DE2029297A1

DE2029297A1 - Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2029297A1
Application number: DE19702029297
Authority: DE
Inventors: Hartmund Dr.; Flucke Winfried Dr.; 5600 Wuppertal Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-06-13
Filing date: 1970-06-13
Publication date: 1971-12-30
Also published as: GB1325528A; CH560683A5; AR206281A1; SU404240A3; ES392165A1; JPS5444663A; SU439975A3; PH10935A; CH566982A5; IE35361B1; EG10780A; RO58736A; CA942312A; ZA713764B; AT310729B; JPS5420492B2; IE35361L; US3769274A; FR2100755A1; AR202376A1

Description

LE Vl RXU S E N - leyerwerk FMMt-AbteUua« S/lffl 1 2. JUN! 1370

Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwen- " dung als Arzneimittel, insbesondere !als Parasitizide und Hypotensiva. ^! *

Cyclische Phenylamidine sind bereits bekannt, wie das 2-(3,4-Diehlorphenylimino)-N-methylpyrrolidin (USA-Patentschrift Nr. 3 189 698). Diese Verbindungen sind jedoch unwirksam gegen Helminthen. Weiterhin sind pharmakodynamiach aktive Phenylcycloamidine bekannt, wie das 2-(2,6-Dichlor= phenylimino)-pyrrolidin (Niederländische Patentschrift Nr., 6 805 573). In diesen Verbindungen ist jedoch die pharmakodynamische Aktivität wie Blutdruckeenkung, hyperglykämische Aktivität und Zentralnervensystem-hemmende Wirkung spezifisch ä mit der o-Substitution des Phenylkernes verbunden.

Andere in m- und p-Stellung z. B. durch Alkyl, Chlor, Halogen, Nitro oder Alkoxy substituierte 2-Phenyliminopyrroline sind pharmakodynamisch unwirksam.

Es wurde gefunden, daß sich Aminophenyl-cycloamidine der allgemeinen Formel (I)

it ' ^ KJ J j — I —

10 98531/1 9 A 6

in der

R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Hydroxy substituierte Alkyl-, Alkenyl-_roder Alkinylgruppe

steht und
R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte

Alkyl- oder Alkenylgruppe steht und

OA t\

R für eine COR* oder eine SO₉R -Gruppe steht, worin R^ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor, Hydroxy» Cyano oder eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy- oder Alkoxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylalkyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Carballaoxyalkylgruppe, eine Cycloalkyl-alkoxy-, Cycloalkoxy-, Tetrahydrofurylalkoxygruppe, Phenalkoxy-, Phen= oxyalkoxy-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und/oder Nitrogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Cyan-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- oder Alkylsulfony!aminogruppen substituiert sein kann oder ein heteroaromatisches 0- oder N-tmltiges Ringsystem bedeutet und

Le A 13 039 . - 2 - _Λ _II

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R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-,· Alkenyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Cyan-, Acylamino-, Alkylsulfonyl- oder Alkylaulfonylaminogruppen substituiert sein kann bedeutet und

•ζ η ο

R ,R und R gleich oder verschieden sein können und

für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte *

Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen,

Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen und 6 α
R und R⁷ gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff oder Alkylgruppen stehen und η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,

und deren Salze zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere von Helminthen, in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend eignen.

Barüberhinaus sind ein Teil der Verbindungen pharmakodynamisch aktiv. So senken sie an der Goldblatthochdruckratte den Blutdruck. Sie sind daher als Hypotensiva zu verwenden. |

Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe besitzen basischen Charakter. Sie können als freie Basen oder in Form ihrer Salze, beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate oder Naphthalindisulfonate, angewendet werden.

Alkylgruppen R enthalten 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und Alkenyl- und Alkinylgruppen R bestehen aus 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Substituenten in diesen Gruppen können ein oder mehrere,

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vorzugsweise 1 oder 2, Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor und Brom, Alkoxygruppen mit 1 "bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen stehen.

