JPS60215668A - 置換イミノフエノール化合物 - Google Patents
置換イミノフエノール化合物Info
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- JPS60215668A JPS60215668A JP60054097A JP5409785A JPS60215668A JP S60215668 A JPS60215668 A JP S60215668A JP 60054097 A JP60054097 A JP 60054097A JP 5409785 A JP5409785 A JP 5409785A JP S60215668 A JPS60215668 A JP S60215668A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下痢の処置に有用である新規な式■の置換（ア
ずシクロアルキ−２−イル）イミノフェノール化合物に
関する。
ずシクロアルキ−２−イル）イミノフェノール化合物に
関する。
下痢は腸からの液体または半液体の異常に頻発する排泄
ｅ％徴とする症状である０正常な腸排泄は種々の間隔で
生じるが、通常２４時間で多くて２回であシ、典型的に
は半固体の堅さを有する。
ｅ％徴とする症状である０正常な腸排泄は種々の間隔で
生じるが、通常２４時間で多くて２回であシ、典型的に
は半固体の堅さを有する。
さらに液状の便が一日に６回以上排泄されねばならない
場合に、下痢が存在する。下痢は可成りの病因のいづれ
かを有することができる。たとえば、それに対してアレ
ルギーである個体が消化不能のまたは刺戟性の食品また
は食物を食べると、下痢が生じることがある。便秘ｆｆ
１ｆ減するためにしばしば消費されるふすま、キャベツ
またはその他の繊維質食物のようなあまシにも繊維質の
食物はまた下痢を誘発することがある。腸の内容物が正
常な形であると考えうる形になる前に排泄させることが
できる感染症または神経症も下痢の病因である。さらに
また、多くの薬品、特に抗生物質は副作用として下痢を
生じさせることが知られているＯ緩和な下痢は水酸化ア
ルミニウム デル、カオリン、ペクチンおよびビスマス
のような結合剤で処置される。さらに重篤な下痢は阿片
剤で処置され、阿片剤は腸におけるぜん動活動を防止す
るけいれん作用によシ作用する。ジフェノキシレート（
合成阿片誘導体）、阿片チンキおよびカンフル加阿片チ
ンキ（阿片安息香チンキ）は全て種々の下痢例効果的に
使用されている。しかしながら、これらの化合物は病因
よりもむしろ症状を処置するものであって、し癖、精神
錯乱または不安、呼吸低下、はき気等のような阿片剤に
付随する問題の全部を有する。従って、併発病および死
さえも回避するための注意をしなければならない。
場合に、下痢が存在する。下痢は可成りの病因のいづれ
かを有することができる。たとえば、それに対してアレ
ルギーである個体が消化不能のまたは刺戟性の食品また
は食物を食べると、下痢が生じることがある。便秘ｆｆ
１ｆ減するためにしばしば消費されるふすま、キャベツ
またはその他の繊維質食物のようなあまシにも繊維質の
食物はまた下痢を誘発することがある。腸の内容物が正
常な形であると考えうる形になる前に排泄させることが
できる感染症または神経症も下痢の病因である。さらに
また、多くの薬品、特に抗生物質は副作用として下痢を
生じさせることが知られているＯ緩和な下痢は水酸化ア
ルミニウム デル、カオリン、ペクチンおよびビスマス
のような結合剤で処置される。さらに重篤な下痢は阿片
剤で処置され、阿片剤は腸におけるぜん動活動を防止す
るけいれん作用によシ作用する。ジフェノキシレート（
合成阿片誘導体）、阿片チンキおよびカンフル加阿片チ
ンキ（阿片安息香チンキ）は全て種々の下痢例効果的に
使用されている。しかしながら、これらの化合物は病因
よりもむしろ症状を処置するものであって、し癖、精神
錯乱または不安、呼吸低下、はき気等のような阿片剤に
付随する問題の全部を有する。従って、併発病および死
さえも回避するための注意をしなければならない。
成る群のフェニル−置換環状アミソン化合物が既知であ
るが、本発明による化合物とは有意に異なっている。米
国特許第３，７６９，２７４号および米国特許出願５ｅ
ｒｉａｌＡＯ６／ ４３３９２２ （これは本出願と同
じ譲受人を有する）はアミンまたは置換アミノ基を有す
る化合物を包含しているが、フェニル核上にヒドロキシ
またはアシルオキシ基金有する化合物は記載していない
。上記Ａ ０６ ／４３３９２２だけがこれらの従来開
示された化合物について抗下痢活性を記載し、特許請求
の範囲るＯ 米国特許第３，５６３，９９４号はフェニル置換基カ中
でも、アルコキシ、アルカノイル（すなわちケトン化合
物）またはアルコキシカルボニル（すなわち、ペン・ア
エート エステル化合物）を包含する化合物を記載して
いる。さらに、この特許は抗高血圧活性、ＣＮＳ制動作
用、および胃酸（腸液ではない）分泌の抑止を開示して
いるだけである。
るが、本発明による化合物とは有意に異なっている。米
国特許第３，７６９，２７４号および米国特許出願５ｅ
ｒｉａｌＡＯ６／ ４３３９２２ （これは本出願と同
じ譲受人を有する）はアミンまたは置換アミノ基を有す
る化合物を包含しているが、フェニル核上にヒドロキシ
またはアシルオキシ基金有する化合物は記載していない
。上記Ａ ０６ ／４３３９２２だけがこれらの従来開
示された化合物について抗下痢活性を記載し、特許請求
の範囲るＯ 米国特許第３，５６３，９９４号はフェニル置換基カ中
でも、アルコキシ、アルカノイル（すなわちケトン化合
物）またはアルコキシカルボニル（すなわち、ペン・ア
エート エステル化合物）を包含する化合物を記載して
いる。さらに、この特許は抗高血圧活性、ＣＮＳ制動作
用、および胃酸（腸液ではない）分泌の抑止を開示して
いるだけである。
しかしながらこの米国特許はフェニル置換基としてビト
ロキシまたはアシルオキシ基を包含する化合物（すなわ
ち、フェノール系エステル化合物）を特許請求も記載も
していない。さらにまた、この特許に包含される選ばれ
た化合物、すなわち２個のメトキシで置換されているお
よび１個のメトキシで置換されている同族化合物は本発
明による化合物が全く活性であるのと全く反して、抗分
泌性抗下痢活性評価で不活性であるか、または極く弱い
活性を示すだけであることが見い出された。
ロキシまたはアシルオキシ基を包含する化合物（すなわ
ち、フェノール系エステル化合物）を特許請求も記載も
していない。さらにまた、この特許に包含される選ばれ
た化合物、すなわち２個のメトキシで置換されているお
よび１個のメトキシで置換されている同族化合物は本発
明による化合物が全く活性であるのと全く反して、抗分
泌性抗下痢活性評価で不活性であるか、または極く弱い
活性を示すだけであることが見い出された。
本発明により、、下記の化合物が腸内の水性分泌を減少
させることにより作用する抗下痢剤とじて有用であるこ
とが見い出された。本発明による化合物は阿片側が付随
する問題を示さず、また症状に対するよりもむしろ症状
の原因に作用することから、阿片剤に固有の付随併発症
を排除することができる。
させることにより作用する抗下痢剤とじて有用であるこ
とが見い出された。本発明による化合物は阿片側が付随
する問題を示さず、また症状に対するよりもむしろ症状
の原因に作用することから、阿片剤に固有の付随併発症
を排除することができる。
本発明は式■の化合物および医薬的に許容きれうる塩に
関する： 工 〔式中ＹはＯＲ２であシ； ２は（ａ）水素；（ｂ）１〜６個（１と６とを含む）の
炭素原子を有するアルキル；または（ｃ）ハロゲンであ
り； Ｒ１は（ａ）水素；（ｂ）１〜６個（１と６とを含む）
の炭素原子を有するアルキル：または（Ｃ）ハロヶ９ン
であ夛： Ｒ２は（ａ）水素二ーまたけ（ｂ） ０（＝Ｏ）Ｒ３Ｔ
Ｉ＞ Ｆ） ：Ｒ３は（ａ）１〜６個（１と６とを含
む）の炭素原子を有するアルキル： （ｂ） ３〜８個
（６と８とを含む）の炭素原子全宿するシクロアルキル
：ま−ｈｕ（ｃ）６〜１２個（６と１２とを含む）の炭
素原子を有する多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ ）ア
ルキルであって、場合によりそれぞれ１〜６個（１と６
とを含む）の炭素原子を有するアルキル基の１個または
２個以上で置換されていてもよい：（ｄ）基有するヘテ
ロアリールであり； ＭおよびＮはそれぞれ同一または異なシ、（ａ）水素：
（ｂ） １〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有
するアルキル： （ｃ） １〜６個（１と６とを含む）
の炭素原子を有するアルコキシ；寸たけ（ｄ）ハロヶ゛
゛ンであシ；そして ｎは１または２である〕Ｏ 式■は環状アミソン部分について、一方の互変異性体の
形で示されているが、この表現は簡便にするためだけの
ものであって、本発明の範囲には本明細書に記載きれて
いる化合物の全ての互変異性体が包含されるものと理解
することにする０１〜６個（１と６とを含む）の炭素原
子を有するアルキルの例には、メチル、エチル、プロピ
ル、エチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体
形があシ、一般にアルキルと称する。
関する： 工 〔式中ＹはＯＲ２であシ； ２は（ａ）水素；（ｂ）１〜６個（１と６とを含む）の
炭素原子を有するアルキル；または（ｃ）ハロゲンであ
り； Ｒ１は（ａ）水素；（ｂ）１〜６個（１と６とを含む）
の炭素原子を有するアルキル：または（Ｃ）ハロヶ９ン
であ夛： Ｒ２は（ａ）水素二ーまたけ（ｂ） ０（＝Ｏ）Ｒ３Ｔ
Ｉ＞ Ｆ） ：Ｒ３は（ａ）１〜６個（１と６とを含
む）の炭素原子を有するアルキル： （ｂ） ３〜８個
（６と８とを含む）の炭素原子全宿するシクロアルキル
：ま−ｈｕ（ｃ）６〜１２個（６と１２とを含む）の炭
素原子を有する多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ ）ア
ルキルであって、場合によりそれぞれ１〜６個（１と６
とを含む）の炭素原子を有するアルキル基の１個または
２個以上で置換されていてもよい：（ｄ）基有するヘテ
ロアリールであり； ＭおよびＮはそれぞれ同一または異なシ、（ａ）水素：
（ｂ） １〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有
するアルキル： （ｃ） １〜６個（１と６とを含む）
の炭素原子を有するアルコキシ；寸たけ（ｄ）ハロヶ゛
゛ンであシ；そして ｎは１または２である〕Ｏ 式■は環状アミソン部分について、一方の互変異性体の
形で示されているが、この表現は簡便にするためだけの
ものであって、本発明の範囲には本明細書に記載きれて
いる化合物の全ての互変異性体が包含されるものと理解
することにする０１〜６個（１と６とを含む）の炭素原
子を有するアルキルの例には、メチル、エチル、プロピ
ル、エチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体
形があシ、一般にアルキルと称する。
６〜８個（６と８とを含む）の炭素原子を有するシクロ
アルキルの例には、シクロプロピル、シクロエチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルおよび
シクロオクチルがある。
