ２緩衝溶液中に注ぎ、形成さ
れた沈澱物をろ過し、水で洗浄する。沈澱物をＤＣＭ中
にとり、有機相をpＨ２緩衝溶液および飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／ＭeＯＨ(１００:１.
５、v／v)混合物で溶離する、シリカ・クロマトグラフ
ィーにかける。得られたt−ブチルエステルを、１０ml
のＴＦＡ中にとり、室温で１時間半撹はんし続ける。混
合物を真空下濃縮し、残留物を水中にとり、形成された
沈澱物をろ過し、水で洗浄し、オーブン中で真空乾燥す
る。１.３７gの予想通りの生成物(m.p.＝１６７℃)が得
られる。
【０１１４】実施例１０ Ｎ−[４−(２,５−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−
２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチル)インドール
−２−カルボキサミド(方法Ｈ)。
【化４４】 １.０gの２−アミノ−４−(２,５−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル)チアゾール、１.０９gのＮ−(t−ブトキ
シカルボニルメチル)−２−インドールカルボン酸、２.
０gのＢＯＰ、０.５５mlのトリエチルアミンおよび５ml
のＤＭＦから成る混合物を、４８時間室温で撹はんす
る。反応混合物をpＨ２緩衝溶液中に注ぎ、形成された
沈澱物をろ過し、水で洗浄する。沈澱物をＤＣＭ中にと
り、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびpＨ２
緩衝溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／ＡcＯＥt(１００:１.
５、v／v)混合物で溶離する、シリカ・クロマトグラフ
ィーにかける。得られたt−ブチルエステルを１０mlの
ＴＦＡ中にとり、室温で３時間撹はんし続ける。混合物
を真空下濃縮し、残留物を２Ｎ ＮaＯＨ溶液中にとり、
水相をＤＣＭで洗浄し、濃ＨＣlを加えることにより酸
性化し、形成された沈澱物をろ過し、オーブン中で真空
乾燥する。予想通りの生成物(m.p.＝２０６℃)１.４gが
得られる。
【０１１５】実施例１１ Ｎ−[４−(４−トリフルオロメチル−２,６−ジメトキ
シフェニル)−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２
−カルボキサミド(方法Ｆ)。
【化４５】 ０.６０９gの２−アミノ−４−(４−トリフルオロメチ
ル−２,６−ジメトキシフェニル)チアゾール、０.４４
７gのＮ−アセチル−２−インドールカルボン酸、１.０
６２gのＢＯＰ、０.２４３gのトリエチルアミンおよび
３０mlのＤＣＭから成る混合物を、室温で４８時間撹は
んする。１００mlの水を加え、沈澱が形成された後、有
機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮す
る。得られたインドール窒素がアセチル化された誘導体
を、５０mlのＭeＯＨ中にとり、２gの炭酸ナトリウムを
加え、混合物を室温で一夜撹はんする。それを真空下濃
縮し、残留物を１００mlの水中にとり、混合物をＤＣＭ
で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
する。ＤＣＭ中で結晶化後、予想通りの生成物０.５４g
が得られる(m.p.＞２６０℃)。
【０１１６】実施例１２ Ｎ−[４−(４−トリフルオロメチル−２,６−ジメトキ
シフェニル)−２−チアゾリル]−１−(t−ブトキシカル
ボニルメチル)インドール−２−カルボキサミド(方法
Ｉ)。
【化４６】 ０.６０９gの２−アミノ−４−(４−トリフルオロメチ
ル−２,６−ジメトキシフェニル)チアゾール、０.６０
６gのＮ−(t−ブトキシカルボニルメチル)−２−インド
ールカルボン酸、１.０６２gのＢＯＰ、０.２４３gのト
リエチルアミンおよび３０mlのＤＣＭから成る混合物
を、室温で２４時間撹はんする。次いで、５０mlの水を
加え、沈澱が形成された後、有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空濃縮する。残留物を、ＤＣＭ／Ａ
cＯＥt(１００:５、v／v)混合物で溶離する、シリカＨ
によるクロマトグラフィーにかける。エーテル中で結晶
化後、０.７９gの予想通りの生成物が得られる(m.p.＝
２１４−２１６℃)。
【０１１７】実施例１３ Ｎ−[４−(４−トリフルオロメチル−２,６−ジメトキ
シフェニル)−２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチ
ル)インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢
酸塩(方法Ｊ)。
【化４７】 ２０mlのＴＦＡを１０℃に冷却し、実施例１２で得られ
た化合物０.５gを加え、混合物を１０℃で３時間撹はん
し続ける。それを真空濃縮し、残留物を水中にとり、混
合物をＡcＯＥtで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空濃縮する。エーテル中で結晶化後、予想通り
の生成物０.４７gが得られる(m.p.＝２３０−２３２
℃)。
【０１１８】上記方法を用いると、下表４記載の式
(Ｉ')で示される化合物が製造される。
【表７】