Alkylgruppen R bestehen aus 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkenylgruppen R aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Alkylgruppen R , R und R sowie die Alkylteile der Alkoxygruppen R , R und R enthalten 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder Kohlenstoffatome. Die Alkenylgruppen R , R' und R bestehen aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Halogene in R , R⁷ und R stehen Fluor, Chlor und Brom.

Alkyl-, Alkyloxy-, Alkoxyalkyloxy- und Alkoxyalkylgruppen R^ enthalten je Alkylanteil vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen R bestehen vorzugsweise aus 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen R sowie die Ringe der Cycloalkylalkylgruppen der Cycloalkoxygruppen und Cycloalkylalkoxygruppen R enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Die Cyclbalkylringe bzw. die Cycloalkylteile der Cycloalkylalkylreste R körinen durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Alkylgruppen mit · 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Die Alkylteile und/oder die Alkoxyteile der bei R^4- aufgeführten Cycloalkylalkyl-, Cycloalkyl-alkoxy- und Cycloalkoxygruppen sowie der Carbäthoxyalkylgruppe, Tetra= hydrofurylalkoxygruppe, Phenalkoxygruppe, Phenoxyälkoxygruppe und Phenylalkylgruppe enthalten jeweils 1 bis 5_f vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Soweit diese Reste aromatische Bestandteile enthalten, können diese unter anderem durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder 2 der folgenden Reste substituiert sein: Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- und Alkylaulfonylaminogruppen mit vorzugsweise

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1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkenylgruppen mit vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als heteroaromatische 0- oder ST-haltige Singsysteme R⁴ seien beispielhaft die Furyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidinyl-, Imid= azolyl-, Pyrazolyl- oder Indolylgruppe aufgeführt.

Alkylgruppen R enthalten 1 bis 6, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und Alkenylgruppen R enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Cycloalkylgruppen besitzen 3 bis 7_f vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der Alkylteil der Phenylalkylgruppe R^ enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbe- g sondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die aromatischen Teile der bei R aufgeführten Reste können ein oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen. Stehen als Substituenten Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfonylaminogruppen, so enthalten diese Reste 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Stehen als Substituent Alkenylgruppen, so enthalten diese 2 bis 6 Kohlenstoff atome .

Alkylgruppen R und R^ bestehen aus 1 bis 6, vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (la·) |

Ia

worin

R¹ für eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom substituierte geradkettlge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome oder Alkyiengruppe mit 2;bis 4 KoMlenstoffatomen steht und

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. 109-853/19 A6

ι ι . ,

R für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und

2' A,' et- .

R für die COR - oder die SO₂R -Gruppe steht,

wobei

R⁴ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, den Purylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ die Methylgruppe bedeutet und R* für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht und m für 3, 4 oder 5steht,

und deren Salze, insbesondere Hydrochloride.

Die Herstellung der erfindungegemäßen cyclischen Phenylamidine (I) erfolgt dadurch, daß man (ä) Aiiilinderivate der allgemeinen Formel (II)

II

in der

R¹, R², R⁵, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Lactamen der allgemeinen Formel (III)

E⁶

W=C R* 1 III

in der

W Sauerstoff oder Schwefel und n, R, R und R° die oben angegebene Bedeutung besitzen,

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oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln umsetzt und sie in Form ihrer Salze oder in Form ihrer Basen isoliert und gegebenenfalls dann in andere "beliebige Salze überführt.

Als Salze der Lactame (III) sind solche mit organischen Säuren (wie z. B. Essigsäure) und solche mit anorganischen Säuren (z. B. Hydrohalogenide, Sulfate) zu verstehen.

Unter reaktionsfähigen Lactamderivaten werden beispielsweise Verbindungen verstanden, die durch Umsetzung von Lactamen oder Thiolactamen der allgemeinen Formel (ill) mit anorganischen I Säuren (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, BortriChlorid, Schwefelsäure) oder mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden (wie z. B. PhosphoroxyChlorid, Phosphorpentachlo= rid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid, p-Toluolsulfo= chlorid oder ein Gemisch von Phosgen/Aluminiumchlorid oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phosgen/Phosphoroxychlorid) oder mit Trialkyloxoniumfluorboraten (1 bis 5 Kohlenstoff-'atome, je Alkylgruppe) oder mit Dialkylsulfaten (1 bis 5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder Alkylhalogeniden (1 bis 5 Kohlenstoffatome) erhalten werden.