アルキルの例には、シクロプロピル、シクロエチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルおよび
シクロオクチルがある。
６〜１２個（６と１２とを含む）の炭素原子を有する多
環式アルキルの例には、ビ７りσ〔２・１・１〕ヘキサ
ン、ビシクロ〔２・２・１〕へブタン、ビシクロ〔２・
２・２〕オクタン、１−アダマンナルおよび２−アダマ
ンチルがある。
環式アルキルの例には、ビ７りσ〔２・１・１〕ヘキサ
ン、ビシクロ〔２・２・１〕へブタン、ビシクロ〔２・
２・２〕オクタン、１−アダマンナルおよび２−アダマ
ンチルがある。
１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアルコ
キシの例には、メトキシ、エトキシ、ゾロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびそれらの異性体形
がある。
キシの例には、メトキシ、エトキシ、ゾロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびそれらの異性体形
がある。
５または６個の核環原子を有するヘテロアリールの例に
は２−チェニル、２−７リル、６−フリル、２−ピロリ
ル、３−ピロリル、２−ピリジル、３− ヒリシルオよ
び４−ビリツルが包含される。
は２−チェニル、２−７リル、６−フリル、２−ピロリ
ル、３−ピロリル、２−ピリジル、３− ヒリシルオよ
び４−ビリツルが包含される。
・・口ｒンの例にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
ある０ 医薬的に許容されうる酸付加塩の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コ
・・り酸塩および酒石酸塩を包含する。
ある０ 医薬的に許容されうる酸付加塩の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コ
・・り酸塩および酒石酸塩を包含する。
本発明の化合物は次の反応式で示される方法により製造
できる。
できる。
＃ 国
と
〉 ラ 間
接
」
式■の置換ニトロフェノール化合物は多くのそれ自体既
知の方法のいづれかにより式■の相当する〇−保護アニ
リン化合物に変換する。好適な方法としては、非反応性
塩基の存在でベンジル ・・ライｖ２用いて０−ペンシ
ル化し、次いでニトロ中間体を相当するアニリン化合物
に還元する方法を包含する。好適なベンジル化条件は式
■のフェノールをベンジル デロミげとジメチルホルム
アミマ中で炭酸カリウムの存在下に反応させることを包
含する。好適な反応条件はまた〇−保護中間体をラネー
ニッケルによりテトラヒドロ７ラン性で水素添加するこ
とを包含する。式■のアニリン化合物ハ式ＩＶの２−ハ
ロアずシクロアルキ−１−エンと反応させて、式ＶのＯ
−ベンジル化（アずシクロアルキ−２−イル）イミノフ
ェノール化合物を生成させる。好適な反応条件は式■の
アニリンを新たに生成した２−クロルアずシクロアルキ
−１−エンのアセトニトリル溶液に添加し、次いで加熱
還流させることを包含する。式■の本発明のフェノール
化合物は式Ｖのベンジル エーテル化合物の水素添加分
解により生成される。酸伺加地は式■のアミジン化合物
から、適当な酸を含１せることにより水素添加分解中に
、または水素添加分解後に当業者にとって既知の酸例加
方法により生成させることができる。好適な水素添加分
解方法としては、触媒としてカーボン上パラジウムを用
いて水素ガス下にベンツルエーテル化合物のメタノール
性（またはメタノール−テトラヒドロ７ラン性）浴液を
用いる方法を包含する。
知の方法のいづれかにより式■の相当する〇−保護アニ
リン化合物に変換する。好適な方法としては、非反応性
塩基の存在でベンジル ・・ライｖ２用いて０−ペンシ
ル化し、次いでニトロ中間体を相当するアニリン化合物
に還元する方法を包含する。好適なベンジル化条件は式
■のフェノールをベンジル デロミげとジメチルホルム
アミマ中で炭酸カリウムの存在下に反応させることを包
含する。好適な反応条件はまた〇−保護中間体をラネー
ニッケルによりテトラヒドロ７ラン性で水素添加するこ
とを包含する。式■のアニリン化合物ハ式ＩＶの２−ハ
ロアずシクロアルキ−１−エンと反応させて、式ＶのＯ
−ベンジル化（アずシクロアルキ−２−イル）イミノフ
ェノール化合物を生成させる。好適な反応条件は式■の
アニリンを新たに生成した２−クロルアずシクロアルキ
−１−エンのアセトニトリル溶液に添加し、次いで加熱
還流させることを包含する。式■の本発明のフェノール
化合物は式Ｖのベンジル エーテル化合物の水素添加分
解により生成される。酸伺加地は式■のアミジン化合物
から、適当な酸を含１せることにより水素添加分解中に
、または水素添加分解後に当業者にとって既知の酸例加
方法により生成させることができる。好適な水素添加分
解方法としては、触媒としてカーボン上パラジウムを用
いて水素ガス下にベンツルエーテル化合物のメタノール
性（またはメタノール−テトラヒドロ７ラン性）浴液を
用いる方法を包含する。
好ましきは少ないが別法として、式■のフェノール化合
物の製造において、相当するアニリン化合物に還元する
前の式■のニトロフェノール化合物のＯ−ベンツル化全
省略できる。この場合に、後続の式■の化合物との反応
により、式■の化合物が得られる。
物の製造において、相当するアニリン化合物に還元する
前の式■のニトロフェノール化合物のＯ−ベンツル化全
省略できる。この場合に、後続の式■の化合物との反応
により、式■の化合物が得られる。
式■の化合物はアシル・・ライドまたは無水物と反応さ
せて５式■の本発明のフェノール性エステル化合物を生
成させる。好適なアシル化条件はフェノール化合物と酸
クロリド（または必要に応じて酸無水物）との混合物を
四塩化チタンの存在で加熱する（たとえば、８０〜２０
０°の範囲で）ことを包含する。塩酸塩以外の酸付加塩
が望寸れる場合には、当業者にとって既知のアニオン交
換方法を使用できる。
せて５式■の本発明のフェノール性エステル化合物を生
成させる。好適なアシル化条件はフェノール化合物と酸
クロリド（または必要に応じて酸無水物）との混合物を
四塩化チタンの存在で加熱する（たとえば、８０〜２０
０°の範囲で）ことを包含する。塩酸塩以外の酸付加塩
が望寸れる場合には、当業者にとって既知のアニオン交
換方法を使用できる。
本発明の好ましい態様は下記の一般構造式曜の化合物全
包含する： さらに詳細には、この好ましい態様はＲ１が低級アルキ
ル（すなわち、１と６とを含む１〜６個の炭素原子より
なるアルキル）またはハロゲンであシ；２が水素、低級
アルキルまたけハロゲンでるり：Ｒ２が水素またけＣ（
−〇）Ｒ３であシ、そしてＲ３が低級アルキル、シクロ
アルキルまたは場合ニより置換されていてもよいフェニ
ルである式■の化合？Ｉを包含する。
包含する： さらに詳細には、この好ましい態様はＲ１が低級アルキ
ル（すなわち、１と６とを含む１〜６個の炭素原子より
なるアルキル）またはハロゲンであシ；２が水素、低級
アルキルまたけハロゲンでるり：Ｒ２が水素またけＣ（
−〇）Ｒ３であシ、そしてＲ３が低級アルキル、シクロ
アルキルまたは場合ニより置換されていてもよいフェニ
ルである式■の化合？Ｉを包含する。
本発明の最も好ましい態様は下記の一般構造式■の化合
物を包含する： さらに詳細には、最も好ましい態様は Ｒ２が水素また
はａ （＝Ｏ）Ｒ３であり；そしてＲ３が低級アルキル
、シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよ
いフェニルでめる式■の化合物を包含する。
物を包含する： さらに詳細には、最も好ましい態様は Ｒ２が水素また
はａ （＝Ｏ）Ｒ３であり；そしてＲ３が低級アルキル
、シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよ
いフェニルでめる式■の化合物を包含する。
本発明の化合物の具体例による抗下痢活性の説明は次の
方法によシ証明される。この評価において、従来報告さ
れている抗分必性抗下痢剤であるリダミソンは活性であ
る０ コレラ誘発腸液分泌 腸内腔中への過度の液体分泌が下痢の主要要因である［
１’ Ｈ，Ｊ、 Ｂｉｎｄｅｒによるｒ Ｎｅｔ Ｆｌ
ｕｉｄ ａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ５ｅｃｒｅｔ
ｉｏｎ ： Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉ
ｃＢａｓｉｓ ｆｏｒ Ｄｉａｒｒｈｅａ Ｊ 、Ｉｎ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ■ｎｔｅｓｔｉｎａｌ
５ｅｃｒｅｔｉｏｎ ％Ｈ，Ｊ、 Ｂｉｎｄｅｒ出版−
Ａｌａｎ Ｒ，Ｌｉ５ｓ ： ’＝ユニーーク、１９７
９年、１〜１６頁参照〕。腸液動向に対する被験化合物
の効果を評価するために、ラット コレラ モデルを用
いた［Ｈ，■、 Ｊａｃ’ｏｂｙおおびＯ，Ｈ，Ｍａｒ
ｓｈａｌｌによるＡｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ Ｃｈｏ
ｌｅｒａ Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ ｂｙＡｎｔｉ−ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ
Ｒａｔ 、Ｎａｔｕｒｅ。
方法によシ証明される。この評価において、従来報告さ
れている抗分必性抗下痢剤であるリダミソンは活性であ
る０ コレラ誘発腸液分泌 腸内腔中への過度の液体分泌が下痢の主要要因である［
１’ Ｈ，Ｊ、 Ｂｉｎｄｅｒによるｒ Ｎｅｔ Ｆｌ
ｕｉｄ ａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ５ｅｃｒｅｔ
ｉｏｎ ： Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉ
ｃＢａｓｉｓ ｆｏｒ Ｄｉａｒｒｈｅａ Ｊ 、Ｉｎ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ■ｎｔｅｓｔｉｎａｌ
５ｅｃｒｅｔｉｏｎ ％Ｈ，Ｊ、 Ｂｉｎｄｅｒ出版−
Ａｌａｎ Ｒ，Ｌｉ５ｓ ： ’＝ユニーーク、１９７
９年、１〜１６頁参照〕。腸液動向に対する被験化合物
の効果を評価するために、ラット コレラ モデルを用
いた［Ｈ，■、 Ｊａｃ’ｏｂｙおおびＯ，Ｈ，Ｍａｒ
ｓｈａｌｌによるＡｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ Ｃｈｏ
ｌｅｒａ Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ ｂｙＡｎｔｉ−ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ
Ｒａｔ 、Ｎａｔｕｒｅ。
２３５．１６６〜１６５頁（１９７２年）参照〕。
８５〜Ｉ Ｄｏｇの体重を有し、水を自由に与えた雌の
チャールス リバー ラットヲ各実験前の２４時間絶食
させる。エーテル麻酔下に腹部中央ＩｆＭｅ切開した後
に、３．０ｃｒｎ末端から十二指腸空腸窩までの２０ｃ
＋＋＋の結紮した小腸部分を得るＯ＠部分に、０．９％
塩類溶液中の粗コレラ毒累を２７ゲーソＸＯ，Ｓインチ
