JPS5817473B2 - Ｎ − フクソカンプルビンサンアミドノセイホウ - Google Patents
Ｎ − フクソカンプルビンサンアミドノセイホウInfo
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- JPS5817473B2 JPS5817473B2 JP49099429A JP9942974A JPS5817473B2 JP S5817473 B2 JPS5817473 B2 JP S5817473B2 JP 49099429 A JP49099429 A JP 49099429A JP 9942974 A JP9942974 A JP 9942974A JP S5817473 B2 JPS5817473 B2 JP S5817473B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は有用な薬理作用を有する新規Ｎ−複素環プルピ
ン酸アミドに関する。
ン酸アミドに関する。
さらに詳しくは、本発明の化合物は抗関節炎作用を有し
、これはラットにおける媒質誘発多発関節炎の抑制力に
より測定される。
、これはラットにおける媒質誘発多発関節炎の抑制力に
より測定される。
本発明の化合物はつぎの構造式：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各り水素炭素数
１〜４の低級アルコキ７またはノ・ロゲン〕；ｎｅｔは
式： （式中、ＸはＳ；ＹはＮまたはＣＨＡＲ５およびＲ６は
水素またはハロゲン；Ｒ７は水素またはハロゲンを意味
する）で示される複素環基を意味する〕 で示される。
１〜４の低級アルコキ７またはノ・ロゲン〕；ｎｅｔは
式： （式中、ＸはＳ；ＹはＮまたはＣＨＡＲ５およびＲ６は
水素またはハロゲン；Ｒ７は水素またはハロゲンを意味
する）で示される複素環基を意味する〕 で示される。
式ＣＩ）で示される化合物において、Ｒ３およびＲ４を
有する項の置換基はプライム（勺を付して呼ぶ。
有する項の置換基はプライム（勺を付して呼ぶ。
本明細書において、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロ
モを示し、低級アルコキシは直鎖でも分枝鎖でもよい。
モを示し、低級アルコキシは直鎖でも分枝鎖でもよい。
本発明の好ましい化合物は、ｎｅｔが置換もしくは非置
換の２−チアゾリル、２−ピリジルまたは３−ピリシタ
ニルの式〔Ｉ〕で示される化合物である。
換の２−チアゾリル、２−ピリジルまたは３−ピリシタ
ニルの式〔Ｉ〕で示される化合物である。
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素、エトキシま
たはクロロの式〔Ｉ〕の化合物も好捷しい。
たはクロロの式〔Ｉ〕の化合物も好捷しい。
プルビンアミド、プルビンアニリドおよびＮ−（ナフチ
ル）プルピン酸アミドは公知である（ Ｂｅ１１ｓｔｅ
ｉｎ、 １８巻、４８２頁）が、本発明のＮ−複素環プ
ルピン酸アミドは報告されておらず新規化合物である。
ル）プルピン酸アミドは公知である（ Ｂｅ１１ｓｔｅ
ｉｎ、 １８巻、４８２頁）が、本発明のＮ−複素環プ
ルピン酸アミドは報告されておらず新規化合物である。
一般に、式（Ｉ）の化合物は適当に置換されたプルピン
酸うクトン（Ｖ）を、クロロホルムまたはトルエンのよ
うな溶媒中、好ましくは環流温度で複素環アミンと反応
させて製造される。
酸うクトン（Ｖ）を、クロロホルムまたはトルエンのよ
うな溶媒中、好ましくは環流温度で複素環アミンと反応
させて製造される。
該プルピン酸うクトンはつぎの反応式で示される合成法
に従って製造される： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、”Ｒ３、Ｒ４およびＨｅｔは前記
と同じである〕 反応式■に示すように、フェニルアセトニトリルをナト
リウムメトキシド責マたはエトキシド）のようなアルカ
リ金属低級アルコキシドのアルコール性溶液中でシュウ
酸ジエチルと縮合させて、３−シアノ−３−フェニルピ
ルビン酸エチルを得る。
に従って製造される： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、”Ｒ３、Ｒ４およびＨｅｔは前記
