KR970011454B1 - 신규의 아미드 화합물 - Google Patents

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KR970011454B1
KR970011454B1 KR1019890001337A KR890001337A KR970011454B1 KR 970011454 B1 KR970011454 B1 KR 970011454B1 KR 1019890001337 A KR1019890001337 A KR 1019890001337A KR 890001337 A KR890001337 A KR 890001337A KR 970011454 B1 KR970011454 B1 KR 970011454B1
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마사카추 반
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도요 보세키 가부시키가이샤
다키자와 사부로
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Abstract

요약없음.

Description

신규의 아미드 화합물
본 발명은 항알레르기 활성을 가지며 항알레르기제로서 유용한 신규의 아미드 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 식(I)의 아미드 화합물에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 아세틸기 또는 프로피오닐기 ; R2는 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자 또는 기-CO2R6(이 중, R6는 수소원자, 저급 알킬기 또는 알칼리 금속) ; R4는 수소원자, 트리 플루오로 메틸기, 시아노기, 아미카르보닐기, 또는 기-CO2R7(이 중, R7은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 알킬기 금속) ; R5는 수소원자, 또는 기-CO2R8(이 중 R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 알칼리 금속)이다.
지금까지 각종 유형의 알레르기 증상을 예방 및 치료하는데 유용한 여러가지 혼합물들이 연구되어 왔다. 예를 들면, 항알레르기 활성을 갖는 공지된 아미드 혼합물은 트라닐라스트[예 , N(3,4-디메톡시신나모일)안트라닐산](참고, The Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol. 57, 제 5 권, 396 페이지, 1976) 및 로독스아미드 에틸[예, 디에틸 N,N'-(2-클로로-5-시아노-m-페닐렌)디옥사메이트(참고, Agents and Actions, Vol. 1, 235 페이지, 1976)이다. 그러나 공지된 항알레르기는 각종 유형의 알레르기 질병, 특히 기관지 천식의 치료에 만족스럽지 못하다.
본 발명들은 우수한 항알레르기 활성을 갖는 혼합물을 발견하기 위해 그것의 약제학적 활성 및 여러 유형의 혼합물을 연구하여 뛰어난 항알레르기 활성을 나타낼 수 있는 몇몇 특별한 아미드 혼합물을 발견하였다.
본 발명의 목적은 각종 유형의 알레르기성 질병에 대하여 우수한 항알레르기 활성을 갖는 신규의 아미드 혼합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 각종의 알레르기 질병의 예방 및 치료에 유용한 활성성분으로서 상기 아미드 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 아미드 혼합물 및 그것의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 목적 및 기타 목적과 장점은 하기의 설명으로 본 기술에 숙력된 자들에게는 명백해질 것이다.
본 발명의 아미드 화합물은 전술한 식(I)의 혼합물이다.
식(I)에 있어서, R1에 대한 저급 알킬기는 C1-6의 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 포함한다. R6,R7및 R8에 대한 저급 알킬기는 C1-6의 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 포함하며, 알칼리 금속은 나트륨 및 칼슘 금속을 포함한다.
본 발명은 바람직한 혼합물은 식(I)의 아미드 화합물이며, 여기에서 R1은 수소원자, C1-6의 알킬기, 아세틸기 또는 프로피오닐기 ; R2는 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자 ; R4는 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미노 카르보닐기, 또는 기-CO2R7(이 중 R7은 수소원자, C1-6의 알킬기, 또는 알킬리 금속) ; 및 R5는 수소원자이다.
더욱 바람직한 혼합물은 R1이 수소원자, 메틸, 에틸, 아세틸, 또는 프로피오닐 ; R2은 수소원자 또는 염소 원자 ; R3는 수소원자 ; R4는 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노카르보닐, 또는 기-CO2R7(이 중 R7은 수소원자, 메틸, 에틸, 나트륨원자 또는 칼륨원자) ; 및 R5는 수소원자인 상기 식(I)의 아미드 혼합물이다.
구체적으로 바람직한 혼합물은 하기의 화합물이다 :
3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 니트릴
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 니트릴
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 니트릴
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)벤조니트릴.
본 발명의 식(I)의 아미드 화합물은 예를 들어 하기의 방법으로 제조될 수 있으며, 이것은 하기 식(Ⅱ)의 디아미노 혼합물은 하기 식(Ⅲ)의 산 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함한다 :
Figure kpo00002
R1OCH2CO-hal
상기 식에서, R1은 저급 알킬기, 아세틸기 또는 프로피오닐기 또는 알콕시알킬기 ; R2는 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자 또는 기-CO2R6(이 중, R6는 수소원자, 저급 알킬기임) ; R4는 수소원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 또는 기-CO2R7(이 중, R7은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 알킬기임) ; R5는 수소원자, 또는 기-CO2R8(이 중, R8ㅡ은 수소원자, 저급 알킬기임) ; hal은 할로겐원자(예, 염소원자)이다.