針を用いて注射する０コレラ毒素全注射する前の６０分
に、被験化合物を一群４匹のラットにそれぞれ１０η／
に１？および２０■／ゆの投与量で皮下投与する０毒索
の注射後の４時間目に、動物を犠牲にし、腸部分の液体
含有量および正確な長さを測定する０液分泌量はゴ／腸
の−で表わされる。
チャールス リバー ラットヲ各実験前の２４時間絶食
させる。エーテル麻酔下に腹部中央ＩｆＭｅ切開した後
に、３．０ｃｒｎ末端から十二指腸空腸窩までの２０ｃ
＋＋＋の結紮した小腸部分を得るＯ＠部分に、０．９％
塩類溶液中の粗コレラ毒累を２７ゲーソＸＯ，Ｓインチ
針を用いて注射する０コレラ毒素全注射する前の６０分
に、被験化合物を一群４匹のラットにそれぞれ１０η／
に１？および２０■／ゆの投与量で皮下投与する０毒索
の注射後の４時間目に、動物を犠牲にし、腸部分の液体
含有量および正確な長さを測定する０液分泌量はゴ／腸
の−で表わされる。
これらの化合物のａＤ５ｏ値は最大確度法によシ少なく
とも２種の投与量で少なくとも２回の実験から得られた
データを用いて推定する［ Ｒ，Ａ。
とも２種の投与量で少なくとも２回の実験から得られた
データを用いて推定する［ Ｒ，Ａ。
Ｆｉｓｃｈｅｒによる「Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ
ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＥｓｔｉｍａｔｉｏｎ Ｊ 、
工ｎ ５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｅｒｓ 、１４版、Ｈａｆ
ｎｅｒ ：ニューヨ上限を用いて評価区間を定める１９
５％の信頼限界とする。この一般的計算法は投与応答曲
線の傾斜による試験を含まない。
ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＥｓｔｉｍａｔｉｏｎ Ｊ 、
工ｎ ５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｅｒｓ 、１４版、Ｈａｆ
ｎｅｒ ：ニューヨ上限を用いて評価区間を定める１９
５％の信頼限界とする。この一般的計算法は投与応答曲
線の傾斜による試験を含まない。
抗下痢活性ヲ有することから、式■の化合物は補乳動物
における下痢の処置に有用であるＯ通常の技術を有する
医師または獣医師は対象が下痢を示しているか否かを容
易に決めることができる０選ばれる投与経路に関係なく
、本発明の化合物は当業者にとって既知の慣用の方法に
よシ医薬として受容されうる投与形に製剤化することが
できる。
における下痢の処置に有用であるＯ通常の技術を有する
医師または獣医師は対象が下痢を示しているか否かを容
易に決めることができる０選ばれる投与経路に関係なく
、本発明の化合物は当業者にとって既知の慣用の方法に
よシ医薬として受容されうる投与形に製剤化することが
できる。
これらの化合物は医薬的に許容されうる酸付加塩として
製剤化できる。さらにまた、これらの化合物またはそれ
らの塩は適当に水和した形で使用することもできる。
製剤化できる。さらにまた、これらの化合物またはそれ
らの塩は適当に水和した形で使用することもできる。
本発明の化合物はまた、標準的試験で測定して、有用な
鎮痛活性を有する。
鎮痛活性を有する。
本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、火剤、粉末または
顆粒のような経口投与形で投与できる。
顆粒のような経口投与形で投与できる。
これらはまた調剤技術で既知の形態を用いて、腹腔内、
皮下、静脈内または筋肉内に投与できる。
皮下、静脈内または筋肉内に投与できる。
一般に、好適な投与形態は経口である。有効であるが非
毒性の量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物に
よる下痢の予防または処置に係る投与計画は患者の種類
、年令、体重、性別および医療状態；下痢の重篤度；投
与経路；および使用する特定の化合物を含む種々の因子
により選ばれる。
毒性の量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物に
よる下痢の予防または処置に係る投与計画は患者の種類
、年令、体重、性別および医療状態；下痢の重篤度；投
与経路；および使用する特定の化合物を含む種々の因子
により選ばれる。
通常の技術を有する医師または獣医師は症状の進行全防
止または軽減するために要する薬物の有効量全容易に決
定し、指示できる。このような処置において、医師また
は獣医師は最初に比較的少ない投与量を使用し、次いで
最大応答が得られるまで投与量を増加することができる
。本発明の化合物の薬用量は通常、０．１〜１．０■／
ｋｇの範囲、経口で約５０１ψ／ｋｌｉｌまでである。
止または軽減するために要する薬物の有効量全容易に決
定し、指示できる。このような処置において、医師また
は獣医師は最初に比較的少ない投与量を使用し、次いで
最大応答が得られるまで投与量を増加することができる
。本発明の化合物の薬用量は通常、０．１〜１．０■／
ｋｇの範囲、経口で約５０１ψ／ｋｌｉｌまでである。
次側は本発明の化合物の製造方法全詳細に説明するもの
である。前記に記載されている本発明はこれらの例によ
り精神または範囲のどちらかで制限されるものと見做さ
れるべきでは々い。当業者は下記の予備方法の条件およ
び処理に係る既知の変法がこれらの化合物の製造に使用
できることを容易に理解するであろう。全ての温度は別
に記載されていないかぎり摂氏ｆ （’Ｃ）である。
である。前記に記載されている本発明はこれらの例によ
り精神または範囲のどちらかで制限されるものと見做さ
れるべきでは々い。当業者は下記の予備方法の条件およ
び処理に係る既知の変法がこれらの化合物の製造に使用
できることを容易に理解するであろう。全ての温度は別
に記載されていないかぎり摂氏ｆ （’Ｃ）である。
例１
６−（フェニルメトキシ）−２−メチルアニリン
ジメチルホルムアミド５００σ中の２−メチル−６−二
トロフエノール１００，９．ベンソルデロミｐ１１３．
Ｌ および炭酸カリウム１００ｇの混合物を室温で６日
間攪拌し、次いで水１５００ｍｌ！中に注ぎ入れる。固
形物を採取し、５％水性水酸化ナトリウムで、次いで水
で洗浄し、次にメタノールから再結晶させて０−ベンジ
ル エーテル中間体１５６ｇ’を得る。この中間体の構
造推定はｎｍｒスペクトル（Ｃ！ＤＯＩ３）により支持
された：δ（ＩＩＩｌｍ）２．４０ （ｓ、 ３Ｈ，フ
ェニルＣＨ３）；５．１０ （ｓ、 ２Ｈ，ベンジルｃ
Ｉ（２） ： ６．９〜７．６（ｍ’ｓ、８Ｈ１芳香族
ＣＨ’ｓ）０この中間体の一部分（３０ｇ）ｋテトラヒ
ドロフラン中で水素４ｐｓ１およびラネーニッケル約６
．０ ｇｋ用いて６時間還元する。生成した標題の化合
物（２７ｇ）をさらに確認することなく次の反応で使用
する。
トロフエノール１００，９．ベンソルデロミｐ１１３．
Ｌ および炭酸カリウム１００ｇの混合物を室温で６日
間攪拌し、次いで水１５００ｍｌ！中に注ぎ入れる。固
形物を採取し、５％水性水酸化ナトリウムで、次いで水
で洗浄し、次にメタノールから再結晶させて０−ベンジ
ル エーテル中間体１５６ｇ’を得る。この中間体の構
造推定はｎｍｒスペクトル（Ｃ！ＤＯＩ３）により支持
された：δ（ＩＩＩｌｍ）２．４０ （ｓ、 ３Ｈ，フ
ェニルＣＨ３）；５．１０ （ｓ、 ２Ｈ，ベンジルｃ
Ｉ（２） ： ６．９〜７．６（ｍ’ｓ、８Ｈ１芳香族
ＣＨ’ｓ）０この中間体の一部分（３０ｇ）ｋテトラヒ
ドロフラン中で水素４ｐｓ１およびラネーニッケル約６
．０ ｇｋ用いて６時間還元する。生成した標題の化合
物（２７ｇ）をさらに確認することなく次の反応で使用
する。
例２
６．４−ジヒげローＮ−〔２−メチル−６−（フェニル
メトキシ）−フェニル）−２ａ−ピロール−５−アミン
塩酸塩１／８水和物 氷−メタノール浴中で冷却したアセトニトリル１５００
ｒｎＩ！中の２−ピロリソノン１０１．！ｉ’の溶液に
、アセトニトリル３０ａｆ’中のオキシ塩化リン９１．
３ｇの溶液を滴下して加える。反応混合物を室温で６時
間攪拌した後に、例１の標題の化合物１２７ｇを加え、
混合物を６時間加熱還流させる。
メトキシ）−フェニル）−２ａ−ピロール−５−アミン
塩酸塩１／８水和物 氷−メタノール浴中で冷却したアセトニトリル１５００
ｒｎＩ！中の２−ピロリソノン１０１．！ｉ’の溶液に
、アセトニトリル３０ａｆ’中のオキシ塩化リン９１．
３ｇの溶液を滴下して加える。反応混合物を室温で６時
間攪拌した後に、例１の標題の化合物１２７ｇを加え、
混合物を６時間加熱還流させる。
混合物を減圧で濃縮し、残留物を熱水に溶解し、次いで
濾過する。濾ｇ葡酢酸エナルで洗浄し、次いで４Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性にする。粗生成物をジクロルメタ
ン中に抽出し、ジクロルメタンを減圧で除去し、次いで
クロマトグラフィによシ精製して、標記化合物の遊離塩
基１１８ｇを得る。この遊離塩基の一部分（４ｇ）ｔ−
インプロピル アルコール中の塩化水素の添加およびジ
エチル エーテルとのすり混ぜにより塩酸塩（標題の化
合物）に変換する。推定構造はｎｍｒスペクトルおよび
元素分析値にょ９支持された。
濾過する。濾ｇ葡酢酸エナルで洗浄し、次いで４Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性にする。粗生成物をジクロルメタ
ン中に抽出し、ジクロルメタンを減圧で除去し、次いで
クロマトグラフィによシ精製して、標記化合物の遊離塩
基１１８ｇを得る。この遊離塩基の一部分（４ｇ）ｔ−
インプロピル アルコール中の塩化水素の添加およびジ
エチル エーテルとのすり混ぜにより塩酸塩（標題の化
合物）に変換する。推定構造はｎｍｒスペクトルおよび
元素分析値にょ９支持された。
ｎｍｒ（（ＣＤ３ ） ２ＳＯ） ：δ（ｐｐｍ）２．
１（ｍ’ｓ、 ５Ｈ，フェニルＯＨ３オヨびピロリ’）
ｙ ＯＨ２） ： ３．０８ オｊ ヒ６．５Ｂ （
１対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリジｙ ＯＨ２’８ ）
： ５．１８（ｓ。
１（ｍ’ｓ、 ５Ｈ，フェニルＯＨ３オヨびピロリ’）
ｙ ＯＨ２） ： ３．０８ オｊ ヒ６．５Ｂ （
１対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリジｙ ＯＨ２’８ ）
： ５．１８（ｓ。
２Ｈ，ベンジル０Ｈ２）
元素分析値：ｃ１８Ｎ２ｏＮ２０−Ｈｃｌ・１／８Ｈ２
ｏとして、計別−値：Ｃ！６７．７５： Ｈ６，７１：
Ｎ８．７８：０１１１．１１ ｉ１１１１定値：０６７．５１； Ｈ６，５１； Ｎ８
．９０：０１１１．２１ 例６ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェノール塩酸塩（方法Ａ） 製塩ｆｌｌ １２ ｍｌを含有するエタノール中の例２
の標題の生成物（３３，９）を室温で水素ガス５ ｐｓ
ｉおよび触媒としてカーボン上５％パラジウム５Ｉを用
いて水素添加分解する。６時間後に、触媒全濾去し、濾
液を濃縮乾燥させ、標題の化合物２４Ｉを得る。推定構
造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析値により支持され
た。
ｏとして、計別−値：Ｃ！６７．７５： Ｈ６，７１：