と同じである〕 反応式■に示すように、フェニルアセトニトリルをナト
リウムメトキシド責マたはエトキシド）のようなアルカ
リ金属低級アルコキシドのアルコール性溶液中でシュウ
酸ジエチルと縮合させて、３−シアノ−３−フェニルピ
ルビン酸エチルを得る。
これをさらに、ナトリウムメトキシド（またはエトキシ
ド）のようなアルカリ金属低級アルコキシドのアルコー
ル溶液中でフェニルアセトニトリルと縮合させて、２，
５−ジフェニル−３，４−ジオキソアジポニトリルを得
る。
ド）のようなアルカリ金属低級アルコキシドのアルコー
ル溶液中でフェニルアセトニトリルと縮合させて、２，
５−ジフェニル−３，４−ジオキソアジポニトリルを得
る。
縮合は、水素化ナトリウムのような水素化金属を用いて
ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ ）中でも行なうことがで
きる。
ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ ）中でも行なうことがで
きる。
このアジポニトリル誘導体を短時間、たとえば１〜２時
間、水、氷酢酸および濃硫酸もしくは塩酸の混合液のよ
うな酸水溶液中で還流し、得られたプルピン酸（ＩＶ）
を無水酢酸と共に還流し、相当するプルピン酸うクトン
（Ｖ）を得る。
間、水、氷酢酸および濃硫酸もしくは塩酸の混合液のよ
うな酸水溶液中で還流し、得られたプルピン酸（ＩＶ）
を無水酢酸と共に還流し、相当するプルピン酸うクトン
（Ｖ）を得る。
このラクトン環を前記のごとく複素環アミンと反応させ
て開環し、式ＣＩ）のアミドを得る。
て開環し、式ＣＩ）のアミドを得る。
この合成法において、Ｒ１およびＲ２がＲ３およびＲ４
と異なる場合、ジラクトン（Ｖ）の開環により位置性体
の混合物、すなわち、式ＣＩ）の化合物と式： で示される化合物の混合物が得られる。
と異なる場合、ジラクトン（Ｖ）の開環により位置性体
の混合物、すなわち、式ＣＩ）の化合物と式： で示される化合物の混合物が得られる。
両方の異性体の割合は一定でなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９お
よびＲ４の性質による。
よびＲ４の性質による。
この異性体は分別結晶法および／または通常のクロマト
グラフィーにより分離することができる。
グラフィーにより分離することができる。
これらの固定は芳香族プロトンの核磁気共鳴スペクトル
により行なわれる。
により行なわれる。
この固定はオゾン分解法により確認できる。
本発明の化合物の抗関節炎作用はラットにおける媒質誘
発多発関節炎の抑制力により測定される。
発多発関節炎の抑制力により測定される。
該新規化合物は２５ｍ９／ｋｇを毎日経口投与すれば媒
質誘発関節炎の進行を著るしく抑制する。
質誘発関節炎の進行を著るしく抑制する。
ラットにおける媒質誘発関節炎はマイコバクテリウム°
ブリチカム （Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔ
ｙ−ｒｉｃｎｍ ）の白色パラフィン（Ｎ、Ｆ、）懸
濁液０．７５〜を後足（左肉鉦）に１回注射して誘発さ
せる。
ブリチカム （Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔ
ｙ−ｒｉｃｎｍ ）の白色パラフィン（Ｎ、Ｆ、）懸
濁液０．７５〜を後足（左肉鉦）に１回注射して誘発さ
せる。
注射をしだ方の足は炎症を起し、３〜５日後に最大のむ
くみとなる （１次病変）。
くみとなる （１次病変）。
この間、ラットは体重増加が低下する。
媒質誘発関節炎（２次病変）は約１０日遅れて生じ、注
射をしない方の足（右後足）の炎症、体重増加の低下、
さらに注射をした方の足のむくみがひどくなることを特
徴とする。
射をしない方の足（右後足）の炎症、体重増加の低下、
さらに注射をした方の足のむくみがひどくなることを特
徴とする。
注射をしだ日およびその後４゜５．１１および１２日ロ
ケ除いて１７日間続けて式ＣＩ）の化合物を前記の用量
で投与すると、ラットの媒質誘発関節炎の１次および２
次病変の進行を抑制する。
ケ除いて１７日間続けて式ＣＩ）の化合物を前記の用量