상기 반응은 비양성자성 용매(예, 피리딘, 클로로포름, 등) 중의 염기(예, 피리딘, 트리에틸아민, 등)의 존재 하에 수행될 수 있다. 이 반응은 가열없이 진행되나 반응을 완료하기 위해서는 가열하면서 수행할 수도 있다. R1이 아세틸 또는 프로피오닐 기인 식(I)의 혼합물의 경우에, 산출된 혼합물은 임의로 가수분해하여 R1이 수소원자인 식(I)의 혼합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 의해 R6, R7및 R8중 하나 이상의 기가 수소원자인 식(I)의 혼합물이 수득된 경우, 수소원자는 통상적인 방법에 의해 알칼리 금속으로 임의로 전환되어 R6, R7및 R8중 하나 이상의 기가 알칼리 금속인 식(I)의 혼합물을 제공할 수 있다.
R6, R7및 R8중 하나 이상의 기가 저급 알킬기인 식(I)의 화합물은 에스테르 교환 반응으로 처리하여, 상응하는 R6, R7및 R8중 하나 이상의 기가 본래의 알킬기와는 다른 알킬기를 갖는 식(I)의 혼합물을 제조할 수 있다.
본 발명 혼합물은 직접적인 알레르기 반응에 대해 강력한 억제 활성을 가지며 따라서 기관지 천식, 담마진, 알레르기성 비염 같은 직접적인 알레르기의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명 혼합물의 항알레르기 활성은 다음의 실험으로 설명된다.
실험
숫컷의 위스터(wister) 랫트(무게 약 200g)을 등의 중앙선 양쪽에 각각 두의 부위(총 4 부위)에서 에그(age) 알부민의 랫트 항혈청 용액 각 0.1ml를 피내 주사하여 수동적으로 감작시킨다. 48시간 후, 각각의 랫트에 에그알부민과 에반스 블루(Evans blue) 용액의 혼합물(1ml)을 꼬리 정맥을 통해 주사하여 수동적인 피부 과민증(PCA)을 유발하도록 항원투여한다. 공격 30분 후, 랫트를 죽여서 청색화 부위를 취하고, 청색화 부위의 색소 양을 카타야마 등의 방법으로 측정한다(참고, Microbiol, Immunol., Vol. 22, 89페이지, 1978). 시험 혼합물은 항원 투여 30분 전에 30mg/kg을 랫트에(각각 6마리) 경구투여한다. 본 발명의 혼합물의 PCA 억제 비율은 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00003
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 선택적으로 에어로졸 분무 형으로 흡입하거나 무수 분말 형태로 흡입기를 이용하여 투여하여 화합물이 폐와 직접적으로 접촉할 수 있도록 한다.
본 발명의 화합물의 임상 투여량은 화합물의 유형, 투여경로, 질병의 정도, 나이, 성별 및 환자의 체중 등에 따라 결정되며, 그러나 통상적으로 인체에 2 내지 2,000mg범위/일로 투여한다. 투여는 매일 2 내지 수회로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 혼합물은 통상적으로 무독한 유효량의 혼합물을 포함한 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 약제학적 조성물은 경구 투여 및 비경구 투여용으로 정제, 캡슐, 과립자, 시럽, 분말 등의 투여 형태로 ; 정맥 주사용으로는 수용액 형태로 ; 근육내 주사용으로는 오일 현탁액 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로 약제학적 조성물은 활성 화합물(I)을 통상적인 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합함으로서 제조된다. 적합한 담체 및 희석제의 예로는 락토오즈, 글루코오즈, 덱스트린, 전분, 수크로오즈, 미세 결정형 셀룰로오즈, 소듐카르복시 메틸 셀룰로오즈, 칼슘, 카르복시메틸, 셀룰로오즈, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 망간 스테아레이트, 활석, 카르복시 비닐 중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 마크로골, 식물성 유, 왁스, 액체 파라핀, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 물 등이다.
본 발명은 하기의 실시예로 설명되며 이로써 본 발명의 제한되지는 않는다.
실시예 1
1,3-비스(메톡시 아세틸 아미노)벤젠의 제조:
피리딘(100ml) 중의 m-페닐렌디아만(5.41g) 용액에 메톡시아세틸 클로라이드(10ml)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔유물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고 감압 하에 증류하여 용매를 제거한다. 산출한 미정제 결정체를 에틸 아세테이트-헥산으로 제결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 혼합물(9.89g)을 산출한다.