Man kann als reaktionsfähige Lactamderivate Acetale der allge- g meinen Formel (lila)

IHa Alkyl-O'

in der ,

β q
R, R , R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Alkylgruppen je 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent-' l:-n ien, ■

JLL^Zl - 7 -

1093 5 3/19^.6 BAD ORKSINAL

mit den Anilinderivaten (II) umsetzen.

Als bei der Verfahrensvariante (a) einaetzbare Kondensationsmittel seien beispielhaft aufgeführt:

Anorganische Säuren (wie z~. B. Chlorwasserstoff säure, Bortri= chlorid, Schwefelsäure) oder anorganische oder organische Säurehalogenide (wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpenta= Chlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid, p-Tolu.ol= sulfochlqrid oder ein Gemisch von Phosgen/AlUMiniumchlorid oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phoagen/Phosphoroxychlorid) oder Trialkyloxoniumfluorborate (1 bis 5 Kohlenetoffatome je Alkylgruppe) oder Dialkylsulfate (1 bis 5 Kohlenetoffatome je Alkylgruppe) oder Alkylhalogenide (1 bis 5 Kohlenstoffatome). Im Falle der Umsetzung von Thiolactamen (III, W = Schwefel) können zusätzlich zu diesen Kondensationsmitteln oder aber ohne diese Kondensationsmittel vorteilhaft entschwefelnde Mittel, wie z. B. HgO, AgpO oder Hg(CN)ρ> verwendet werden.

Die Eeaktionskomponenten werden vorzugsweise in den stöchiömetrisch erforderlichen Mengen eingesetzt.

Als Lösungsmittel können alle inerten organischen Lösungsmittel Verwendung finden wie aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Dichlorbenzol, gegebenenfalls chlorierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform oder Tetramethylensulfon, aber auch niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol und Äthanol.

Die Reaktionspartner werden vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20⁰C) zusammengegeben und gegebenenfalls zur Vollendung der Reaktion auf etwa 30 bis etwa 15O⁰C, vorzugsweise 70 bis 120⁰C, erwärmt.

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Die Reihenfolge, in der die Reaktionskomponenten zusammengegeben werden, ist für den Erfolg der Reaktion ohne Belang. Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt auf die übliche Weise.

Weiterhin kann man die neuen Verbindungen (I) dadurch herstellen, daß man (b) Imidchloride der allgemeinen Formel (IV)

Η⁶'

Ν=ο-( σ )_η-σι IV

η Ol K

R'

R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R , R⁹ und η die oben angeworin"
R¹, R²
gebene Bedeutung besitzen,

mit Aminen der allgemeinen Formel (VI)

R-NH₂ VI

worin

R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt.

Die Imidchloride (IV) können in bekannter Weise, z. B. durch die Reaktion "der Anilinderivate (II) mit u)-Halogenalkansäure Chloriden und die anschließende Umsetzung mit Phosphorhaloge niden, erhalten werden.

Bei der VerfahrensVariante (b) werden die Reaktionskomponenten vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Die Reaktion wird bei etwa 20 bis 15O⁰C, vorzugsweise bei etwa " 80 bis etwa 120⁰O, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel

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seien beispielhaft gegebenenfalls halogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und. Dichlor= benzol, aufgeführt. . ,

Eine weitere Darstellungsmöglichkeit der Verbindungen (I) besteht darin, daß man (c) AryIisocyanate der allgemeinen Formel (V))

in der

12 3 7 8
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen,

mit Lactamen der allgemeinen Formel (VI)

R⁶

O=C R^y ] VI

n, R, R und R^ die oben angegebene Bedeutung

in der n, R, : besitzen,

umsetzt.

Die dabei entstehende COg-Entwicklung stellt eine gute Kontrollmöglichkeit des Reaktionsverlaufes dar.