で投与すると、ラットの媒質誘発関節炎の１次および２
次病変の進行を抑制する。
本発明の化合物は、毒作用のない抗関節炎作用を生ずる
に光分な量を、許容される方法により非毒性の医薬担体
と合してなる通常の投与単位形で経口的または非経口的
に投与される。
に光分な量を、許容される方法により非毒性の医薬担体
と合してなる通常の投与単位形で経口的または非経口的
に投与される。
好ましくは、該投与単位は１単位当り約１０〜５０■の
式〔■〕で示されるＮ−複素環プルピン酸アミドを含む
。
式〔■〕で示されるＮ−複素環プルピン酸アミドを含む
。
用いる医薬担体としては固体または液体でよく固体担体
の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸などがある。
の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸などがある。
液体担体の例としては、シラツブ、落花生油、オリーブ
油、水などかあ一８同様に、これらの相体または稀釈剤
にはモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン
酸グリセリルの単独またはワックスと併用するような公
知の遅延物質も包含される。
油、水などかあ一８同様に、これらの相体または稀釈剤
にはモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン
酸グリセリルの単独またはワックスと併用するような公
知の遅延物質も包含される。
種々の製剤形を用いることができ、固体担体を用いる場
合は錠剤、硬ゼラチンカプセル入りの粉末もしくは顆粒
捷たはトローチもしくはロゼンジとすることができる。
合は錠剤、硬ゼラチンカプセル入りの粉末もしくは顆粒
捷たはトローチもしくはロゼンジとすることができる。
固体担体の量は種り変えることができるが、好ましくは
約２５〜〜約１ｇである。
約２５〜〜約１ｇである。
液体担体を用いる場合はシラツブ、乳液、軟ゼラチンカ
プセル、アンプル入りの無菌注射液または水性もしくは
非水性懸濁液とすることができる。
プセル、アンプル入りの無菌注射液または水性もしくは
非水性懸濁液とすることができる。
これらの医薬投与単位形には該活性化合物を水または普
通の有機溶媒に溶解したのみの非滅菌溶液や該活性化合
物を分散剤を用いずに単に水に懸濁したものは含まない
。
通の有機溶媒に溶解したのみの非滅菌溶液や該活性化合
物を分散剤を用いずに単に水に懸濁したものは含まない
。
本発明により抗関節炎作用を生ぜしめる方法は、通常、
副作用のない抗関節炎作用を生ずるに光分な量の式ＣＩ
）のＮ−複素環プルピン酸アミドを医薬担体と合して投
与する。
副作用のない抗関節炎作用を生ずるに光分な量の式ＣＩ
）のＮ−複素環プルピン酸アミドを医薬担体と合して投
与する。
該活性化合物は前記の投与単位で経口的または非経口的
に、好ましくは経口的に投与される。
に、好ましくは経口的に投与される。
有利には１日の投与量約１０〜約１５０■を１日１〜３
回の等量に分けて投与する。
回の等量に分けて投与する。
この方法により、最少の副作用で抗関節炎作用か得られ
る。
る。
該医薬組成物は混合、顆粒化および打錠または必要によ
り、所望の最終製品に適した成分の混合もしくは溶解を
包含する通常の方法により製造される。
り、所望の最終製品に適した成分の混合もしくは溶解を
包含する通常の方法により製造される。
一つぎに実施例を挙げ本発明を説明するかこれに限
定されるものではない。
定されるものではない。
実施例 Ｉ
Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸アミドフェニルアセ
トニトリル１１７．１．９（１，０モル：およびシュウ
酸ジエチル３２６ｍ１（２，４モル）を混合しナトリウ
ムエトキシドのエタノール溶液〔ナトリウム２３．８．
！９（１，０８グラム原子）を無水エタノール５００献
に溶解して調製〕に加え、２時間還流する。
トニトリル１１７．１．９（１，０モル：およびシュウ
酸ジエチル３２６ｍ１（２，４モル）を混合しナトリウ
ムエトキシドのエタノール溶液〔ナトリウム２３．８．
！９（１，０８グラム原子）を無水エタノール５００献