Ｎ８．７８：０１１１．１１ ｉ１１１１定値：０６７．５１； Ｈ６，５１； Ｎ８
．９０：０１１１．２１ 例６ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェノール塩酸塩（方法Ａ） 製塩ｆｌｌ １２ ｍｌを含有するエタノール中の例２
の標題の生成物（３３，９）を室温で水素ガス５ ｐｓ
ｉおよび触媒としてカーボン上５％パラジウム５Ｉを用
いて水素添加分解する。６時間後に、触媒全濾去し、濾
液を濃縮乾燥させ、標題の化合物２４Ｉを得る。推定構
造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析値により支持され
た。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２８０）： δ（ｐｐｍ）２．０
２（ｓ、５ Ｈ，フェニル０Ｈ３） ： ２．２０．
３．１０および３．５５ （ｍ’ｓ、各２Ｈ。
２（ｓ、５ Ｈ，フェニル０Ｈ３） ： ２．２０．
３．１０および３．５５ （ｍ’ｓ、各２Ｈ。
ピロリジンＯＨ２’ｓ ）
元素分析値：Ｃ１□Ｈ工。Ｎ２０・ＨＣＩとして、計算
値： ａ ５８．２８ ； Ｈ６，６７； Ｎ １２．
３６：ｃ１１５．６４ 測定値： ｃ ５８．００ ； Ｈ６，６９； Ｎ １
２．３９：０１１５．２７ 例４ ３ Ｃ（６，４−’） ヒ）−” ｏ −２Ｈ−ピロー
ル−５−イル）アミン〕−２−メチルフェノール塩酸塩
（方法Ｂ） テトラヒドロ７ラン１００ｍ／およびメタノール４００
ｕｒ中ノ２−メｆルー６−二トロフエノール（７０，？
）を室温で水素ガス５ｐｓｉ下に触媒としてカーボン上
の５チパラジウム３．５ 、！９ ｆ用いて水素添加す
る。濾過により触媒を除去した後に、濾液を濃縮して、
分析的に純粋な６−アミノ−２−メチルフェノール５６
ｇｋ得る。このアミノフェノールを次いで遊離塩基のメ
タノール溶液に塩化水素／ソオキサンを加えることによ
り塩酸塩を生成する以外は例２の一般的方法を用いて標
題の化合物（７，９＆ ） ’ｅ得る。ｎｍｒスペクト
ルおよび元素分析値は例６（方法Ａ）により生成された
標題の化合物のものと一致した。
値： ａ ５８．２８ ； Ｈ６，６７； Ｎ １２．
３６：ｃ１１５．６４ 測定値： ｃ ５８．００ ； Ｈ６，６９； Ｎ １
２．３９：０１１５．２７ 例４ ３ Ｃ（６，４−’） ヒ）−” ｏ −２Ｈ−ピロー
ル−５−イル）アミン〕−２−メチルフェノール塩酸塩
（方法Ｂ） テトラヒドロ７ラン１００ｍ／およびメタノール４００
ｕｒ中ノ２−メｆルー６−二トロフエノール（７０，？
）を室温で水素ガス５ｐｓｉ下に触媒としてカーボン上
の５チパラジウム３．５ 、！９ ｆ用いて水素添加す
る。濾過により触媒を除去した後に、濾液を濃縮して、
分析的に純粋な６−アミノ−２−メチルフェノール５６
ｇｋ得る。このアミノフェノールを次いで遊離塩基のメ
タノール溶液に塩化水素／ソオキサンを加えることによ
り塩酸塩を生成する以外は例２の一般的方法を用いて標
題の化合物（７，９＆ ） ’ｅ得る。ｎｍｒスペクト
ルおよび元素分析値は例６（方法Ａ）により生成された
標題の化合物のものと一致した。
例５
３−［（３，４−７ヒ）Ｆｏ−２Ｈ−ピロール−５−イ
ル）アミノコフェノール塩酸塩 例１の方法（但し初期のベンジル中間体を水とジクロル
メタンとの間に分配させることにより単離する；ジクロ
ルメタン中に中間体が含まれる）、例２の方法および例
６の方法（但し水素添加溶剤はテトラヒＶロフランーメ
タノールであり、そして標題の化合物はメタノールおよ
びジエチル エーテルを用いて結晶化を生じさせる）を
用いて、標閣の化合物（融点：１８０〜１８７’）をｍ
−ニトロフェノール２０．９から製造する。推定構造は
ｎｍｒスペクトルおよび元素分析値によシ支持された。
ル）アミノコフェノール塩酸塩 例１の方法（但し初期のベンジル中間体を水とジクロル
メタンとの間に分配させることにより単離する；ジクロ
ルメタン中に中間体が含まれる）、例２の方法および例
６の方法（但し水素添加溶剤はテトラヒＶロフランーメ
タノールであり、そして標題の化合物はメタノールおよ
びジエチル エーテルを用いて結晶化を生じさせる）を
用いて、標閣の化合物（融点：１８０〜１８７’）をｍ
−ニトロフェノール２０．９から製造する。推定構造は
ｎｍｒスペクトルおよび元素分析値によシ支持された。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２８０）：δ（ｐｐｍ） ２．１
０．３．１０および６．５５（ｍ’ｓ＋各２１（、ピロ
リシンＣＨ２’Ｓ）： ６．５−７．５（ｍ ’ｓ ｒ
４ Ｈ） フェニルＯＨ’ｓ）元素分析値：Ｃ１ｏＨ
１２Ｎ２０−ＨＣｌとして、計算値： ａ ５６．４７
； Ｈ６，１６； Ｎ １３．１７；Ｃ１１６，６７ 測定値： ｃ ５６．０７ ； Ｈ６，１１： Ｎ １
３．０６：（：！１１６．６７ 例６ ４−［（３，４−ジビドロー２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−６−メチルフエノール１／４水和物 例１の方法、例２の方法（但しクロマトグラフィにより
精製した中間体は塩酸塩に変換しない）および例６の方
法（但し水素添加溶剤は塩酸を含有しない）全周いて、
標題の化合物を６−メチル−４−二トロフェノール６１
ｇから生成する０推定構造はｎｍｒスペクトルおよび元
素分析（ｉｆによシ支持された。
０．３．１０および６．５５（ｍ’ｓ＋各２１（、ピロ
リシンＣＨ２’Ｓ）： ６．５−７．５（ｍ ’ｓ ｒ
４ Ｈ） フェニルＯＨ’ｓ）元素分析値：Ｃ１ｏＨ
１２Ｎ２０−ＨＣｌとして、計算値： ａ ５６．４７
； Ｈ６，１６； Ｎ １３．１７；Ｃ１１６，６７ 測定値： ｃ ５６．０７ ； Ｈ６，１１： Ｎ １
３．０６：（：！１１６．６７ 例６ ４−［（３，４−ジビドロー２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−６−メチルフエノール１／４水和物 例１の方法、例２の方法（但しクロマトグラフィにより
精製した中間体は塩酸塩に変換しない）および例６の方
法（但し水素添加溶剤は塩酸を含有しない）全周いて、
標題の化合物を６−メチル−４−二トロフェノール６１
ｇから生成する０推定構造はｎｍｒスペクトルおよび元
素分析（ｉｆによシ支持された。
ｎｍｒ （（Ｃ！Ｄ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ２．
０１ （ｓ 、３ Ｈｒ フェニル０Ｈ３）； ２．０
１ 、２．３５および３．３０ （ｍ’ｓ、各２Ｈ。
０１ （ｓ 、３ Ｈｒ フェニル０Ｈ３）； ２．０
１ 、２．３５および３．３０ （ｍ’ｓ、各２Ｈ。
ピロリジンＯＨ２’Ｓ）
元素分析値二Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０・’／４ Ｎ２０とし
て、計算値：０６８．６４： Ｎ７．５９； Ｎ１４．
５５測定値：Ｃ６８，４２： Ｎ７．４２； Ｎ１４．
１４例７ ２−［（３，４−ジヒＰロー２Ｈ−ビロールー５−イル
）アミノコ−６−メチルフェノール・塩酸塩・１／８水
和物 例１．２および６の方法を使用して、標題の化合物’ｋ
３−メチル−２−二トロフェノール１０ｇから製造す
る。推定構造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析値によ
り支持された。
て、計算値：０６８．６４： Ｎ７．５９； Ｎ１４．
５５測定値：Ｃ６８，４２： Ｎ７．４２； Ｎ１４．
１４例７ ２−［（３，４−ジヒＰロー２Ｈ−ビロールー５−イル
）アミノコ−６−メチルフェノール・塩酸塩・１／８水
和物 例１．２および６の方法を使用して、標題の化合物’ｋ
３−メチル−２−二トロフェノール１０ｇから製造す
る。推定構造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析値によ
り支持された。
ｎｍｒ （（ＣＤ３ ）２ Ｓｏ ） ：δ（ｐｐｍ）
２．１８ （ｓ、 ３Ｈ、フェニル０Ｈ３）： ２．
１Ｕ、 ３．０８および３．５４ （ｍ’ｓ、各２Ｈ。
２．１８ （ｓ、 ３Ｈ、フェニル０Ｈ３）： ２．
１Ｕ、 ３．０８および３．５４ （ｍ’ｓ、各２Ｈ。
ピロリジンＯＨ２’Ｓ）
元素分析値” １１Ｈ１４Ｎ２０・ＨＯＩ・１／８Ｈ２
０として、計算値： ０５７．７１ ； Ｈ６，７１：
Ｎ １２．２３；０１１５．４８ 測定値： ａ ５７．５４ ； Ｈ６，５２： Ｎ １
２．２２：Ｃ１１５，６１ 例８ ３−４（３，４，５，６−チトラピドロー２−ピリジン
ー５−イル）アミノコ−２−メチルフェノール塩酸塩 ２−ピロリジノンの代りにバレロラクタムを使用しく例
２参照）および最終水素添加溶剤がテトラヒｖロフラン
ーメタノールである以外は同様の方法で標題の化合物を
例６の標題の化合物として製造する。推定構造はｎｍｒ
スペクトルおよび元素分析値により支持された。
０として、計算値： ０５７．７１ ； Ｈ６，７１：
Ｎ １２．２３；０１１５．４８ 測定値： ａ ５７．５４ ； Ｈ６，５２： Ｎ １
２．２２：Ｃ１１５，６１ 例８ ３−４（３，４，５，６−チトラピドロー２−ピリジン
ー５−イル）アミノコ−２−メチルフェノール塩酸塩 ２−ピロリジノンの代りにバレロラクタムを使用しく例
２参照）および最終水素添加溶剤がテトラヒｖロフラン
ーメタノールである以外は同様の方法で標題の化合物を
例６の標題の化合物として製造する。推定構造はｎｍｒ
スペクトルおよび元素分析値により支持された。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐＩ） １．７
４ （ｍ、 ４ Ｈ、、テトラビトロビリジンＯＨ２’
Ｓ）： １．９８ （ｓ、３ Ｈ、フェニルｃａ３）：
２．８３および３．２０ （ｍ’ｓ、各２Ｈ，テトラ
ヒドロピリジンＯＨ２’ｓ） 元素分析値’ Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ２０・ＨＯＩとして、計
算値： ａ ６０．０７ ； Ｈ７，１４； Ｎ １１
．６８；０１１４．７８ 測定値： ｃ ５９．７４ ； Ｈ７，０５： Ｎ １
１．６３：（：！１１４．４２ 例９ ３−［（３，４７ヒ）Ｆｏ−２Ｈ−ピｏ−ルー５−１ル
）７ミノ）−２−クロルフェノール塩酸塩 、Ｉ′ｉＵ 例４に記載の方法によシ２−クロル−６−二トロフエノ
ールを用いて標題の化合物を製造する。
４ （ｍ、 ４ Ｈ、、テトラビトロビリジンＯＨ２’
Ｓ）： １．９８ （ｓ、３ Ｈ、フェニルｃａ３）：
２．８３および３．２０ （ｍ’ｓ、各２Ｈ，テトラ
ヒドロピリジンＯＨ２’ｓ） 元素分析値’ Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ２０・ＨＯＩとして、計
算値： ａ ６０．０７ ； Ｈ７，１４； Ｎ １１
．６８；０１１４．７８ 測定値： ｃ ５９．７４ ； Ｈ７，０５： Ｎ １
１．６３：（：！１１４．４２ 例９ ３−［（３，４７ヒ）Ｆｏ−２Ｈ−ピｏ−ルー５−１ル
）７ミノ）−２−クロルフェノール塩酸塩 、Ｉ′ｉＵ 例４に記載の方法によシ２−クロル−６−二トロフエノ
ールを用いて標題の化合物を製造する。
例１０
３−Ｃ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールー５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル２．２−ソメチルゾロ