융점 : 110-111℃
IR(KBr): 3300, 1665, 1600, 1535, 1445, 1205, 1120, 985, 775, 720, 525cm-1
NMR(CDCl3)δ: 8.25(2H,br.s), 7.85(1H,br.s), 7.30(3H,m), 3.98(4H,s), 3.48(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 57.13, H ; 6.39, N ; 11.10
실측치(%) : C ; 57.42, H ; 6.37, N ; 11.06
실시예 2
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조 니트릴의 제조 :
피리딘(60ml) 중의 4-클로로-3,5-디아미노 벤조 니트릴(3.34g) 용액에 메톡시 아세틸 클로라이드(4.0ml)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔유물에 물을 첨가하고 산출한 고형 기질을 여과로 분리하고 물로 수세한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(5.1g)을 산출한다.
융점 : 173-174℃
IR(KBr)ν: 3380, 3120, 2950, 2845, 2240, 1715, 1590, 1550, 1505, 1435, 1300, 1200, 1115, 1050, 985, 900, 880, 675, 635cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.50(2H,br.s), 8.11(2H,s), 4.07(4H,m), 3.41(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 50.09, H ; 4.53, N ; 13.48, Cl ; 11.37
실측치(%) : C ; 50.11, H ; 4.34, N ; 13.50, Cl : 11.47
실시예 3
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)벤조산의 제조 :
피리딘(8ml) 중의 3,5-디아미노 벤조산(6.1g) 용액에 실온에서 메톡시 아세틸 클로라이드(8.0ml)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 정치한 상태로 교반한다. 반응 혼합물로부터 피리딘을 감압하에 증류시키고 잔유물에 1N 염산을 첨가하며, 산출한 고형 기질을 여과로 분리하고 물로 수세한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올로 재결정화하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 혼합물(8.0g)을 산출한다.
융점 : 227-229℃
IR(KBr)ν: 3425, 3300, 3120, 3020, 2950, 2840, 2600, 1725, 1685, 1645, 1605, 1560, 1455, 1430, 1370, 1300, 1230, 1210, 1135, 1115, 995, 925, 875, 770, 690, 675cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 12,87(1H,br.s), 9.92(2H,br.s), 8.32-8.17(1H), 8.04-7.90(2H), 3.97(4H,s), 3.35(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 52.70, H ; 5.44, N ; 9.46
실측치(%) : C ; 52.82, H ; 5.45, N ; 9.60
실시예 4
에틸 2,4-비스(메톡시 아세틸 아미노)-벤조 에이트의 제조 :
피리딘(80ml) 중의 에틸 2,4-디아미노벤조에니트(3.6) 용액에 실온에서 메톡시 아세틸 클로라이드(4.0ml)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류하여 제거한다. 잔유물에 물과 클로로포름을 첨가한다. 유기층을 분리하고 물과 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례로 수세하고 나서, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 감압 하에서 증류제거하고, 산출된 오일 기질을 에틸 아세테이트 헥산 중에 용해하여 -30℃에서 6시간 동안 정치한다. 침전된 결정체를 여과 분리하여, 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(6.0g)을 산출한다.
융점 : 90-91℃
IR(KBr)ν: 3420, 3390, 3000, 2950, 2840, 1715, 1700, 1685, 1610, 1590, 1550, 1525, 1480, 1455, 1415, 1375, 1305, 1280, 1260, 1205, 1155, 1120, 1105, 1090, 1000, 880, 700㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ: 11.50(1H,br.s), 10.12(1H,br.s), 8.86(1H,d), 7.91(1H,d), 7.55(1H,dd), 4.28(2H,q), 4.00(4H,s), 3.42(3H,s), 3.34(3H,s), 1.32(3H,t)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 55.55, H ; 6.22, N ; 8.64
실측치(%) : C ; 55.57, H ; 6.24, N ; 8.64
실시예 5
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤즈 아미드·1/2 수화물의 제조 :
피리딘(40ml) 중의 4-클로로-3,5-디아미노 벤즈 아미드(2.8g) 용액에 실온에서 메톡시 아세틸 클로라이드(3.0ml)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류 제거한다. 잔유물에 물을 첨가하고, 산출한 고형 기질을 여과 분리한 후 물로 수세한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올-에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(4.0g)을 산출한다.