に溶解して調製〕に加え、２時間還流する。
冷却後、水２５００１ｎｉ！で稀釈しエーテルで抽出し
、溶液を酢酸で酸性にする。
、溶液を酢酸で酸性にする。
固形物を濾別し、水で洗滌して３−シアノ−３−フェニ
ルピルビン酸エチルを得る。
ルピルビン酸エチルを得る。
融点１２７〜１２９℃
３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エチル５ｏ、ｏ＆
（０，２３モル）およびフェニルアセトニトリル４１
．（Ｂｉ’（０，３５モル）をナトリウムエトキシドの
アルコール溶液〔ナトリウム１３．４．９（０，５８グ
ラム原子）および無水エタノール３６０ｍ／から調製〕
に加え、得られた黄色溶液を１．７５時間還流する。
（０，２３モル）およびフェニルアセトニトリル４１
．（Ｂｉ’（０，３５モル）をナトリウムエトキシドの
アルコール溶液〔ナトリウム１３．４．９（０，５８グ
ラム原子）および無水エタノール３６０ｍ／から調製〕
に加え、得られた黄色溶液を１．７５時間還流する。
この冷溶液を水７００プで稀釈し、酢酸をゆっくりと加
えて酸性にする。
えて酸性にする。
水中でさらに冷却した後、懸濁液を濾過し、固形物を水
で洗滌し、乾燥して２，５−ジフェニル−３，４−ジオ
キソアジポニトリルを得る。
で洗滌し、乾燥して２，５−ジフェニル−３，４−ジオ
キソアジポニトリルを得る。
融点２８４〜２８６℃（分解）
２．５−ジフェニル−３，４−ジオキンアジポニトリル
３０°ｌ（０，１０４モル）を水２６０ｍ／。
３０°ｌ（０，１０４モル）を水２６０ｍ／。
氷酢酸３８０ｍ／および濃硫酸１９０ｍ／と混合し１時
間還流する。
間還流する。
この懸濁液を冷却し、氷水９００ｄに注ぎ、固形物を分
離し、洗滌してプルビン酸を得る。
離し、洗滌してプルビン酸を得る。
融点２１５〜２１６．５℃プルビン酸１９．０９（０，
０６１６モル）を無水酢酸２５０ｍ／中で１５分間還流
する。
０６１６モル）を無水酢酸２５０ｍ／中で１５分間還流
する。
この冷溶液を氷水１２００ｍ／中に注ぎ攪拌し、得られ
た油状の塊をエタノール５００ｒｎｌ中で攪拌して結晶
させる。
た油状の塊をエタノール５００ｒｎｌ中で攪拌して結晶
させる。
黄色固形物を分離し、エタノールで洗滌し、乾燥し、プ
ルピン酸ラクトンを得る。
ルピン酸ラクトンを得る。
融点２２１５〜２２３°Ｃ
プルビン酸ラクトン２．９９ （０，０１モル）および
２−アミノチアゾール１．１．９（０，０１１モル）を
クロロホルム５０ｍ１中で混合し、還流して均一な溶液
を得る。
２−アミノチアゾール１．１．９（０，０１１モル）を
クロロホルム５０ｍ１中で混合し、還流して均一な溶液
を得る。
反応混合液を冷却し、濾過して沈フ澱した固形物を集め
る。
る。
濾液を濃縮し、残渣を先の固形物と合する。
これを５％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで
抽出する。
抽出する。
水層を濃塩酸で酸性にし、黄色固形の表記化合物を得る
。
。
融点２２４〜２．２６°Ｃ
５実施例 ２
Ｎ−（５−クロロチアソール−２−イル）フルピン酸ア
ミド プルビン酸ラクトン５．８ ｐ （０，０２モル）、２
−アミノ−５−クロロチアゾール４．１４．９ （０，
０２９モル）および炭酸カリウム１．５．９ （０，０
１モル）をトルエン３００ｍ１中で混合し、３．５時間
攪拌還流する。
ミド プルビン酸ラクトン５．８ ｐ （０，０２モル）、２
−アミノ−５−クロロチアゾール４．１４．９ （０，
０２９モル）および炭酸カリウム１．５．９ （０，０
１モル）をトルエン３００ｍ１中で混合し、３．５時間
攪拌還流する。
反応混合液を冷却し、上澄液をデカンテーションして冷
却する。
却する。
沈澱した固形物を集め、クロロホルムに溶解し、水で洗
滌する。
滌する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表記
化合物を得る。
化合物を得る。
融点２２１〜２２３℃（トルエン）実施例 ３
４．４′−ジクロロ−Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン
酸アミド。
酸アミド。
ｐ−クロロフェニルアセトニトリル４５．．１（０，３