パノエート 塩酸塩ｌ／４水和物 １ 例乙の標題の生成物０．７５ ｇと無水ピパリン酸１０
プの混合物を１５０°で約４．５時間攪拌する。
）アミノコ−２−メチルフェニル２．２−ソメチルゾロ
パノエート 塩酸塩ｌ／４水和物 １ 例乙の標題の生成物０．７５ ｇと無水ピパリン酸１０
プの混合物を１５０°で約４．５時間攪拌する。
冷却すると、四合物をジエチル エーテル中に注ぎ入れ
る０生成した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
し、次いでメタノールに溶解する。
る０生成した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
し、次いでメタノールに溶解する。
溶液ヲイソプロビル アルコール中の塩化水素で酸性に
し、次いでジエチル エーテルの添加により結晶化を生
じさせて、標題の化合物を得る。推定構造はｎｍｒスペ
クトルおよび元素分析値によシ支持された。
し、次いでジエチル エーテルの添加により結晶化を生
じさせて、標題の化合物を得る。推定構造はｎｍｒスペ
クトルおよび元素分析値によシ支持された。
ｎｍｒ （（Ｃ！Ｄ３）２８０）： δ（ｐｐｍ）１．
３３ （ｓ＋ ９Ｈ、ピバレートＯＨ３’Ｓ）： ２．
０４ （ｓ、 ３ Ｈ，フェニル０Ｈ３）： ２．１２
゜６．０７および３．５４ （ｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリ
シンｃＨ２’ｓ）； ７．０７．ｂ （ｍ’ｓ、 ６
Ｈ＋ フェニルＯＨ’ｓ）元素分析値： Ｃ！１６Ｈ２
２Ｎ２０２・ＨＯＩ・１／ Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ
！６０．９４： Ｈ７，５１： Ｎ８．８８：０１１１
．２４ 測定値：Ｃ６１，１４； Ｈ７，，５７： Ｎｉ：３．
６２：Ｃ１１０，９５ 例１１ ４− Ｃ（３、４−’） ヒｖｏ −２Ｈ−ｅ ｏ−ル
ー５−イル）アミノコ−６−メチルフェニル２．２−ジ
メチルゾロパノエート塩酸塩１ 例１０の方法により、例６の標題の生成物０．５Ｉ（ｉ
ｌ−用いて標題の化合物を製造する。推定構造はｎｍｒ
スペクトルおよび元素分析値により支持されん。
３３ （ｓ＋ ９Ｈ、ピバレートＯＨ３’Ｓ）： ２．
０４ （ｓ、 ３ Ｈ，フェニル０Ｈ３）： ２．１２
゜６．０７および３．５４ （ｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリ
シンｃＨ２’ｓ）； ７．０７．ｂ （ｍ’ｓ、 ６
Ｈ＋ フェニルＯＨ’ｓ）元素分析値： Ｃ！１６Ｈ２
２Ｎ２０２・ＨＯＩ・１／ Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ
！６０．９４： Ｈ７，５１： Ｎ８．８８：０１１１
．２４ 測定値：Ｃ６１，１４； Ｈ７，，５７： Ｎｉ：３．
６２：Ｃ１１０，９５ 例１１ ４− Ｃ（３、４−’） ヒｖｏ −２Ｈ−ｅ ｏ−ル
ー５−イル）アミノコ−６−メチルフェニル２．２−ジ
メチルゾロパノエート塩酸塩１ 例１０の方法により、例６の標題の生成物０．５Ｉ（ｉ
ｌ−用いて標題の化合物を製造する。推定構造はｎｍｒ
スペクトルおよび元素分析値により支持されん。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２８０）： δ（ｐｐｍ） １．
３０ （ｓ、 ９ Ｈ，ピバレートＩ：！Ｈ３’Ｓ）；
２．２３ （ｓ、 ３ Ｈ、７ｘ ＝ ル０Ｈ３）；
２．１５．３．０３および３．！：）７ （ｍ’ｓ、各
２Ｈ，ピロリシンＯＨ２’ｓ） 元素分析値： Ｃ’１５Ｈ２２Ｎ２０２・ＨＯＩとして
、計算値：０６１．８３： Ｈ７，４６： Ｈ９，０１
：０１１１．４０ 測定値：０６１．６０： ）（７，２７： Ｈ９，１５
：０１１１．６０ 例１２ ３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル
）アミン〕−２−メチルフェニル ベン・グエート臭化
水素酸塩１／４水和物例６の標題の生成物８．０ ！Ｊ
から、無水ピバリン酸の代りにベンジル プロミド（２
５７１１ｆ）’に使用しおよびインプロピルアルコール
に塩化水素を加えない以外は例１０に記載の一般的方法
を用いて標題の化合物を製造する０推定構造はｎｍｒス
ペクトルおよび元素分析値によシ支持された０Ｈｍｒ
（（ＣＤ３）２３０）：δ（ｐｐｍ） ２．１２ （ｓ
およびｍ＋ ５ Ｈ）フェニルＣＨ３およびピロリジン
ａＨ２）： ３．１３および３．５９ （１対のｍ ’
Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリソ７０Ｈ２’ ｓ ） ；７．
３７ （ｂｒ、 ３ Ｈ，フェニルＯＨ’ｓ）： ７．
４−８．４（ｍ ’ Ｓ ＋ ４ Ｈ） メチルフェニ
ルＯＨ’Ｓ）元素分析値： ０１ＢＨＩＢＮ２０２ ・
ＨＢｒ ・１／４ Ｈ２０として、計算値：Ｃ５６，９
３： Ｈ５，１８； Ｈ７，３８；Ｂｒ２１．０４ 測定値：０５７．０９： Ｈ４，９９； Ｈ７，３２：
Ｂｒ２０．７９ 例１６ ３−［（３，４−ジヒＰロー２Ｈ−ピロールー５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル ベン・戸エート塩敵
塩 例１２の標題の生成物であって、分離した再結晶させて
いない試料をメタノールに溶解し、ここに水を加える。
３０ （ｓ、 ９ Ｈ，ピバレートＩ：！Ｈ３’Ｓ）；
２．２３ （ｓ、 ３ Ｈ、７ｘ ＝ ル０Ｈ３）；
２．１５．３．０３および３．！：）７ （ｍ’ｓ、各
２Ｈ，ピロリシンＯＨ２’ｓ） 元素分析値： Ｃ’１５Ｈ２２Ｎ２０２・ＨＯＩとして
、計算値：０６１．８３： Ｈ７，４６： Ｈ９，０１
：０１１１．４０ 測定値：０６１．６０： ）（７，２７： Ｈ９，１５
：０１１１．６０ 例１２ ３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル
）アミン〕−２−メチルフェニル ベン・グエート臭化
水素酸塩１／４水和物例６の標題の生成物８．０ ！Ｊ
から、無水ピバリン酸の代りにベンジル プロミド（２
５７１１ｆ）’に使用しおよびインプロピルアルコール
に塩化水素を加えない以外は例１０に記載の一般的方法
を用いて標題の化合物を製造する０推定構造はｎｍｒス
ペクトルおよび元素分析値によシ支持された０Ｈｍｒ
（（ＣＤ３）２３０）：δ（ｐｐｍ） ２．１２ （ｓ
およびｍ＋ ５ Ｈ）フェニルＣＨ３およびピロリジン
ａＨ２）： ３．１３および３．５９ （１対のｍ ’
Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリソ７０Ｈ２’ ｓ ） ；７．
３７ （ｂｒ、 ３ Ｈ，フェニルＯＨ’ｓ）： ７．
４−８．４（ｍ ’ Ｓ ＋ ４ Ｈ） メチルフェニ
ルＯＨ’Ｓ）元素分析値： ０１ＢＨＩＢＮ２０２ ・
ＨＢｒ ・１／４ Ｈ２０として、計算値：Ｃ５６，９
３： Ｈ５，１８； Ｈ７，３８；Ｂｒ２１．０４ 測定値：０５７．０９： Ｈ４，９９； Ｈ７，３２：
Ｂｒ２０．７９ 例１６ ３−［（３，４−ジヒＰロー２Ｈ−ピロールー５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル ベン・戸エート塩敵
塩 例１２の標題の生成物であって、分離した再結晶させて
いない試料をメタノールに溶解し、ここに水を加える。
ジエチル エーテルで洗浄した後に、水溶液を水性炭酸
ナトリウムで塩基性にし、次いでジクロルメタンで抽出
する。有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで濃縮乾燥させる。残留物をメタノールに溶解し、次
いで例１０におけるようにして塩酸塩に変換する。推定
構造は元素分析により支持された： ｎｍｒスペクトル
は塩酸塩のもの（例１２）と事実上同一であったＯ 元素分析値’ ０１８Ｈ１８Ｎ２０２・ＨＣｌとして、
計算値：０６５．３５；Ｈ５，７９： Ｈ８，４７：ｃ
ｌｌｏ、７２ 測定値：０６５．６５：Ｈ５，７０： Ｈ８，４１：０
１１０．９８ 例１４ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールー５−イル
）アミン〕−２−メチルフェニル シクロヘキサンカル
ボキシレート塩酸塩 例乙の標題の生成物１０ｇとシクロヘキサンカルボニル
り口ＩＪ）’８５ｇとの混合物に四塩化チタン０．２
ｍ１ｉ加えるる。１２００で約６０分間加熱した後に、
混合物を冷却させ、酢酸エチルで洗 ′浄し、次いで活
性炭で脱色略せる。メタノール−ジエチル エーテルか
ら再結晶させると、標題の化合物９．８ｇが得られる。
ナトリウムで塩基性にし、次いでジクロルメタンで抽出
する。有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで濃縮乾燥させる。残留物をメタノールに溶解し、次
いで例１０におけるようにして塩酸塩に変換する。推定
構造は元素分析により支持された： ｎｍｒスペクトル
は塩酸塩のもの（例１２）と事実上同一であったＯ 元素分析値’ ０１８Ｈ１８Ｎ２０２・ＨＣｌとして、
計算値：０６５．３５；Ｈ５，７９： Ｈ８，４７：ｃ
ｌｌｏ、７２ 測定値：０６５．６５：Ｈ５，７０： Ｈ８，４１：０
１１０．９８ 例１４ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールー５−イル
）アミン〕−２−メチルフェニル シクロヘキサンカル
ボキシレート塩酸塩 例乙の標題の生成物１０ｇとシクロヘキサンカルボニル
り口ＩＪ）’８５ｇとの混合物に四塩化チタン０．２
ｍ１ｉ加えるる。１２００で約６０分間加熱した後に、
混合物を冷却させ、酢酸エチルで洗 ′浄し、次いで活
性炭で脱色略せる。メタノール−ジエチル エーテルか
ら再結晶させると、標題の化合物９．８ｇが得られる。
推定構造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析により支持
はれた。
はれた。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２８す：δ（ｐｐｍ） １．０−
１．９ （ｍ’ｓ、 １０Ｈ。
１．９ （ｍ’ｓ、 １０Ｈ。
シクロヘキシルＯＨ２’Ｓ）： ２．０６ （ｓ、 ３
１１ 、フェニル０Ｈ３）： ２．７０ （ｍ、Ｉ Ｈ
＋ シクロヘキソルＯＨ）：２．２３．３．０７および
３．５４ （ｍ’ｓ、 ＠ ２ Ｈ、ピロリジンＣＨ２
’ｓ ） 元素分析値： ０１８Ｈ２３Ｎ２０２・Ｃ１として、計
：Ｊｌ−（１ｉｍ、：０６３．３３； Ｈ７，５３：
Ｈ８，２０；０１１０．３９ 測定値：ｃ６３．１７： ）（７，５４： Ｎ８．２１
：０１１０．６９ 例１５ ３−［（３，４−ソピドロー２′Ｈ−ピロールー５−イ
ル）アミノ塩酸塩−メチルフェニル２−メトキシベンデ
エート堪酸塩 ０−アニス酸５ｇと塩化チオニル１０ｄとの混合物２１
０００で約１５分間加熱する。過剰の塩化チオニルを減
圧下に除去して粗製０−アニソイル クロリドを生成さ
せる。標題の化合物を次いで例６の標題の生成物０．５
から例１４の一般的方法を用いて製造する。しかしなが
ら、再結晶する前に、生成した固形物を水に溶解し、１
０％水性炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いでジクロル