융점 : 208-209℃
IR(KBr)ν: 3440, 3370, 3220, 2950, 1710, 1680, 1615, 1585, 1510, 1435, 1385, 1300, 1250, 1195, 1110, 1040, 985, 770, 660cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.43(2H,br.s), 8.11(2H,s), 7.98(1H,br.s), 7.40(1H,br.s), 4.06(4H,s), 3.42(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 46.09, H ; 5.06, N ; 12.40, Cl ; 10.47
실측치(%) : C ; 45.84, H ; 5.16, N ; 12.29, Cl ; 10.47
실시예 6
3,5-비스(에톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조 니트릴의 제조 :
피리딘(80ml) 중의 4-클로로-3,5-디아미노 벤조니트릴(3.3g) 용액에 실온에서 에톡시 아세틸 클로라이드(4.8ml)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류 제거한다. 잔유물에 물을 첨가하고, 산출한 고형 기질을 여과 분리하고 물로 수세한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(4.0g)을 산출한다.
융점 : 152-153℃
IR(KBr)ν: 3370, 3100, 2980, 2900, 2235, 1720, 1710, 1580, 1540, 1510, 1500, 1430, 1405, 1370, 1340, 1295, 1240, 1110, 1040, 1025, 950, 885, 870, 720, 670, 625cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.45(2H,br.s), 8.15(2H,s), 4.10(4H,br.s), 3.60(4H,q), 1.21(6H,st)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 53.02, H ; 5.34, N ; 12.37, Cl 10.43
실측치(%) : C ; 53.15, H ; 5.33, N ; 12.51, Cl ; 10.43
실시예 7
3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조 니트릴의 제조 :
피리딘(150ml) 중의 4-클로로-3,5-디아미노 벤조니트릴(6.7g)의 용액에 실온에서 아세톡시 아세틸 클로라이드(9.5ml)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류 제거한다. 잔유물에 물을 첨가하고, 산출한 고형 기질을 여과 분리하고 클로로포름을 용해시키고, 불용성 기질을 여과한다. 여과물을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고 감압 하에 증류하여 용매를 제거한다. 산출한 고형 기질을 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(4.3g)을 산출한다.
융점 : 193-195℃
IR(KBr)ν: 3420, 3330, 2240, 1755, 1710, 1585, 1520, 1435, 1370, 1270, 1250, 1230, 1195, 1090, 1055, 870cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.94(2H,br.s), 7.95(2H,s), 4.73(4H,s), 2.10(6H,br.s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 48.99, H ; 3.84, N ; 11.43, Cl ; 9.64
실측치(%) : C ; 49.05, H ; 3.92, N ; 11.49, Cl ; 9.50
실시예 8
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조 니트릴의 제조 :
실시예 7에서 제조된 3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 니트릴(2.7g)을15% 암모니아 메탄올 용액(80ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 산출한 미정제 결정체를 여과 분리하고, 탄올을 재결정하면 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 혼합물(1.3g)이 산출된다.
융점 : 228℃에서부터 분해됨.
IR(KBr)ν: 3380, 3340, 3125, 2920, 2245, 1680, 1580, 1515, 1510, 1435, 1420, 1325, 1300, 1245, 1220, 1090, 1080, 1055, 995, 885, 880, 720, 710, 635cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 8.27(2H,br.s), 7.85(2H,br.s), 4.70(4H,s), 3.30(2H,br.s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 46.58, H ; 3.55, N ; 14.81, Cl ; 12.50
실측치(%) : C ; 46.57, H ; 3.73, N ; 14.81, Cl ; 12.24
실시예 9
메틸 3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조에이트의 제조 :
피리딘(20ml) 중의 메틸4-클로로-3,5-디아미노 벤조에이트 디히드로 클로라이드(1.1g) 용액에 실온에서 메톡시 아세틸 클로라이드(0.8ml)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔유물에 물을 첨가하고, 산출한 고형 기질을 여과 분리하고 물을 수세한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(1.1g)을 제공한다.
융점 : 162-164℃
IR(KBr)ν: 3440, 3150, 3150, 3040, 2980, 2920, 2860, 1730, 1710, 1605, 1555, 1525, 1510, 1455, 1355, 1315, 1270, 1250, 1200, 1120, 1020, 1000, 970, 915, 810, 785, 735, 675cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.41(2H,br.s), 8.28(2H,s), 4.07(4H,s), 3.85(3H,s), 3.43(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 48.78, H ; 4.97, N ; 8.13, Cl ; 10.28
실측치(%) : C ; 48.43, H ; 5.10, N ; 8.13, Cl ; 10.13
실시예 10
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조 트리 플루오라이드의 제조 :
피리딘(80ml) 중의 4-클로로-3,5-디아미노 벤조 트리 플루오라이드(4.2g) 용액에 메톡시 아세틸 클로라이드(4.0ml)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔유물에 물을 첨가하고, 산출한 고형 기질을 여과 분리하고 물로 수세한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(5.0g)을 제공한다.