Bei der Verfahrensvariante (c) werden die Reaktionskomponenten vorwiegend in etwa molaren Mengen eingesetzt. Wird die . Reaktion ohne den Zusatz eines Lösungsmittels durchgeführt _t

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kann gegebenenfalls einer der Reaktionspartner im Überschuß als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionekoaponenten werden zweckmäßigerweise auf etwa 100 bis 200⁰C, vorzugsweise 150 bis 180⁰G, erhitzt. Slant man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels vor, so können alle hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel, wie 2. B. Toluol, Xylole, verwendet werden.

Die neuen Verbindungen (I) lassen sich auch herstellen, indem man (d) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel (VII)

NH-COOl VII

1 2 3 7 8

R , E , R , R¹ und R die oben angegebene Bedeutung

worin
R¹, Κ
besitzen,

mit Lactamen der allgemeinen Formel (VI)

O=C R^y ) V/I

worin

R, R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt.

Die Reaktionsbedingungen (molares Verhältnis, Temperatur usw.) tei dieser Verfahrsnsvariante (d) sind die gleichen wie die bei der Verfahrensvariante (e).

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Zur Herstellung der neuen Verbindungen (i) kann man (e) cyclische Amidine der allgemeinen Formel (VIII)

,6

1 2 ■ "³S fi 7 8 Q

n, R , R , R , R , R , R und R. die oben ange-

in der

n, R ,

gebene Bedeutung besitzen,

mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel (IX)

B-R IX

in der

R die oben angegebene Bedeutung besitzt und B eine reaktive Estergruppe, wie z. B, Halogen, Arylsulfonyloxy, z. B, Benzoleulfonyloxy, Tosyloxy oder Alkylsulfonyloxy, ζ. Β. Methan= sulfonyloxy darstellt,

umsetzen.

Bei der Verfahrensvariante (e) werden die Reaktionskomponen ten vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa O und 120⁰O, vorzugsweise'bei etwa 20 bis 80 C, bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel seien beispieleweise Äther, wie z. B. Diäthyl äther oder Tetrahydrofuran, und Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril, aufgeführt. Gegebenenfalls kann es auch zweckmäßig sein, säurebindende Mittel, wie z. B-. Alkali- oder Erdalkalicarbonate, vorzugsweise Natrium- und Kaliumcar= bonat, zuzusetzen.

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Eine weitere Darstellungsmöglichkeit der neuen Verbindungen (I) besteht darin, daß man (f) Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (X)

in der

η, R, I

gebene Bedeutung besitzen,

η, R, R , R³, R ,R⁷, R⁸ und R^ die oben ange-

mit acylierenden oder sulfonyl!erenden Agentien der allgemeinen Formel (XI)

Y-Z XI

worin

Z für die -COR.⁴- oder die -SO₀R -Gruppe, in denen

4 5
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

steht und
Υ eine reaktive Säuregruppe bedeutet,

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und < ä gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels behandelt.

Die nach den Verfahren (a) bis (f) erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in die Salze übergeführt werden.

Als reaktive Säuregruppen Y stehen beispielsweise die Halogene, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, Im Falle, daß Z die -COR^-Gruppe bedeutet, steht Y für die Gruppe -O-CO-R⁴',

4-" 4

wobei R den Bedeutungsumfang von R besitzen kann und

4" 4
R und R gleich oder verschieden sein können, die Gruppe

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4»ι» 4 ·" 4

-O-R , wobei R den Bedeutungsumfang von R "besitzen kann

4»η 4

und R und R gleich oder verschieden sein können· Wenn Z

die -SO₂R -Gruppe bedeutet, steht Y für Halogen.

AIb Γ-Ζ seien besonders aufgeführt:

Niedere Alkylpyrokohlensäureester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, niedere Chlorameisensäurealkylester mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente, niedere Alkylcarbonsäurechloride- und -bromide mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Ameisensäurealkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Esterteil, Methansulfonsäurechlorid, BenzoylChlorid und Essigsäure= anhydrid.

Die Reaktionskomponenten werden bei der Verfahrensvariante (f) vorzugsweise in molaren Mengen zusammengegeben.

Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 0 bis etwa 120⁰C, vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 90⁰C.

Als Lösungsmittel können alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Beispielhaft < seien niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol, Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform und Methylenchlorid, sowie Tetra= methylensulfon aufgeführt.

Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzenden Ausgangsmaterialien sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich.

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1 0 9 8 5 3 /' 1 9' k 6

2Ü29297

Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminophenyl-cycloamidine sei beispielsweise genannt: 2-, 3- oder 4-Carbäthoxyamino-anilin, Carbmethoxyaminoanilin, Carbisopropoxyamino-anilin, Carbbutoxyamino-anilin, Methylsulfonylamino-anilin, A'thylsulf onylamino-anilin, Acetamino-anilin, Propionylamino-anilin, Butyrylamiho-anilin, Isovaleroylamino-anilin, Acryloylamino-anilin, Methoxy= propionyl-anilin, Carballyloxyamino-anilin, ferner: 2-(2-, 3- oder 4-Hitrophenylimino)-pyrrolidin, 2-(2,3- oder 4-Kitrophenylimino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(Nitrophenylimino)-1-methyl-piperidin,

2-(liitrophenylimino)-1-methyl-1-a2acycloheptan_f ■

4-0arbäthoxyamino-3-chloΓ-anilin, 4-Carbalkoxyamino-2-chlor-anilin_t 4-0arbäthoxyamino-3-chloΓ-5-lnethyl-anilin, 4-Carbäthoxyamino-3,5-dimethyl-anilin, 4-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-anilin, 4-0arbätlloxyamino-3-brom-anilin,
.4-Carbäthoxyamino-trifluormethyl-anilin,

Die Herstellung der neuen Verbindungen (I) sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden (⁰C) angegeben. - ä

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Beispiel 1:

Zu 41,8 g (0,42 Mol) N-Methylpyrrolidon, gelöst in 200 ml Benzol, tropft man bei 10 - 20° 37,5 g (0,21 Mol) Phosphor= oxychlorid, rührt 5 Stunden bei 20°, fügt dann bei 20° · 37,8 g (0,21 Mol) 4-Carbäthoxyamino-anilin zu und erhitzt über Nacht auf 60 - 70°. Die Benzollösung wird abdekantiert und der Rückstand unter Kühlung mit Wasser und Natronlauge versetzt. Nach dem Extrahieren mit Chloroform dampft man das Lösungsmittel ab und löst den kristallinen Rückstand aus Essigester um.

Ausbeute: 25,7 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, F.: 106 - 107°.

Die gleiche Verbindung erhält man auch durch 4-stÜndiges Erhitzen äquimolarer Mengen N-Methylpyrrolidon, Phosphor= oxychlorid oder Phosgen und 4-Carbäthoxyamino-anilin in _# Toluol.

Die nachfolgende Aufarbeitung ist entsprechend. Auf Zusatz von ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid F. 205 - 207° (Zers.). -

In entsprechender Arbeitsweise erhält man:

2-(4-Carboisobutoxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin-

hydrochlorid,

2-(4-Carballyloxyaminophenyl-imino) -1-methyl-pyrrolidin-

hydrochlorid,

2-(4-Carbocrotyloxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin-

hydrochlorid,

2_(4-Carbomethallyloxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrQlidin-

hydrochlorid,

Le A 13 039 - 16 -

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2-(4-Carbopropinyloxyaminophenyl-iiaino)-1-methyl-pyrrolidin-

hydrochlorid,

2-^4-Carbo-(ß-methoxyäthyloxy)-aminophenyl-iminoj-i-methyl-

pyrrolidin-hydrochlorid, 2-(4-Carbocyclopropyloxyaminophenyl-imino)-1~methyl-

pyrrolidin-hydrochlorid, " '