１モル）およびシュウ酸ジエチル１０７ｇ（０，７２モ
ル、９９ｄ）をナトリウムエトキシドのアルコール溶液
〔ナトリウム７．１３．９（０，３１グ２ム原子）を無
水エタノール１２０１ｒＬｌにｉ解して調製〕中で混合
し、２時間攪拌還流する。
１モル）およびシュウ酸ジエチル１０７ｇ（０，７２モ
ル、９９ｄ）をナトリウムエトキシドのアルコール溶液
〔ナトリウム７．１３．９（０，３１グ２ム原子）を無
水エタノール１２０１ｒＬｌにｉ解して調製〕中で混合
し、２時間攪拌還流する。
反応混合液を冷却し、水７００１ｎｉで稀釈し、酢酸で
酸性にし、水浴中で冷却する。
酸性にし、水浴中で冷却する。
得られた固形物を集め、水性メタノールから再結晶させ
て３−（ｐ−クロロフェニル）−３−シアノピルビン酸
エチルを得る。
て３−（ｐ−クロロフェニル）−３−シアノピルビン酸
エチルを得る。
融点１３４〜１３５°Ｃ３−（ｐ−クロロフェニル）−
３−シアノピルビン酸エチル４０ｇ（０，１６モル）お
よびｐ−クロロフェニルアセトニトリル４９．８９（０
，３３モル）をナトリウムエトキシドのアルコール溶液
〔ナトリウム７．３６９（０，３２グラム原子）および
無水エタノール１９０ｍ１から調製〕に加え、得られた
溶液を２時間還流する。
３−シアノピルビン酸エチル４０ｇ（０，１６モル）お
よびｐ−クロロフェニルアセトニトリル４９．８９（０
，３３モル）をナトリウムエトキシドのアルコール溶液
〔ナトリウム７．３６９（０，３２グラム原子）および
無水エタノール１９０ｍ１から調製〕に加え、得られた
溶液を２時間還流する。
反応混合液を水で稀釈し、酢酸で酸性にし、水浴中で冷
却して２゜５−ジー（ｐ−クロロフェニル）−３，４−
ジオキソアジポニトリルを得る。
却して２゜５−ジー（ｐ−クロロフェニル）−３，４−
ジオキソアジポニトリルを得る。
融点２８０℃２．５−ジー（ｐ−クロロフェニル）−３
，４−ジオキソアジポニトリル１５．９ （０，０４２
モｘを水１５０ｍ／’、酢酸２１０ゴおよび濃硫酸１０
５ｒＩｌｌの混合液に溶解し、２時間攪拌還流する。
，４−ジオキソアジポニトリル１５．９ （０，０４２
モｘを水１５０ｍ／’、酢酸２１０ゴおよび濃硫酸１０
５ｒＩｌｌの混合液に溶解し、２時間攪拌還流する。
反応混合液を水５００Ｍで稀釈し、水浴中で冷却し、４
．４′−ジクロロプルビン酸を得る。
．４′−ジクロロプルビン酸を得る。
融点２５３℃。
この酸を無水酢酸と還流し、相当する４、４−ジクロプ
ルピン酸うクトンを得る。
ルピン酸うクトンを得る。
４．４′−ジクロロプルビン酸ラクトン３．６９（０，
０１モル）および２−アミノチアゾール１９（０，０１
モル）をトルエン１００ｍ／’およびクロロホルム１０
０１ｒＬｌ中で混合し、２時間還流する。
０１モル）および２−アミノチアゾール１９（０，０１
モル）をトルエン１００ｍ／’およびクロロホルム１０
０１ｒＬｌ中で混合し、２時間還流する。
ル応混合液を冷却し、沈澱を集め、トルエンーア千トン
から再結晶させて表記化合物を得る。
から再結晶させて表記化合物を得る。
融点２２０〜２２６°Ｃ
実施例 ４
４．４′−ジェトキシ−Ｎ−（２−チアゾリノｔプルビ
ン酸アミド 前記実施例１の方法に従い、フェニルアセトニトリルの
代すに、当量の４−エトキシフェニルアセトニトリルを
用い、４．４’−ジェトキシプルピン酸ラクトンを得る
。
ン酸アミド 前記実施例１の方法に従い、フェニルアセトニトリルの
代すに、当量の４−エトキシフェニルアセトニトリルを
用い、４．４’−ジェトキシプルピン酸ラクトンを得る
。
４．４′−ジェトキシプルビン酸ラクトン１．４ｇ（０
，００３７モル）および２−アミノチアゾール０．３７
．９（０，００３７モル）をトルエン７ＯＴｒＬｌ中で
混合し、２時間還流する。
，００３７モル）および２−アミノチアゾール０．３７
．９（０，００３７モル）をトルエン７ＯＴｒＬｌ中で
混合し、２時間還流する。
反応混合液を蒸発乾固し、残渣をエーテルと共に攪拌し
、濾過し、得られた固形物をクロロホルムに溶解し、稀
塩酸で洗滌する。
、濾過し、得られた固形物をクロロホルムに溶解し、稀
塩酸で洗滌する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表記