メタン中に抽出する。抽出液を濃縮乾燥させ、残留物を
シリカ ｒル上のカラム クロマトグラフィにより精製
する。標題の化合物の遊離塩基全含有する留分を例２の
とおりにして塩酸塩に変換する。
１１ 、フェニル０Ｈ３）： ２．７０ （ｍ、Ｉ Ｈ
＋ シクロヘキソルＯＨ）：２．２３．３．０７および
３．５４ （ｍ’ｓ、 ＠ ２ Ｈ、ピロリジンＣＨ２
’ｓ ） 元素分析値： ０１８Ｈ２３Ｎ２０２・Ｃ１として、計
：Ｊｌ−（１ｉｍ、：０６３．３３； Ｈ７，５３：
Ｈ８，２０；０１１０．３９ 測定値：ｃ６３．１７： ）（７，５４： Ｎ８．２１
：０１１０．６９ 例１５ ３−［（３，４−ソピドロー２′Ｈ−ピロールー５−イ
ル）アミノ塩酸塩−メチルフェニル２−メトキシベンデ
エート堪酸塩 ０−アニス酸５ｇと塩化チオニル１０ｄとの混合物２１
０００で約１５分間加熱する。過剰の塩化チオニルを減
圧下に除去して粗製０−アニソイル クロリドを生成さ
せる。標題の化合物を次いで例６の標題の生成物０．５
から例１４の一般的方法を用いて製造する。しかしなが
ら、再結晶する前に、生成した固形物を水に溶解し、１
０％水性炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いでジクロル
メタン中に抽出する。抽出液を濃縮乾燥させ、残留物を
シリカ ｒル上のカラム クロマトグラフィにより精製
する。標題の化合物の遊離塩基全含有する留分を例２の
とおりにして塩酸塩に変換する。
推定構造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析によシ支持
される。
される。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ２．１
３ （ｓおよびｍ ＋ り Ｈ）フェニルＣＨ３および
ピロリジンａＨ２）： ３．０９および３．５５ （１
対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリシフ ０Ｈ２’ ８） ：
３．８７ （ｓ、 ３ Ｈ，００Ｈ３）元素分析値”
１９Ｈ２０１Ｊ２ｏ３ ＋ ＨＯＩとして、計算値：０
６５．２４： Ｎ５．８７： Ｎ７．７６：０１９．８
３ 測定値二ｃ６３．０２： Ｎ５．８１： Ｎ７．８５：
０１１０．２１ 例１６ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル アセテート塩酸塩 １ 標題の化合物を例６の標題の生成物および無水酢酸から
例１０に記載の一般的方法を用いるが、例１４における
ように四塩化チタンを含ませることにより製造する。推
定構造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析により支持さ
れた。
３ （ｓおよびｍ ＋ り Ｈ）フェニルＣＨ３および
ピロリジンａＨ２）： ３．０９および３．５５ （１
対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリシフ ０Ｈ２’ ８） ：
３．８７ （ｓ、 ３ Ｈ，００Ｈ３）元素分析値”
１９Ｈ２０１Ｊ２ｏ３ ＋ ＨＯＩとして、計算値：０
６５．２４： Ｎ５．８７： Ｎ７．７６：０１９．８
３ 測定値二ｃ６３．０２： Ｎ５．８１： Ｎ７．８５：
０１１０．２１ 例１６ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル アセテート塩酸塩 １ 標題の化合物を例６の標題の生成物および無水酢酸から
例１０に記載の一般的方法を用いるが、例１４における
ように四塩化チタンを含ませることにより製造する。推
定構造はｎｍｒスペクトルおよび元素分析により支持さ
れた。
ｎｍｒ （（ＣＤ３）２９０）：δ（ｐｐｍ） ２．１
（ｓ、およびｍ＋ ５Ｈ１７ｆ−： ルＱＨ３および
ピロリソｙ ０Ｈ２）： ２．３２ （ｓ。
（ｓ、およびｍ＋ ５Ｈ１７ｆ−： ルＱＨ３および
ピロリソｙ ０Ｈ２）： ２．３２ （ｓ。
５Ｈ，アセチル０Ｈ３）； ３．０８および３．５３
（１対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリジンｃａ２’ｓ）：
７．０−７−５（ｂｒ＋ ３ Ｈ＋ フェニルＣ！Ｈ’
ｓ）元素分析値： ０１３Ｈ１６Ｎ２０２・ＨＯＩとし
て、計算値： Ｃ！ ５８．１０ ： Ｈ６，３８；
Ｎ １０．４２：ｃ１１３．１３ 測定値：０５７．９６； Ｈ６，４２： Ｎ１０．４３
：ｃｉ１３．２７ 例１７〜２４ 例６（または例４）の碑題の生成物蕊・よび該当するカ
ルボン酸りロリｒから例１４に記載の一般的方法を用い
て下記の化合物を製造する。反応温度は１２０〜１５ｏ
０から変化させ、場合により追加の四塩化チタンを使用
する。いつくかの場合に、再結晶にメタノールの代りに
エタノールを使用する。全ての推定構造はｎｍｒスペク
トルおよび元素分析により支持された。
（１対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピロリジンｃａ２’ｓ）：
７．０−７−５（ｂｒ＋ ３ Ｈ＋ フェニルＣ！Ｈ’
ｓ）元素分析値： ０１３Ｈ１６Ｎ２０２・ＨＯＩとし
て、計算値： Ｃ！ ５８．１０ ： Ｈ６，３８；
Ｎ １０．４２：ｃ１１３．１３ 測定値：０５７．９６； Ｈ６，４２： Ｎ１０．４３
：ｃｉ１３．２７ 例１７〜２４ 例６（または例４）の碑題の生成物蕊・よび該当するカ
ルボン酸りロリｒから例１４に記載の一般的方法を用い
て下記の化合物を製造する。反応温度は１２０〜１５ｏ
０から変化させ、場合により追加の四塩化チタンを使用
する。いつくかの場合に、再結晶にメタノールの代りに
エタノールを使用する。全ての推定構造はｎｍｒスペク
トルおよび元素分析により支持された。
例１７
３−Ｃ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル４−メトキシベンゾエ
ート塩酸塩１／８水和物ｎｍｒ （（ＣＤ３）２ＳＯ）
： ｄ（ｐｐｍ） ２．１２ （ｓおよびｍ＋５ａ。
）アミノコ−２−メチルフェニル４−メトキシベンゾエ
ート塩酸塩１／８水和物ｎｍｒ （（ＣＤ３）２ＳＯ）
： ｄ（ｐｐｍ） ２．１２ （ｓおよびｍ＋５ａ。
７ｘニルＣ！Ｈ３およびピロリソｙ （１！Ｈ２）：
３．０６および３．５７ （１対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピ
ロリソ／ Ｃ！Ｈ２’ Ｓ ） ＋３．８７ （ｓ、
３ Ｈ，０ｃＨ３）； ７．３０ （ｂｒｌ、 ３ Ｈ
，７ｘ＝ルＣＨ’ｓ）： ７．１３および８．０９ （
ｄ’ｓ、各２Ｈ，メトキシフエニルＯＨ’８） 元素分析値： ０１９Ｈ２ＯＮ２０３・ＨＣｌ・１／８
Ｈ３０として、計算値：０６２．８５； Ｈ５，９０：
Ｈ７，７２：０１９．７６ 測定値：０６２．５７： Ｈ５，６７： Ｈ７，６３：
Ｃ！１１０．０９ 例１８ ３− ［（３，４−７ヒ）−”ｏ−２Ｈ−ピｏ−Ａｚ−
５−イル）アミノシー２−メチルフェニル ２−メチル
ベンゾエート塩酸塩 ｎｍｒ （（Ｃ！Ｄ３）２８０）：δ（ｐｐｍ） ２．
１ （ｓおよびＴｆｌ＋ ５Ｈ。
３．０６および３．５７ （１対のｍ’ｓ、各２Ｈ，ピ
ロリソ／ Ｃ！Ｈ２’ Ｓ ） ＋３．８７ （ｓ、
３ Ｈ，０ｃＨ３）； ７．３０ （ｂｒｌ、 ３ Ｈ
，７ｘ＝ルＣＨ’ｓ）： ７．１３および８．０９ （
ｄ’ｓ、各２Ｈ，メトキシフエニルＯＨ’８） 元素分析値： ０１９Ｈ２ＯＮ２０３・ＨＣｌ・１／８
Ｈ３０として、計算値：０６２．８５； Ｈ５，９０：
Ｈ７，７２：０１９．７６ 測定値：０６２．５７： Ｈ５，６７： Ｈ７，６３：
Ｃ！１１０．０９ 例１８ ３− ［（３，４−７ヒ）−”ｏ−２Ｈ−ピｏ−Ａｚ−
５−イル）アミノシー２−メチルフェニル ２−メチル
ベンゾエート塩酸塩 ｎｍｒ （（Ｃ！Ｄ３）２８０）：δ（ｐｐｍ） ２．
１ （ｓおよびＴｆｌ＋ ５Ｈ。
フェニルＯＨ３およびピロリジンＣ！Ｈ２）： ２．５
８（ｓ、３Ｈ。
８（ｓ、３Ｈ。
ペン・ｔエート０Ｈ３）： ３．０９および３．５６
（１対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリジンａＨ２’ｓ
）： ７．３３ （’ｂｒ、 ３Ｈ。
（１対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリジンａＨ２’ｓ
）： ７．３３ （’ｂｒ、 ３Ｈ。
フェニルＣＨ’ｓ）； ７．２−８．２ （ｍ’ｓ、
４ Ｈ，メチルフェニルＯＨ’Ｓ） 元素分析値’ ０１９Ｈ２ＯＮ２０２・ＨＯＩとして、
計算値：Ｃ６６，１８： Ｈ６，１４： Ｈ８，１２：
０１１０．２８ 測定値：Ｃ６６，３０； Ｈ６，３４： Ｈ８，１２：
０１１０．３１ 例１９ ３−［（３，４−７ピ、Ｆｏ−２Ｈ−ｆｏ−ルー５−イ
ル）アミノコ−２−メチルフェニル４−メチルベンｆエ
ート塩酸塩 ｎｍｒ （（ＣＤ３）２ＥＩＯ）：δ（ｐｐｍ） ２．
１ （ｓおよびｍ＋ ５Ｈ。
４ Ｈ，メチルフェニルＯＨ’Ｓ） 元素分析値’ ０１９Ｈ２ＯＮ２０２・ＨＯＩとして、
計算値：Ｃ６６，１８： Ｈ６，１４： Ｈ８，１２：
０１１０．２８ 測定値：Ｃ６６，３０； Ｈ６，３４： Ｈ８，１２：
０１１０．３１ 例１９ ３−［（３，４−７ピ、Ｆｏ−２Ｈ−ｆｏ−ルー５−イ
ル）アミノコ−２−メチルフェニル４−メチルベンｆエ
ート塩酸塩 ｎｍｒ （（ＣＤ３）２ＥＩＯ）：δ（ｐｐｍ） ２．
１ （ｓおよびｍ＋ ５Ｈ。
フェニルＯＨ３およびピロリジンＣＨ２）： ２．４２
（ｓ＋３Ｈ，ベンゾエートＯＨ，）： ３．０５およ
び３．５７ （１対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリジ
ンｃａ２’ｓ）： ７．３０ （ｂｒ。
（ｓ＋３Ｈ，ベンゾエートＯＨ，）： ３．０５およ
び３．５７ （１対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリジ
ンｃａ２’ｓ）： ７．３０ （ｂｒ。
３Ｈ，フェニルＯＨ’８）； ７．９０および８．０２
（ｄ’ｓ。
（ｄ’ｓ。
各２Ｈ，メチルフエニルＣＨ’ｓ）
元素分析値： ０１９Ｈ２ｏＮ２０２ ・ＨＣ！ｌとし
て、計算値二〇６６．１８； Ｈ６，１４： Ｈ８，１
２：Ｃ！１１０．２８ 測定値：０６５．９９： Ｈ６，１３： Ｈ８，１２：
０１１０．１９ 例２０ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル４−クロルベンシェー
ド塩酸塩１／４エタ／ −ルｎｍｒ （（ＣＤ３）２８
０）：δ（ｐＴｌｍ） ２．１２ （ｓおよびｍ ＋
５ ＨＨフェニルＯＨ３およびピロリジン０Ｈ２）：
３．１２および３．５７ （１対のｍ ’ Ｓ ＋各２
Ｈ，ピロリジンＣ！Ｈ２’８） ニア、３５ （ｂｒ、
３ Ｈ，フエ、＝−ルＯＨ’ｓ）： ７．６８および
８．１５ （ｄ’ｓ、各２Ｈ，クロルフエニルＯＨ’
Ｓ ）元素分析値： ０１８ＨｌフＮ２０２Ｃ１・ＨＣ
ｌ・１／４ｃ２ａ５ｏｎとして、 計算値：０５８．９８： Ｈ４，９５： Ｈ７，４４：
０１１８．８１ 測定値：０５８．７５： Ｈ５，００： Ｈ７，３４：
Ｃ１１８，６０ 例２１ ３−［（３，４−ジヒげロー２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノ、］−］２−メチルフェニル３、４−ジクロル
ベンゾニー）塩酸［ ｎｍｒ （（ＣＤ３）２８０）：δ（ｐｐｍ） ２．１
２ （ｓおよびｍ ＋ ｂ Ｈ）フェニルＯＨ３および