융점 : 160-162℃
IR(KBr)ν: 3380, 3130, 3020, 2960, 2840, 1715, 1605, 1550, 1510, 1500, 1445, 1365, 1300, 1270, 1250, 1195, 1170, 1120, 1050, 980, 880, 730, 720, 660cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.50(2H,br.s), 8.08(2H,s), 4.08(4H,s), 3.41(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 44.02, H ; 3.98, N ; 7.90, Cl ; 9.99, F ; 16.07
실측치(%) : C ; 44.17, H ; 3.97, N ; 7.95, Cl ; 9.87, F : 15.99
실시예 11
메틸 3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)벤조에이트의 제조 :
피리딘(100ml)중의 메틸 3.5-디아미노 벤조에이트 디히드로 클로라이드(7.2g) 용액에 메톡시 아세틸 클로라이드(6.0ml)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔유물에 물과 클로로포름을 첨가한다. 유기 층을 분리하고, 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고, 상온하에 증류하여 용매를 제거한다. 산출한 고형 물질을 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 혼합물(5.2g)을 산출한다.
융점 : 140-141℃
IR(KBr)ν: 3280, 2970, 2930, 2850, 1725, 1680, 1615, 1610, 1550, 1460, 1440, 1355, 1320, 1250, 1210, 1135, 1120, 1035, 1015, 990, 930, 885, 775cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.92(2H,br.s), 8.25(1H,t), 7.99(2H,d), 3.98(4H,s), 3.82(3H,s), 3.35(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 54.19, H ; 5.85, N ; 9.03
실측치(%) : C ; 54.12, H ; 5.85, N ; 9.00
실시예 12
4,6-비스(메톡시 아세틸 아미노)-m-프탈산의 제조 :
피리딘(100ml) 중의 4,6-디아미노-m-프탈산(5.4g) 용액에 메톡시 아세틸 클로라이드(5.5ml)를 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔유물과 물과 2N 염산을 첨가한다. 산출한 미정제 결정체를 에탄올마물로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(5.0g)을 제공한다.
융점 : 277-281℃
IR(KBr)ν: 3460, 3270, 2950, 1720, 1660, 1585, 1530, 1460, 1420, 1345, 1315, 1255, 1115, 986, 810, 680cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 13.00(2H,s), 9.94(1H,s), 8.63(1H,s), 4.03(4H,s), 3.42(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 49.41, H ; 4.74, N ; 8.23
실측치(%) : C ; 49.23, H ; 4.80, N ; 8.07
실시예 13
3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)벤조니트릴의 제조 :
피리딘(100ml) 중의 3,5-디아미노 벤조니트릴 모노 히드로 클로라이드(5.1g) 용액에 실온에서 메톡시아세틸 클로라이드(6.0ml)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 피리딘을 감압하에 증류 제거한다. 잔유물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출한다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 건조시킨 후, 산출한 고형 물질을 에틸 아세테이트-n-핵산으로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(3.2g)을 산출한다.
융점 : 144.0℃에서 분해하면서 용융되기 시작함.
IR(KBr)ν: 3290, 2950, 2230, 1675, 1600, 1550, 1530, 1445, 1425, 1345, 1280, 1255, 1200, 1105, 985, 915, 865, 715cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 10.04(2H,br.s), 8.28(1H,t), 7.74(2H,d), 4.00(4H,s), 3.84(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 56.31, H ; 5.45, N ; 15.15
실측치(%) : C ; 56.30, H ; 5.52, N ; 15.24
실시예 14
3,5-비스(프로피오닐옥시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤조니트릴의 제조 :
클로로 포름(80ml) 중의 4-클로로-3,5-디아미노 벤조니트릴(1.67g)의 현탁액에 트리에틸 아민(2.77ml)을 첨가하고, 얼음통에서 냉각 하에 프로피오닐 옥시 아세틸 클로라이드(3.0g)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 얼음 통에서 냉각 하에 프로피오닐옥시아세틸 클로라이드(0.8g)을 더 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 트리에틸아민(0.73ml)를 첨가한다. 얼음 통에서 냉각하면서 혼합물에 프로피오닐옥시아세틸 클로라이드(0.8g)을 적가한다. 실온에서 3시간 동안 혼합물을 교반한 후, 디에틸에테르(40ml)을 혼합물에 첨가한다. 산출한 고형 기질을 여과로 분리하고 클로로포름-디에틸에테르(1 : 1)의 혼합물과 물로 차례로 수세하고, 에탄올로 재결정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물(1.2g)을 제공한다.