化合物を得る。
化合物を得る。
融点２１５〜２１６°Ｃ（メタノール−アセトン）
実施例 ５
Ｎ−（２−ピリジル）プルビン酸アミド
プルビン酸ラクトン２．９ 、？ （０，０１モル）お
よび２−アミノピリジン０．９４，９ （０，０１モル
）をトルエン中で混合し、３時間還流する。
よび２−アミノピリジン０．９４，９ （０，０１モル
）をトルエン中で混合し、３時間還流する。
反応混合液を冷却し、濾過して固形物を分取し、アセト
ニトリルから再結晶させて表記の化合物を得る。
ニトリルから再結晶させて表記の化合物を得る。
融点２０６℃（分解）
実施例 ６
Ｎ−（５−クロロピリド−２−イル）プルピン酸アミド
５２−アミノ−５−クロロピリジン１．２９．９（０，
１モル）およびプルビン酸ラクトン２．９Ｉ（０，１モ
ル）をトルエン１００ｍ、／中で混合し、１２時間還流
する。
１モル）およびプルビン酸ラクトン２．９Ｉ（０，１モ
ル）をトルエン１００ｍ、／中で混合し、１２時間還流
する。
反応混合液を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメ
タノールでトリチュレノートして結晶させる。
タノールでトリチュレノートして結晶させる。
得られた固形物を１−クロロブタンから再結晶させ表記
の化合物を得る。
の化合物を得る。
融点２０７〜２０９℃（分解）
実施例 ７
Ｎ−（６−１０ロヒリタシン−３−１ル）フルヌ ビン
酸アミド プルビン酸ラクトン２．９９ （０，０１モル）と３−
アミノ−６−クロロピリダジン１．３０９（ｏ、ｏ１モ
ル）を乾燥トルエン１００ｍ／中で混合し、３時間還流
する。
酸アミド プルビン酸ラクトン２．９９ （０，０１モル）と３−
アミノ−６−クロロピリダジン１．３０９（ｏ、ｏ１モ
ル）を乾燥トルエン１００ｍ／中で混合し、３時間還流
する。
反応混合液を冷却し、濾過して沈澱フした固形物を集め
、濾液を減圧濃縮し、残渣を先の固形物と合し、これを
１−クロロブタンから再結晶させて表記の化合物を得る
。
、濾液を減圧濃縮し、残渣を先の固形物と合し、これを
１−クロロブタンから再結晶させて表記の化合物を得る
。
融点２１７〜２１９°Ｃ
実施例 ８
前記実施例１および３の方法および前記の合成法ニ従い
、３−（ｐ−エトキシフェニル）−３−シアノピルビン
酸エチルとフェニルアセトニトリルを反応させて４−エ
トキシプルビン酸ラクトンを得る。
、３−（ｐ−エトキシフェニル）−３−シアノピルビン
酸エチルとフェニルアセトニトリルを反応させて４−エ
トキシプルビン酸ラクトンを得る。
前記実施例１の方法に従い、プルピン酸２クトンの代り
に、または前記実施例３の方法に従い、４．４′−ジク
ロロプルビン酸ラクトンの代りに、当量の４−エトキシ
プルビン酸ラクトンを用い、４−および４′−エトキシ
−Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸アミドの混合物を
得、これをトルエンから分別結晶して分離する。
に、または前記実施例３の方法に従い、４．４′−ジク
ロロプルビン酸ラクトンの代りに、当量の４−エトキシ
プルビン酸ラクトンを用い、４−および４′−エトキシ
−Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸アミドの混合物を
得、これをトルエンから分別結晶して分離する。
４−エトキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸アミ
ドの融点２４３〜２４５°Ｃ ４′−エトキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸ア
ミドの融点２３７〜２３９°Ｃ 実施例 ９ ショ糖、硫酸カルシウムおよび４．４’−ジェトキシ−
Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸アミドをよく混合し
、１０％ゼラチン熱溶液で顆粒化する。
ドの融点２４３〜２４５°Ｃ ４′−エトキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸ア
ミドの融点２３７〜２３９°Ｃ 実施例 ９ ショ糖、硫酸カルシウムおよび４．４’−ジェトキシ−