ピロリジン０Ｈ２）： ３．１１および３．５６ （１
対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリソｙＯＨ２’ｓ）；
７．３５ （ｂｒ、 ３ Ｈ，フェニルＯＨ’Ｓ）；
７．７−８．４（ｍ’ｓ、 ３ Ｈ，ジクロルフェニル
ＯＨ’ｓ）元素分析値：Ｃ工８Ｈ１６Ｎ２０２０１２・
ＨＯＩとして、計算値：Ｃ５４，０９： Ｈ４，２９：
Ｈ７，０１：Ｃ１２６，６１ 測定値：０５４．００： Ｈ４，１６： Ｈ６，９８；
０１２６．３０ 例２２ ３−［、（３，４−Ｐビ、Ｐｏ−２Ｈ−ビロール−５−
イル）アミノシー２−メチルフェニル シロピ／ｌ／
ＯＨ２’ｓ）： ２．１ （ｓおよびｍ ’ Ｂ ＋
６ Ｈ、シクロプロピルＯＨ，フェニルＯＨ３１および
ピロリジン０Ｈ２）：Ｌ０４および３．５４ （１対の
ｍ’ｓ、各２Ｈ。
て、計算値二〇６６．１８； Ｈ６，１４： Ｈ８，１
２：Ｃ！１１０．２８ 測定値：０６５．９９： Ｈ６，１３： Ｈ８，１２：
０１１０．１９ 例２０ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノコ−２−メチルフェニル４−クロルベンシェー
ド塩酸塩１／４エタ／ −ルｎｍｒ （（ＣＤ３）２８
０）：δ（ｐＴｌｍ） ２．１２ （ｓおよびｍ ＋
５ ＨＨフェニルＯＨ３およびピロリジン０Ｈ２）：
３．１２および３．５７ （１対のｍ ’ Ｓ ＋各２
Ｈ，ピロリジンＣ！Ｈ２’８） ニア、３５ （ｂｒ、
３ Ｈ，フエ、＝−ルＯＨ’ｓ）： ７．６８および
８．１５ （ｄ’ｓ、各２Ｈ，クロルフエニルＯＨ’
Ｓ ）元素分析値： ０１８ＨｌフＮ２０２Ｃ１・ＨＣ
ｌ・１／４ｃ２ａ５ｏｎとして、 計算値：０５８．９８： Ｈ４，９５： Ｈ７，４４：
０１１８．８１ 測定値：０５８．７５： Ｈ５，００： Ｈ７，３４：
Ｃ１１８，６０ 例２１ ３−［（３，４−ジヒげロー２Ｈ−ビロール−５−イル
）アミノ、］−］２−メチルフェニル３、４−ジクロル
ベンゾニー）塩酸［ ｎｍｒ （（ＣＤ３）２８０）：δ（ｐｐｍ） ２．１
２ （ｓおよびｍ ＋ ｂ Ｈ）フェニルＯＨ３および
ピロリジン０Ｈ２）： ３．１１および３．５６ （１
対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピロリソｙＯＨ２’ｓ）；
７．３５ （ｂｒ、 ３ Ｈ，フェニルＯＨ’Ｓ）；
７．７−８．４（ｍ’ｓ、 ３ Ｈ，ジクロルフェニル
ＯＨ’ｓ）元素分析値：Ｃ工８Ｈ１６Ｎ２０２０１２・
ＨＯＩとして、計算値：Ｃ５４，０９： Ｈ４，２９：
Ｈ７，０１：Ｃ１２６，６１ 測定値：０５４．００： Ｈ４，１６： Ｈ６，９８；
０１２６．３０ 例２２ ３−［、（３，４−Ｐビ、Ｐｏ−２Ｈ−ビロール−５−
イル）アミノシー２−メチルフェニル シロピ／ｌ／
ＯＨ２’ｓ）： ２．１ （ｓおよびｍ ’ Ｂ ＋
６ Ｈ、シクロプロピルＯＨ，フェニルＯＨ３１および
ピロリジン０Ｈ２）：Ｌ０４および３．５４ （１対の
ｍ’ｓ、各２Ｈ。
ピロリソｙ ＯＨ２’ｓ）； ７．０−７．５ （ｍ、
３ Ｈ，フェニルＯＨ’ｓ） 元素分析値： ０１５Ｈ１ｅＮ２０ｚ・ＨＯＩとじ−で
。
３ Ｈ，フェニルＯＨ’ｓ） 元素分析値： ０１５Ｈ１ｅＮ２０ｚ・ＨＯＩとじ−で
。
計算値：０６１．１２： Ｈ６，５０； Ｈ９，５０：
０１ １’２．０３ 測定値：０６１．１５’： Ｈ６，４５： Ｈ９゜４７
；ＣＬ１２．１０ ｆ！＋ ２３ ３− Ｃ（６、４−Ｖ ヒ）’ ｏ −２Ｈ−ピロール
−５−イル）アミンクー２−メチルフェニル アダマン
タン−１−カルボキシレート 塩酸塩１／４水和物 ｎｍｒ （（Ｃ！Ｄ３）２８０）’δ（ｐｐｍ） １．
７ （ｓ、 ６ Ｈ，アダマンタンＯＨ２’ｓ）： ２
．０−２．１ （ｓ’ｓおよびｍ’ｓ、 １４Ｈ。
０１ １’２．０３ 測定値：０６１．１５’： Ｈ６，４５： Ｈ９゜４７
；ＣＬ１２．１０ ｆ！＋ ２３ ３− Ｃ（６、４−Ｖ ヒ）’ ｏ −２Ｈ−ピロール
−５−イル）アミンクー２−メチルフェニル アダマン
タン−１−カルボキシレート 塩酸塩１／４水和物 ｎｍｒ （（Ｃ！Ｄ３）２８０）’δ（ｐｐｍ） １．
７ （ｓ、 ６ Ｈ，アダマンタンＯＨ２’ｓ）： ２
．０−２．１ （ｓ’ｓおよびｍ’ｓ、 １４Ｈ。
アダマンタンＯＨ２’ｓおよびＯＨ’ｓ、）ｘ ＝ ／
Ｌ／ ＯＨ３＋およびピロリジンＣ！Ｈ２）； ３．０
３および３．５５ （１対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピ
ロリジｙ ＯＨ２’ｓ）： ６．０−７．６（ｍ、３Ｈ
，フエ−１ｎ／１１０Ｈ’Ｓ）、 １／ 元素分析値： ０２２Ｈ２８Ｎ２０２・ＨＣ！ｌ Ｈ２
Ｏとして、／４ 計算値：０６７．１６： Ｈ７，５６： Ｎ７．１２；
０１９．０１ 測定値＋０６７．１５： Ｈ７，５６； Ｎ７．０４：
０１９．２４ 例２４ ３−［（３，４−ソヒドＣ７−２Ｈ−ビロールー５−イ
ル）アミンクー２−メチルフェニル フラン−２−カル
ボキシレート塩酸塩 ／８メタノール ｎｍｒ （（ＯＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ２．１
（Ｓおよびｍ ＋ り ＨＨフェニルＣＨ３およびピ
ロリジンＣＨ２）： ３．１２および３．５６ （１対
のｍ’ｓ・各２Ｈツ ピロリジンＯＨ２’ｓ）： ６−
８０，７−６０，８．２３ （それぞれｑ＋ ｄ＋ ｍ
＋各ＩＨ，フランＯＨ’ｓ）： ７．２−７．５ （ｍ
、 ３ Ｈ，フェニルＯＨ’ ｓ ） 元素分析値：Ｃ工。Ｈｌ ６Ｎ２０３・ＨＣｌ・１／８
ＣＨ３０Ｈとして 計算値：０５９．６３： Ｈ５，４３； Ｎ８．６３：
０１１０．９２ 測定値：０５９．４８： Ｈ！：１．４２： Ｎ８．６
８；Ｃ１１１，３０ 例２５ 次衣は本発明による好ましい化合物についての前記のコ
レラ誘発腸分泌試験の結果を従来既知の化合物と比較し
て示すものである。
Ｌ／ ＯＨ３＋およびピロリジンＣ！Ｈ２）； ３．０
３および３．５５ （１対のｍ ’ Ｓ ＋各２Ｈ，ピ
ロリジｙ ＯＨ２’ｓ）： ６．０−７．６（ｍ、３Ｈ
，フエ−１ｎ／１１０Ｈ’Ｓ）、 １／ 元素分析値： ０２２Ｈ２８Ｎ２０２・ＨＣ！ｌ Ｈ２
Ｏとして、／４ 計算値：０６７．１６： Ｈ７，５６： Ｎ７．１２；
０１９．０１ 測定値＋０６７．１５： Ｈ７，５６； Ｎ７．０４：
０１９．２４ 例２４ ３−［（３，４−ソヒドＣ７−２Ｈ−ビロールー５−イ
ル）アミンクー２−メチルフェニル フラン−２−カル
ボキシレート塩酸塩 ／８メタノール ｎｍｒ （（ＯＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ２．１
（Ｓおよびｍ ＋ り ＨＨフェニルＣＨ３およびピ
ロリジンＣＨ２）： ３．１２および３．５６ （１対
のｍ’ｓ・各２Ｈツ ピロリジンＯＨ２’ｓ）： ６−
８０，７−６０，８．２３ （それぞれｑ＋ ｄ＋ ｍ
＋各ＩＨ，フランＯＨ’ｓ）： ７．２−７．５ （ｍ
、 ３ Ｈ，フェニルＯＨ’ ｓ ） 元素分析値：Ｃ工。Ｈｌ ６Ｎ２０３・ＨＣｌ・１／８
ＣＨ３０Ｈとして 計算値：０５９．６３： Ｈ５，４３； Ｎ８．６３：
０１１０．９２ 測定値：０５９．４８： Ｈ！：１．４２： Ｎ８．６
８；Ｃ１１１，３０ 例２５ 次衣は本発明による好ましい化合物についての前記のコ
レラ誘発腸分泌試験の結果を従来既知の化合物と比較し
て示すものである。
記号■はスクリーニング投与量で不活性であることを表
わし、 Ｎ、Ｔ、は試験し斑かったことを表わす。
わし、 Ｎ、Ｔ、は試験し斑かったことを表わす。
第１表
米国特許第６，５６６．９９４号に記載の従来技術の化
合物 抑止投与量（より５０） （皮下投与）ＯＨ３０ 第２表 本発明の好ましい化合物 抑止投与量（より５０）（皮下投与） ６８．３ ５ ２１．３ ６６．５ １０ ６．４ １１ ９．０ １２ ５．７ １４ ８．１ １５ ６．２ １６ １０．１ １７ ９．５ １８ ４０．５ １９ ５、．９ ２０ １０．６ ２１ ５．０ ２．２ ６．８ ２３ ９．１ ２４ ８．３
合物 抑止投与量（より５０） （皮下投与）ＯＨ３０ 第２表 本発明の好ましい化合物 抑止投与量（より５０）（皮下投与） ６８．３ ５ ２１．３ ６６．５ １０ ６．４ １１ ９．０ １２ ５．７ １４ ８．１ １５ ６．２ １６ １０．１ １７ ９．５ １８ ４０．５ １９ ５、．９ ２０ １０．６ ２１ ５．０ ２．２ ６．８ ２３ ９．１ ２４ ８．３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） 〔式中ＹはＯＲ２であり； ２は（ａ）水素： （１）） １〜６個の炭素原子を有
するアルキル；または（Ｃ）ハロゲンであす；Ｒ１は（
ａ）水素； （ｂ） １〜６個の炭素原子を有するアル
キル；または（Ｃ）ハロゲンであり；Ｒ２は（ａ）水素
二または（１）） ０（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３は（ａ
）１〜６個の炭素原子ヲ有するアルキル： （ｂ） ３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル： （Ｃ）
６〜１２個の炭素原子を有する多環式アルキルであって
、場合によシそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアル
キルの１個寸たけ２個以上で５あるいは６個の核環原子
を有するヘテロアリールであシ； ＭおよびＮは同一または異なり、それぞれ（ａ）水素：
（ｂ） １〜６個の炭素原子を有するアルキル；（Ｃ
）１〜６個の炭素原子を有するアルごキシ二または（ｄ
）ハロゲンであり：そして ｎは１または２である〕 で示される化合物および医薬的に許容されうる塩。 （２）式 で示される特許請求の範囲第１項の化合物。 で示される特許請求の範囲第２項の化合物。 （４） ３− Ｃ（３、４−ソヒＰロー２Ｈ−ピロール
ー５−イル）アミン〕フェノールである特許請求の範囲
第６項の化合物。 （５） ろ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−イル）アミノコ−２−メチルフェノールである特許
請求の範囲第６項の化合物。 （６） ３−Ｃ（３、４、５、６−テトラヒドロ−２−
ピリジン−５−イル）アミン〕−２−メチルフェノール
である特許請求の範囲第６項の化合物。 （７）式 で示される化合物である特許請求の範囲第２項の化合物
。 （ｓ） ４− ［（３、４−ジヒげロー２Ｈ−ピロール
−５−イル）アミンクー６−メチルフェノールである特
許請求の範囲第７項の化合物。 （９）式 で示される特許請求の範囲第２項の化合物。 （ＩＱＩ ２− ［（３、４−ノビドロー２Ｈ−ビロー
ルー５−イル）アミノ〕−６−メチルフェノールである
特許請求の範囲第９項の化合物。 αη式 で示される化合物である特許請求の範囲第１項の化合物
。 で示される化合物である特許請求の範囲第１１頓の化合
物。 ０９Ｒ３が１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有
するアルキルである特許請求の範囲第１２項の化合物。 α４ ろ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５
−イル）アミンクー２−メチルフェニル アセテートで
ある特許請求の範囲第１６項の化合物。 ＱＦｉ ３−［（３＋４−Ｐヒ）’ｏ−２Ｈ−ピｏ−＃
−５−イル）アミノクー２−メチルフェニル２．２−ジ