융점 : 141℃에서부터 점차로 분해됨.
IR(KBr)ν: 4310, 3270, 2230, 1760, 1690, 1580, 1530, 1430, 1170, 980, 950, 810cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.93(2H,br.s), 7.97(2H,s), 4.75(4H,s), 2.43(4H,q), 1.09(6H,4)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 61.59, H ; 4.58, N ; 10.62, Cl ; 8.96
실측치(%) : C ; 51.62, H ; 4.64, N ; 10.53, Cl ; 8.82
실시예 15
3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)벤조니트릴의 제조 :
3,5-디아미노 벤조 니트릴 5.3g을 피리딘 100ml 중에 용해시킨 용액에, 실온으로 아세톡시 아세틸 클로라이드 9.5ml를 적가한 후, 실온으로 2시간 교반했다. 반응 혼합물에서 피리딘을 가압 제거하여 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시켰다. 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 초산 에틸을 전개 용매로 하여 정재했다. 용매를 증류 제거하고, 얻은 고체를 에탄올로 재결정하여 이하의 물리적 성질을 가진 표제 화합물 7.2g을 얻었다.
융점 : 131℃에서 분해하면서 용해됨.
IR(KBr)ν: 3340, 3125, 2240, 1750, 1615, 1605, 1555, 1450, 1430, 1375, 1355, 1285, 1250, 1220, 1210, 1080, 860, 845, 775cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 10.38(2H,br.s), 8.10(1H,t), 7.65(2H,d), 4.62(4H,s), 2.90(4H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 53.33, H ; 4.62, N ; 12.44(%)
실측치(%) : C ; 53.28, H ; 4.55, N ; 12.37(%)
실시예 16
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)벤조 니트릴 1/4 수화물의 제조 :
실시예 15에서 제조한 3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)벤조 니트릴 2.3g을 메타놀 100ml에 현탁하고, 28% 암모니아수 10ml를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 제거하여 얻은 고체를 수세, 건조한 후, 에탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제의 화합물 1.2g을 얻었다.
융점 : 226-228℃
IR(KBr)ν: 3475, 3380, 3310, 2270, 1695, 1670, 1615, 1580, 1465, 1450, 1435, 1365, 1350, 1310, 1255, 1105, 1080, 1020, 995, 930, 895, 800, 760cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.94(2H,br.s), 8.35(1H,t), 7.79(2H,s), 5.60(2H,br.s), 3.99(4H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 52.07, H ; 4.57, N ; 16.56(%)
실측치(%) : C ; 52.28, H ; 4.50, N ; 16.76(%)
실시예 17
1,3-비스(아세톡시 아세틸 아미노)벤젠의 제조 :
m-페닐렌 디아민 21.6g을 클로로포름 1.21에 현탁하고 트리에틸아민 56ml를 첨가하고, 실온에서 아세톡시 아세틸 클로라이드 48ml를 적가했다. 실온에서 2시간 교반하여 아세톡시 아세틸 클로라이드 24ml를 적가했다. 실온에서 다시 2시간 교반하고 디에틸 에테르 1.5l을 첨가하여 하룻밤 정치시켰다. 석출된 고체를 여과하여 취득하고, 디에틸 에테르, 이어서 물-에탄올(1 : 1)의 혼합 용액으로 세척했다. 건조한 후, 에탄올로 재결정하여, 다음의 물리적 성질을 가지는 표제 화합물 36.1g을 얻었다.
융점 : 150-151℃
IR(KBr)ν: 3450, 3360, 1760, 1735, 1705, 1625, 1575, 1550, 1490, 1435, 1380, 1290, 1255, 1240, 1175, 1080, 960, 870, 815, 715cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 10.04(2H,br.s), 7.80(1H), 7.30-7.15(3H), 4.61(4H,s), 2.12(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 54.54, H ; 5.23, N ; 9.09(%)
실측치(%) : C ; 54.52, H ; 5.16, N ; 9.08(%)
실시예 18
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미)벤젠·1/4 수화물의 제조 :
실시예 17에서 제조된 1,3-비스(아세톡시 아세틸 아미노)벤젠 30.0g을 메탄올 1l에 현탁하고, 28% 암모니아수 100ml를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 용액을 증발 제거하여 얻은 고체를 수세했다. 건조한 후 에탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제 화합물 18.1g을 얻었다.