【表８】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ 7431−4Ｃ ＡＤＰ (72)発明者 ダニエル・フルエル フランス31000トゥールーズ、アレ・ド ゥ・バルスローン100番 (72)発明者 ダニエル・ギュリー フランス31600ソバン、ルト・デ・ロケッ ト82番 (72)発明者 ジャン−シャルル・モリマール フランス34980サン−ジェリ・デュ・フェ スク、リュ・デ・コンベル782番 (72)発明者 ドミニク・オリエロ フランス34100モンペリエ、アモー・ド ゥ・レグロング、アレ・ジャンヌ・ブルジ ョワ12番

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 [式中、Ｙは、３−キノリル基または式 【化２】 (式中、Ｒは水素、アセチル基または基ＣＨ2ＣＯＯＲ'
    であって、Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルである)
    で示される２−インドリル基であり、 Ｘは、４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル、２,６
    −ジメトキシ−４−メチルフェニル、２,４,５−トリメ
    トキシフェニル、４−メチル−２,３,６−トリメトキシ
    フェニル、２,６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、
    ２,４,６−トリメトキシ−５−クロロフェニル、２,４,
    ６−トリメトキシ−３−ピリジル、２,４−ジメトキシ
    −６−メチル−３−ピリジル、６−クロロ−２,４−ジ
    メトキシ−５−ピリミジニル、２,４,６−トリメトキシ
    −５−ピリミジニル、５−クロロ−２,４−ジメトキシ
    フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェ
    ニル、２,５−ジメトキシ−４−メチルフェニル、４−
    トリフルオロメチル−２,６−ジメトキシフェニル、２,
    ４−ジメトキシ−５−メチルフェニル、５−エチル−
    ２,４−ジメトキシフェニルおよび２,４−ジメトキシフ
    ェニル基から選択される(ヘテロ)アリール基であり、 Ｚは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4−アルキルまたはベンジルであり、 ただし、Ｘが２および６位が同時置換されたフェニル基
    である場合またはＸが２および４位が同時置換された３
    −ピリジル基である場合、またはＸが４および６位が同
    時置換された５−ピリミジニル基である場合、Ｚは必ず
    水素であるものとする]で示される化合物、並びにその
    医薬的に許容し得る塩類およびその溶媒和物を有効成分
    として含む、全体的または部分的アゴニスト作用による
    コレシストキニンレセプターの刺激を必要とする疾患の
    ための処置剤。
  2. 【請求項２】 式 【化３】 [式中、Ｙは３−キノリル基(a)または式 【化４】 (式中、Ｒは、水素、アセチル基または基ＣＨ2ＣＯＯ
    Ｒ'であって、Ｒ'は水素またはＣ1-Ｃ4−アルキルであ
    る)で示される２−インドリル基(b)を表し、 Ｘ'は、４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル、２,
    ６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２,４,５−トリ
    メトキシフェニル、４−メチル−２,３,６−トリメトキ
    シフェニル、２,４,６−トリメトキシ−５−クロロフェ
    ニル、２,４,６−トリメトキシ−３−ピリジル、２,４,
    ６−トリメトキシ−５−ピリミジニル、２,４−ジメト
    キシ−６−メチル−３−ピリジル、６−クロロ−２,４
    −ジメトキシ−５−ピリミジニル、５−クロロ−２,４
    −ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシ−４
    −メチルフェニル、２,５−ジメトキシ−４−メチルフ
    ェニル、４−トリフルオロメチル−２,６−ジメトキシ
    フェニル、２,４−ジメトキシ−５−メチルフェニルお
    よび５−エチル−２,４−ジメトキシフェニル基から選
    択される(ヘテロ)アリール基であり、 Ｚは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4−アルキルまたはベンジルであり、 ただし、Ｘ'が２および６位が同時置換されたフェニル
    基である場合またはＸ'が２および４位が同時置換され
    た３−ピリジル基である場合、またはＸ'が４および６
    位が同時置換された５−ピリミジニル基である場合、Ｚ
    はＨを表すものとする]で示される化合物並びにその塩
    類およびその溶媒和物。
  3. 【請求項３】 Ｙが基(b)(ただし、Ｒは水素またはＣＨ
    2ＣＯＯＨ基である)を表す、式(Ｉ')で示される請求項
    ３記載の化合物並びにその医薬的に許容し得る塩類およ
    びその溶媒和物。
  4. 【請求項４】 Ｚが水素またはメチルを表す、式(Ｉ')
    で示される請求項２記載の化合物並びにその医薬的に許
    容し得る塩類およびその溶媒和物。
  5. 【請求項５】 Ｙが基(b)(ただし、Ｒは水素またはＣＨ
    2ＣＯＯＨ基である)を表し、Ｚが水素またはメチルを表
    し、Ｘ'が、５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル、
    ４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル、５−クロロ