メチルゾロパノエートである特許請求の範囲第１３項の
化合物。 ％ Ｒ３が６〜８個（６と８とを含む）の炭素原子を有
するシクロアルキルである特許請求の範囲第１２項の化
合物。 ０η ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールー５
−イル）アミンクー２−メチルフェニル シクロプロパ
ンカルボキシレートである特許請求の範囲第１６項の化
合物。 Ｑ８ ５−［（３，４−７ヒＰｏ−２Ｈ−ピロール−５
−イル）アミノコ−２−メチルフェニル シクロヘキサ
ンカルボキシレートである特許請求の範囲第１６項の化
合物。 ０９） Ｒ３が場合により置換されていてもよいフェニ
ルである特許請求の範囲第１２項の化合物。 □ ３−［：（３＋４−７ヒ）Ｆｏ−２Ｈ−ピｏ−ルー
５−イル）アミノコ−２−メチルフェニル ベンゾエー
トである特許請求の範囲第１９項の化合物０ Ｑ刀 ３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５
−イル）アミノ〕−２−メチルフェニル２−メトキシベ
ンゾエートである特許請求の範囲第１９項の化合物。 （４） ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−−（ル）アミノクー２−メチルフェニル ４−メト
キシベンゾエートである特許請求の範囲第１９項の化合
物。 □□□ ３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−−（ル）アミノ］−２−メチルフェニル２−メチル
ベンゾエートでおる特許請求の範囲第１９項の化合物。 （２７Ｉ）３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール
−５ｉル）アミン］−２−メチルフェニル ４−メチル
ベン・戸エートである特許請求の範囲第１９項の化合物
。 （ハ） ３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−
５−イル）アミンヨー２−メチルフェニル ４−クロル
ベンシェードである特許請求の範囲第１９項の化合物。 （ハ） ３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−
５１ル）アミノ）−２−メチルフェニル６．４−ジクロ
ルベンゾエートである特許請求の範囲第１９項の化合物
。 ＠Ｒ３が多環式アルキルである特許請求の範囲第１２項
の化合物。 翰 ３−（（３，４−ジヒｂｃ＋−２Ｈ−ピロールー５
−イル）アミンヨー２−メチルフェニル アダマンタン
−１−カルボキシレートである特許請求の範囲第２７項
の化合物０ ２９） Ｒ３がへテロアリールである特許請求の範囲第
１２項の化合物。 Ｃ３０） ３−Ｃ（３＊ ４−９ ヒ）’ ｏ −２Ｈ
−ビロール−５−イル）アミノコ−２−メチルフェニル
フラン−２−カルボキシレートである特許請求の範囲
第２９項の化合物。 Ｇ動式 で示される化合物である特許請求の範囲第１１項の化合
物っ ０２’４−ＣＣ５，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−５
−イル）アミノコ−６−メチルフェニル２．２−ジメチ
ルプロパノエートである特許請求の範囲第６１項の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/590,663 US4579951A (en) | 1984-03-19 | 1984-03-19 | Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof |
| US590663 | 1984-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60215668A true JPS60215668A (ja) | 1985-10-29 |
Family
ID=24363156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60054097A Pending JPS60215668A (ja) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | 置換イミノフエノール化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4579951A (ja) |
| EP (1) | EP0155653B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60215668A (ja) |
| AU (1) | AU4006885A (ja) |
| DE (1) | DE3579715D1 (ja) |
| PH (1) | PH21747A (ja) |
| ZA (1) | ZA852004B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014514316A (ja) * | 2011-04-19 | 2014-06-19 | ユニヴェルシテ・ドゥ・ストラスブール | 新規のアミノピロリン誘導体、ならびにメタボリックシンドロームの予防および／または治療におけるその使用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
| CN1077886C (zh) * | 1993-10-21 | 2002-01-16 | G·D·瑟尔公司 | 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物 |
| US5629322A (en) * | 1994-11-15 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US6011028A (en) * | 1995-04-20 | 2000-01-04 | G.D. Searle & Co. | Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5945408A (en) * | 1996-03-06 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981556A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors |
| EP1086108A1 (en) | 1998-06-10 | 2001-03-28 | G.D. Searle & Co. | Heterobicyclic and tricyclic nitric oxide synthase inhibitors |
| FR2801051B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux composes aminopyrroline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6344473B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-05 | G.D. Searle & Co. | Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| FR2974364B1 (fr) * | 2011-04-19 | 2013-10-11 | Univ Strasbourg | Nouveaux derives amino-pyrroliniques, leur utilisation dans la prevention et/ou le traitement du syndrome metabolique |
Family Cites Families (5)
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|---|---|---|---|---|
| DE1670859A1 (de) * | 1967-04-24 | 1971-03-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-imino-1-azacycloalkanen |
| DE2029297A1 (de) * | 1970-06-13 | 1971-12-30 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3887569A (en) * | 1970-10-30 | 1975-06-03 | Mcneilab Inc | 2-Imino-piperidines |
| US4468403A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-28 | Canadian Patents & Development Limited | Analgesic substituted piperidylidene-2-sulfon(cyan)amide derivatives |
| US4533739A (en) * | 1982-10-12 | 1985-08-06 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity |
-
1984
- 1984-03-19 US US06/590,663 patent/US4579951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-17 PH PH31730A patent/PH21747A/en unknown
- 1985-03-15 DE DE8585103018T patent/DE3579715D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-15 EP EP85103018A patent/EP0155653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-18 AU AU40068/85A patent/AU4006885A/en not_active Abandoned
- 1985-03-18 JP JP60054097A patent/JPS60215668A/ja active Pending
- 1985-03-18 ZA ZA852004A patent/ZA852004B/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014514316A (ja) * | 2011-04-19 | 2014-06-19 | ユニヴェルシテ・ドゥ・ストラスブール | 新規のアミノピロリン誘導体、ならびにメタボリックシンドロームの予防および／または治療におけるその使用 |
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|---|---|
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| US4579951A (en) | 1986-04-01 |
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