융점 : 139-143℃
IR(KBr)ν: 3390, 3295, 1695, 1685, 1625, 1610, 1570, 1550, 1485, 1440, 1330, 1275, 1165, 1090, 985, 950, 880, 760cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 10.54(2H,br.s), 8.04-7.90(1H), 7.45-7.00(3H), 5.52(2H,t), 3.94(4H,d)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 52.51, H ; 5.55, N ; 12.25(%)
실측치(%) : C ; 52.62, H ; 5.59, N ; 12.29(%)
실시예 19
3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조트리플루오로라이드 제조 :
4-크로로-3,5-디아미노벤조 트리플루오라이드 4.2g을 클로로 포름 100ml에 현탁하여, 트리 에틸아민 5.6ml를 첨가하고, 실온에서 아세톡시 아세틸 클로라이드 4.8ml를 적가했다. 실온에서 1시간 교반하고, 아세톡시 아세틸 클로라이드 2.0ml를 적가하여 2시간 교반했다. 디에틸에테르 100ml를 첨가하고, 실온에서 1시간 정치했다. 석출된 고체를 여과하여 얻어서, 디에틸 에테르, 이이서 물-에탄올(1 : 1)의 혼합 용매로 세척했다. 건조한 후 에탄올로 재결정하여 이하의 물리적 성질을 가지는 표제 혼합물 6.8g을 얻었다.
융점 : 154-155℃
IR(KBr)ν: 3400, 3325, 1765, 1755, 1715, 1705, 1605, 1530, 1455, 1440, 1375, 1310, 1280, 1260, 1215, 1180, 1130, 1115, 1090, 1060, 1050, 965, 930, 890, 875, 720cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.92(2H,br.s), 7.94(2H,s), 4.73(4H,s), 2.12(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 43.86, H ; 3.44, N ; 6.82(%)
실측치(%) : C ; 43.77, H ; 3.32, N ; 6.82(%)
실시예 20
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조트리플루오라이드의 제조 :
실시예 19에서 제조한 3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 트리플루오라이드 4.0g을 메탄올 200ml에 현탁하여, 28% 암모니아수 20ml를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 증발 제거하여 얻은 고체를 물로 세척했다. 건조한 후, 에탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제 화합물 2.1g을 얻었다.
융점 : 285-287℃
IR(KBr)ν: 3350, 1680, 1600, 1525, 1430, 1365, 1315, 1265, 1255, 1175, 1135, 1120, 1090, 1050, 915, 890, 700cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 10.40-5.50(4H), 8.29(2H,s), 4.07(4H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 40.24, H ; 3.09, N ; 8.58(%)
실측치(%) : C ; 40.50, H ; 3.06, N ; 8.55(%)
실시예 21
3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)벤조산 메틸·1/4 수화물의 제조 :
3,5-디아미노 벤조산 메틸 8.3g을 클로로 포름 250ml의 용해하여 트리에틸 아민 13.8ml를 첨가한 용액에 실온에서 아세톡시 아세틸 클로라이드 11.9ml 적가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 디에틸 에테르 250ml를 첨가하고, 하룻밤 동안 정치했다. 석출된 고체를 여과하여 취득하고, 디에틸 에테르와, 이어서 물-에탄올(1 : 1)의 혼합 용매로 세척했다. 건조 후 에탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제 화합물 14.6g을 얻었다.
융점 : 195-197℃
IR(KBr)ν: 3470, 3380, 1770, 1750, 1730, 1715, 1615, 1565, 1460, 1375, 1290, 1245, 1220, 1080, 950, 775cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 10.25(2H,br.s), 8.14(1H,t), 7.92(2H,s), 4.16(4H,s), 4.82(3H,s), 2.11(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 51.82, H ; 5.03, N ; 7.55(%)
실측치(%) : C ; 51.98, H ; 4.91, N ; 7.61(%)
실시예 22
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)벤조산 메틸·1/4 수화물의 제조 :
실시예 21에서 조한 3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)벤조산 메틸·1/4 수화물 8.0g을 메탄올 200ml에 현탁하고, 28% 암모니아수 20ml를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 증류 제거하여 얻은 고체를 수세했다. 건조한 후, 에탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제 화합물 5.0g을 얻었다.
융점 : 222-225℃
IR(KBr)ν: 3425, 3370, 3290, 1735, 1675, 1620, 1585, 1545, 1460, 1450, 1440, 1355, 1320, 1280, 1255, 1120, 1105, 1085, 1040, 1010, 970, 985, 890, 805, 780cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.86(2H,br.s), 8.23(1H,t), 8.02(4H,d), 5.54(2H,t), 3.96(4H,d), 3.81(3H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 50.26, H ; 5.10, N ; 9.77(%)
실측치(%) : C ; 50.54, H ; 4.95, N ; 9.85(%)
실시예 23
3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤즈 아미드의 제조 :
4-클로로-3,5-디아미노 벤즈아미드 5.6g을 피리딘 80ml에 용해하여, 실온에서 아세톡시 아세틸 클로라이드 7.2ml를 적가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻은 유상물에 소량의 에틸 아세테이트를 첨가하고 고화시킨 후, 고체를 여과 취득하여 수세, 건조한 후 메탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제의 화합물 6.2을 얻었다.