Ｎ−（２−チアゾリル）プルピン酸アミドをよく混合し
、１０％ゼラチン熱溶液で顆粒化する。
この湿潤した塊を６メツシユの篩に通し、直接乾燥皿上
に受ける。
に受ける。
顆粒を１２０°Ｆで乾燥し、２０メツシユ篩を通し、澱
粉をタルクおよびステアリン酸と混合し、打錠する。
粉をタルクおよびステアリン酸と混合し、打錠する。
同様に、ここに開示した他のＮ−複素環プルピン酸アミ
ドも錠剤中に配合できる。
ドも錠剤中に配合できる。
実施例 １０
この成分を４０メツシユ篩を通し、混合し、煮０硬ゼラ
チンカプセルに充填する。
チンカプセルに充填する。
同様に、ここに開示した他のＮ−複素環プルピン酸アミ
ドもカプセル中に配合できる。
ドもカプセル中に配合できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は後記と同じであ
る〕 で示されるプルピン酸うクトンを式： ％式％ 〔式中、ｎｅｔは後記と同じである〕 で示される複素環アミンと反応させ、所望により異性体
を分離することを特徴とする特許〔式中、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は各り水素低級アルコキシまたは／％ｊ
ｌゲン；Ｈｅｔは式２（式中、ＸはＳＡＹはＮまたはＣ
Ｈ；Ｒ５およびＲ６は水素またはハロゲン；Ｒ７は水素
またはハロゲンを意味する） で示される複素環基を意味する〕 で示されるＮ−複素環プルピン酸アミドの製法。 ２式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は後記と同じであ
る〕。 で示されるプルビン酸を環化して得られる式：〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は後記と同じである〕 で示されるプルピン酸うクトンを式： ％式％ 〔式中、Ｈｅｔは後記と同じである〕 で示される複素環アミンと反応させ、所望によりり異性
体を分離することを特徴とする式：〔式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３およびＲ４は各り水素、（式中、ＸはＳ；ＹはＮ
またはＣＨＡＲ５およびＲ６は水素捷たはハロゲン；Ｒ
７は水素捷たはハロゲンを意味する） で示される複素環基を意味する〕 で示されるＮ−複素環プルピン酸アミドの製法。 低級アルコキシまたは・・ロゲン：Ｈｅｔは式：
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US393861A US3895021A (en) | 1973-09-04 | 1973-09-04 | N-heterocyclic pulvinic acid amides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5058067A JPS5058067A (ja) | 1975-05-20 |
| JPS5817473B2 true JPS5817473B2 (ja) | 1983-04-07 |
Family
ID=23556540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49099429A Expired JPS5817473B2 (ja) | 1973-09-04 | 1974-08-28 | Ｎ − フクソカンプルビンサンアミドノセイホウ |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3895021A (ja) |
| JP (1) | JPS5817473B2 (ja) |
| BE (1) | BE819495A (ja) |
| DE (1) | DE2442210A1 (ja) |
| GB (1) | GB1434156A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5851549U (ja) * | 1981-10-03 | 1983-04-07 | 松下電工株式会社 | ２巻線形ラツチングリレ−の駆動回路 |