    −２−メトキシ−４−メチルフェニル、２,６−ジメト
    キシ−４−メチルフェニル、２,４−ジメトキシ−５−
    メチルフェニルおよび２,４,５−トリメトキシフェニル
    基から選択されるアリール基を表す(ただし、Ｘ'が４−
    クロロ−２,６−ジメトキシフェニルまたは２,６−ジメ
    トキシ−４−メチルフェニル基である場合、Ｚは必ず水
    素であるものとする)、式(Ｉ')で示される請求項２記載
    の化合物、その医薬的に許容し得る塩類およびその溶媒
    和物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−[４−(４−クロロ−２,６−ジメト
    キシフェニル)−２−チアゾリル]−１−(カルボキシメ
    チル)インドール−２−カルボキサミド、 Ｎ−[４−(４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル)−
    ２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチル)インドール
    −２−カルボキサミド塩酸塩、 Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
    ２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
    ５−メチル−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２
    −カルボキサミド、 Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
    ５−メチル−２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチ
    ル)インドール−２−カルボキサミド、 Ｎ−[４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−
    ５−メチル−２−チアゾリル]−１−(カルボキシメチ
    ル)インドール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸
    塩、 Ｎ−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェ
    ニル)−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カル
    ボキサミド、 Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−
    ２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−
    ２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
    ミド塩酸塩１水和物、 Ｎ−[４−(２,４−ジメトキシ−５−メチルフェニル)−
    ５−メチル−２−チアゾリル]−１Ｈ−インドール−２
    −カルボキサミドおよびＮ−[４−(２,４,５−トリメト
    キシフェニル)−５−メチル−２−チアゾリル]−１Ｈ−
    インドール−２−カルボキサミド並びにそれらの医薬的
    に許容し得る塩類および溶媒和物から選択される、請求
    項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項２記載の式(Ｉ')で示される化合
    物の製造方法であって、塩基の存在下、式(II): Ｙ'−ＣＯＯＨ (II) [式中、Ｙ'は３−キノリル基(a) 【化５】 ２−インドリル基(b°） 【化６】 または２−インドリニル基（ｃ°) 【化７】 を表し、Ｒ°はＮ−保護基または基ＣＨ2ＣＯＯＲ"であ
    り、Ｒ"はＣ1-Ｃ4−アルキルである]で示される酸、ま
    たは前記酸(II)の官能性誘導体を、式 【化８】 (式中、Ｘ'およびＺは請求項２記載の意味である)で示
    される２−アミノチアゾールと縮合することにより、式
    (Ｉ") 【化９】 [式中、Ｘ'およびＺは請求項２記載の意味であり、Ｙ'
    は前記基(a)、(b°)または(c°)のいずれか一つである]
    で示される化合物が得られ、次いで化合物(Ｉ")におい
    て、Ｙ'が基(b°)である場合、式(Ｉ"b°) 【化１０】 で示される前記要領で得られた生成物を、適当ならばＮ
    −脱保護、鹸化または酸加水分解に付し、化合物(Ｉ")
    において、Ｙ'が基(c°)である場合、式(Ｉ"c°) 【化１１】 で示される前記要領で得られた生成物を、適当ならば、
    Ｎ−脱保護、鹸化または酸加水分解に付した後、脱水素
    することにより、式(Ｉ')[ただし、Ｙは基(b)(ただし、
    Ｒは水素またはＣＨ2ＣＯＯＲ'である)であり、Ｘ'、Ｚ
    およびＲ'は請求項２記載の意味である]で示される化合
    物が得られ、式(Ｉ')の生成物がそのまままたはその溶
    媒和物またはその塩類のいずれか一つの形態で分離され
    る方法。
  8. 【請求項８】 式 【化１２】 [式中、Ｘ"は、４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニ
    ル、２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、４−メ
    チル−２,３,６−トリメトキシフェニル、２,４,６−ト