융점 : 216-218℃
IR(KBr)ν: 3470, 3420, 3270, 1755, 1695, 1630, 1590, 1555, 1545, 1435, 1510, 1385, 1290, 1250, 1225, 1095, 1065, 995, 900, 855, 780cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.79(2H,br.s), 7.98(1H,br.s), 7.95(2H,s), 7.35(1H,br.s), 4.70(4H,s), 2.11(6H,s)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 46.70, H ; 4.18, N ; 10.89(%)
실측치(%) : C ; 46.65, H ; 4.28, N ; 10.71(%)
실시예 24
3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)-4-클로로벤즈아미드의 제조 :
실시예 23에서 제조한 3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로 벤즈 아미드 0.8g을 메탄올 20ml에 현탁하고, 28% 암모니아수 5ml를 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 증류 제거하여 얻은 고체를 수세했다. 건조한 후 에탄올로 재결정하여 다음의 물리적 성질을 가지는 표제의 화합물 0.4g을 얻었다.
융점 : 254-257℃
IR(KBr)ν: 3430, 3340, 1710, 1680, 1655, 1610, 1585, 1510, 1445, 1425, 1395, 1300, 1245, 1085, 1045, 980, 885, 775cm-1
NMR(DMSO-d6)δ: 9.45(2H,br.s), 8.30(2H,s), 7.97(1H,br.s), 7.40(1H,br.s), 6.10(2H,t), 4.08(4H,d)
원소 분석치 :
계산치(%) : C ; 44.79, H ; 4.01, N ; 13.93(%)
실측치(%) : C ; 43.89, H ; 4.21, N ; 13.85(%)

Claims (6)

  1. 하기 식의 아미드 화합물.
    Figure kpo00004
    상기 식에서, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 아세틸기 또는 프로피오닐기 : R2는 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자 또는 -CO2R6식의 기(이 중 R6는 수소원자, 저급 알킬기 또는 알칼리 금속임 ; R4는 수소원자, 트리 플루오로 메틸기, 시아노기, 아미노 카르보닐기, 또는 -CO2R7식의 기(이 중, R7은 수소원자, 저급 알킬기 또는 알칼리 금속임) ; R5는 수소원자, 또는 -CO2R8식의 기(이 중, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 알칼리 금속임)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 수소원자, C1-6의 알킬기, 아세틸기 또는 프로피오닐기 ; R2는 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자; R4는 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미노 카르보닐기, 또는 -CO2R7식의 기(이 중 R7은 수소원자, C1-6의 알킬기, 또는 알카리 금속임) ; 이고 R5는 수소원자인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, 메틸, 에틸, 아세틸, 또는 프로피오닐 ; R2은 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자 ; R4는 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노카르보닐, 또는 -CO2R7식의 기(이 중 R7은 수소원자, 메틸, 에틸, 나트륨원자 또는 칼륨원자임) ; 이고 R5는 수소원자인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 3,5-비스(아세톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 니트릴, 3,5-비스(히드록시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 니트릴, 3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)-4-클로로벤조 니트릴, 3,5-비스(메톡시 아세틸 아미노)벤조니트릴 중에서 선택되는 화합물.
  5. 하기 식(I)의 디아미노 화합물을 하기 식(Ⅱ)의 산 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 아미드 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00005
    상기 식에서, R1은 저급 알킬기, 아세틸기 또는 프로피오닐기 또는 알콕시알킬기 ; R2는 수소원자 또는 염소원자 ; R3는 수소원자 또는 -CO2R6식의 기(이 중, R6는 수소원자, 저급 알킬기임) ; R4는 수소원자, 트리 플루오로 메틸기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 또는 -CO2R7식의 기(이 중, R7은 수소원자, 저급 알킬기임) ; R5는 수소원자, 또는 -CO2R8식의 기(이중, R8은 수소원자, 저급 알킬기임) ; hal은 할로겐원자이다.
  6. 활성 성분으로서 제 1 항에서 정의한 아미드 화합물의 약제학적 유효양과 약제학적 허용 담체 또는 희석제의 혼합물을 포함하는 알레르기성 질병을 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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