| JPS59200858A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-14 | Oi Seisakusho Co Ltd | 往復回走する索条の緩み防止装置 |
| JPS6332448Y2 (ja) * | 1983-04-05 | 1988-08-30 | ||
| JPS6354938B2 (ja) * | 1983-03-15 | 1988-10-31 | Ooi Seisakusho Kk | |
| JPH0143857B2 (ja) * | 1983-04-12 | 1989-09-22 | Nippon Cable System Inc |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| US4259243A (en) * | 1980-01-09 | 1981-03-31 | Miles Laboratories, Inc. | Process for the preparation of 2,5-dioxo-3H, 6H-furo(3,2-b)furan-3a,6a-diacetic acid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL121520C (ja) * | 1961-03-07 | |||
| GB1009808A (en) * | 1961-11-14 | 1965-11-10 | Geigy Ag J R | Process for the production of 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2h-pyrido[2,3-e] [1,3] oxazine |
| NL130094C (ja) * | 1966-06-13 | 1900-01-01 |
-
1973
- 1973-09-04 US US393861A patent/US3895021A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-08-28 JP JP49099429A patent/JPS5817473B2/ja not_active Expired
- 1974-09-02 GB GB3826074A patent/GB1434156A/en not_active Expired
- 1974-09-03 BE BE148174A patent/BE819495A/xx unknown
- 1974-09-04 DE DE2442210A patent/DE2442210A1/de not_active Ceased
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5851549U (ja) * | 1981-10-03 | 1983-04-07 | 松下電工株式会社 | ２巻線形ラツチングリレ−の駆動回路 |
| JPS6354938B2 (ja) * | 1983-03-15 | 1988-10-31 | Ooi Seisakusho Kk | |
| JPS6332448Y2 (ja) * | 1983-04-05 | 1988-08-30 | ||
| JPH0143857B2 (ja) * | 1983-04-12 | 1989-09-22 | Nippon Cable System Inc | |
| JPS59200858A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-14 | Oi Seisakusho Co Ltd | 往復回走する索条の緩み防止装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE819495A (fr) | 1975-03-03 |
| GB1434156A (en) | 1976-05-05 |
| US3895021A (en) | 1975-07-15 |
| DE2442210A1 (de) | 1975-03-06 |
| JPS5058067A (ja) | 1975-05-20 |
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