    リメトキシ−５−クロロフェニル、２,４,６−トリメト
    キシ−３−ピリジル、２,４,６−トリメトキシ−５−ピ
    リミジニル、２,４−ジメトキシ−６−メチル−３−ピ
    リジル、６−クロロ−２,４−ジメトキシ−５−ピリミ
    ジニル、５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル、５
    −クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、２,５
    −ジメトキシ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロ
    メチル−２,６−ジメトキシフェニル、２,４−ジメトキ
    シ−５−メチルフェニルおよび５−エチル−２,４−ジ
    メトキシフェニル基から選択される(ヘテロ)アリール基
    であり、 Ｚは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4−アルキルまたはベンジルであり、 ただし、Ｘ"が２および６位が同時置換されたフェニル
    基である場合またはＸ"が２および４位が同時置換され
    た３−ピリジル基である場合、またはＸ"が４および６
    位が同時置換された５−ピリミジニル基である場合、Ｚ
    はＨを表すものとする]で示される化合物。
  9. 【請求項９】 ２−アミノ−４−(４−クロロ−２,６−
    ジメトキシフェニル)チアゾール、 ２−アミノ−４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェ
    ニル)チアゾール、 ２−アミノ−４−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェ
    ニル)−５−メチルチアゾール、 ２−アミノ−４−(５−クロロ−２−メトキシ−４−メ
    チルフェニル)チアゾール、 ２−アミノ−４−(２,６−ジメトキシ−４−メチルフェ
    ニル)チアゾール、および２−アミノ−４−(２,４−ジ
    メトキシ−５−メチルフェニル)−５−メチルチアゾー
    ルから選択される、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 少なくとも１種の賦形剤と組み合わせ
    た形で、請求項２〜６のいずれか１項記載の少なくとも
    １種の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１種の賦形剤と組み合わせ
    た形で、請求項２〜６のいずれか１項記載の少なくとも
    １種の化合物の治療有効量を含む単位用量形態の医薬組
    成物。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種の賦形剤と組み合わせ
    た形で、請求項２〜６のいずれか１項記載の化合物０.
    ０５〜１００mgを含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）の化合物が、式(Ｉ)[ただ
    し、ＹおよびＲは請求項１記載の意味であり、Ｘは、４
    −クロロ−２,６−ジメトキシフェニル、２,６−ジメト
    キシ−４−メチルフェニル、２,４,５−トリメトキシフ
    ェニル、４−メチル−２,３,６−トリメトキシフェニ
    ル、２,６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、２,４,
    ６−トリメトキシ−５−クロロフェニル、２,４,６−ト
    リメトキシ−３−ピリジル、２,４−ジメトキシ−６−
    メチル−３−ピリジル、６−クロロ−２,４−ジメトキ
    シ−５−ピリミジニル、２,４,６−トリメトキシ−５−
    ピリミジニルから選択される(ヘテロ)アリール基であ
    り、ＺはＨまたはメチルを表し、さらに、Ｘが２および
    ６位が同時置換されたフェニル基である場合、またはＸ
    が２および４位が同時置換された３−ピリジル基である
    場合、またはＸが４および６位または２および６位が同
    時置換された５−ピリミジニル基である場合、Ｚは必ず
    水素であるものとする]で示される化合物、並びにその
    医薬的に許容し得る塩類およびその溶媒和物である、請
    求項１記載の処置剤。
  14. 【請求項１４】 式(Ｉ')[ただし、ＹおよびＲは請求項
    ２記載の意味であり、Ｘ'は、４−クロロ−２,６−ジメ
    トキシフェニル、２,６−ジメトキシ−４−メチルフェ
    ニル、２,４,５−トリメトキシフェニル、４−メチル−
    ２,３,６−トリメトキシフェニル、２,４,６−トリメト
    キシ−５−クロロフェニル、２,４,６−トリメトキシ−
    ３−ピリジル、２,４−ジメトキシ−６−メチル−３−
    ピリジル、６−クロロ−２,４−ジメトキシ−５−ピリ
    ミジニル、２,４,６−トリメトキシ−５−ピリミジニル
    から選択される(ヘテロ)アリール基であり、ＺはＨまた
    はメチルを表し、さらに、Ｘが２および６位が同時置換
    されたフェニル基である場合、またはＸが２および４位
    が同時置換された３−ピリジル基である場合、またはＸ
    が４および６位または２および６位が同時置換された５
    −ピリミジニル基である場合、Ｚは必ずや水素であるも
    のとする]で示される請求項２記載の化合物並びにその
    塩類およびその溶媒和物。
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