2-(4-Carbocyolobutyloxyaminophenyl-imino)-1-methyl- *

pyrrolidin-hydrochlorid, 2-( ^-Carbocyclopentyloxyamiiiopheiiyl-iniino )-1-methylpyrrolidin-hydrochlorid, 2-(4-Carbocyclohexyloxyaminophenyl-imino)-1-methyl-

pyrrolidin-hydrochlorid, *

2-(4-Carbocyolohexylmethyloxyaminophenyl-iinino)-1-me1;hyl-

pyrrblidin-hydroohlorid,

2-(4-Carbobenzoxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin-

hydrochlorid,

2-(4-Carbophenäthyloxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin-

hydrochlorid,

2-(4-Carbotetrahydrofuryloxyaminophenyl-imino)-1-methyl-

pyrrolidin-hydrochlorid,

2-(4-Carbotetrahydrofurfuryloxyaminophenyl-imino)-1-methyl-

pyrrolidin-hydrochlorid.

Beispiel- 2; < |

H₅COOC-HN-/'

22 g 2-(4-Nitrophenylimino)-1-methyl-pyrrolidin, gelöst in 200 ml Äthanol, werden bei 70 - 80° mit Raney-Nickel katalytisch bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 15 g 2-(4-Amino= phenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, Kp_{Q Q7} 170 - 175°, f. 85 - 86°.

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109853/19 Λ

Die gleiche Verbindung läßt sich auch entsprechend durch Hydrierung von 2~(4-Nitrophenyl-imino)-1-methyl-.pyrrolidinhydrochlorid in Äthanol mit Raney-Nickel herstellen· Nach Eindampfen erhält man das Hydrochlorid des 2-(4-Aminophenylimino)-1-methyl-pyrrolidins, das mit Natronlauge in die freie Base übergeführt wird.

Zu 18,9 g (0,1 Mol) 2-(4-Aminophenyl-imino)-1-methyl-pyrroli= din, gelöst in 200 ml Äthanol, tropf t, man 12,5 g (0,11. Mol) Pyrokohlensäuremethylester, rührt eine Stunde bei 20° und erhitzt dann 5 Minuten auf 80°. Nach dem Eindampfen und ümlösen aus Essigester erhält man 21,4 g 2~(4-Carbomethoxyaininöphenyl imino)-1-methylpyrrolidin, P. 149 - 151°.

Beispiel	3:	CH₃-CO-HN-/~~\	Ί CH,
		-N=
■

Zu 14 g (0,074 Mol) 2-(4-Aminophenyl-imino)-1-methyl-pyrroli= din, gelöst in 200 ml Toluol, tropft man bei 10 - 20° 7,3 g (0,093 Mol) Acetylchlorid, rührt eine Stunde nach und filtriert das ausgefallene 2-(4-Acetaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin-hydrochlorid und löst es aus Äthanol/Essigester um. F.: 208 - 209°, Ausbeute·. 14,3 g. Freie Base i¹.: 197 - 197,5°.

In entsprechender Weise erhält mans

2-(4-Butyrylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2_(4-Pivaloylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Valeroylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Acryloylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin,

2-(4-Methacryloylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin,

2-(4-Crotonoylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin,

Le A 13 039 - 18 -

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2- (4-Propinylcarbonylaminophenyl-imino) -1 -me thyipyrrolidin, 2-(4-Methoxyacetylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2- ( ^-Cyclopropylcarbonylaminophenyl-imino) -1 -methyl-pyrroli= din,

2- (4-Cyclobutylearbonylaminophenyi-imino) -1,-methyl-pyrrolidin, 2-^-Cyclopentylcarbonylaminophenyl-iminoJ-i-methyl-pyrroli= •din, , ^v

2-( 4-Cyclohexylcarl)onylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Methylcyclopentylcarbonylaminophenyl-imino)-1 -methylpyrrolidin, 2-(4-Methylcyclohe3yloar'bonylaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, "

2-(4-Cyclopentenylcarbonylaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, 2-(4-Cyclohexenylcarl)onylaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, 2-(4-Phenacetylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2- (4-Phenäthylcarbonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-_i/4-Tetrahydrofurylcarbonyl-(2)-imino7-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(5-Methyl-tetrahydrofurylcarbonyl-(2)-imino7-1-methylpyrrolidin, 2-/4-(2-Methyltetrahydrofurylcarbonyl-(2)-aminophenyl-imino/-1-methyl-pyrrolidin, 2-2T-Tetrahydrofurfurylcarbonyl-(2)-aminophenyl-imino7- ■ | 1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Q?etrahydropyranylcarbonylaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, 2-(4-Trifluormethylcarbonylaminophenyl-imino)-1-methyipyrrolidin, 2-(4-Trichlormethylcarbonylaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, 2-(4-Carbäthoxymethylencarbonylaminophenyl-imino)-1-methyipyrrolidin, 2-(4-Cyanmethylenearbonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrro= lidin, ■'..·■ 2-(4-Äthylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, Le A 13 039 -19- "

10985.3/1 946

2-(4-Propylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Isopropylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Butylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Isobutylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2- (4-Hexylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Allylsulfonylaminophönyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Methallylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, * 2-(4-Crotonylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Gyclopropylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrroli=

din,-

2-(4-Cyclobutylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Cyclopentylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrroli=

din, .

2-(4-Cyclohexylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 2-(4-Cycloheptylsulfonylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrroli=

.Beispiel 4: · .

Nach den in den Beispielen 1 - 3 beschriebenen Methoden erhält man folgende Verbindungen:

Le A 13 039 - 20 -

109853/1&46

R-

,Ill

Konstanten

η¹ J?. oder Kp/Torr oder Analyse

Herstellung

gemäß

Beispiel

ο
co
co

4-H₅C₂OOC-HN

4-(CH₃)₂HC-Q0C-HN

4-C₃H₇OOC-HN

4-C₄H₉OOC-HN

4-H₅C₂OOC-HN

4-H₃COOC-HN

4-H₅C₂OOC-HN

3-H₃COOC-HN

3-H₉C₄OOC-HN

3-CH₃CO-HN 4-H₅C₂OOC-HN

H	C₂H₅	3	17O°/O,2	C=63,1 H=6,9 C=62,6 H=6,9	27°
H	CH₃	3	öl	. C=64,3 H=7,3 ■ 0=64,2 H=7,4
H H	CH₃ CH,	3 3	95 - 96° 117 - 118°	C=66,4 H=8,0 : 0=66,6 H=7,9
H		3	63 - 64,5°	F. 117-119° Kp 200-205/0,1
H	CH₂-CH=CH₂	3	160-170°/0,001	125-1
H H-	CH₂-CH=CH-CH₃ H	3 3	160-170°/0,001 186° (Zers.)
H	H	. 3	158°
Η	CH₃	3	öl Ber. i Gef. ί
H	CH₃	3	öl Ber.. Gef.
H	CH₃	3	Öl Ber. Gef.
H	. CH₃	3
3-CH,	CH,	3

1 2 2 2 1 1 1 1 1 2

3	ro
	0
2	ro
	co
	ro
	co

Le A 13 039*

- 21 -

^IV

Konstanten

η¹ P. oder Kp/Torr oder Analyse

Herstellung

gemäß

Beispiel

4-H₉C₄OOC-HN

4-H₅C₂OOC-HN

4-CH₅-CO-HN

4-H₇C₅-CO-HN

4-H₅C₂OOC-HN

4-H₅C₂OOC-HN
4-H₅C₂OOC-HN
4-H₅C₂OOC-HN
4-H₅C₂OOC-HN
4-C₅H₇-CO-HN
4-CH₅-CO-HN

4-(CH,)_oCH-C0-HN

Le A 13 039

3-CH, 3-CH,

3-CH, 3-CH, 2-CH,

3-Cl

3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 2-Cl 2-Cl

2-Cl

°4^H9

CH₅ H

C₅H₇

CH₂-CH=CHCl CH(CH₅J₂

CH₅ CH₅ CH₅

CH,

CHg-CHg-CH₂-OCH₅ 3

öl

Ber,

Gef.

öl

Ber,

Gef.

0=67,3
C=67,1

C=68,1
C=67,8

H=8,3
H=8,5

H=8,6
H=8,4

Hydrochlorid

p. 230-231

Hydrochlorid
P. 215-217

öl

Ber.: C=66,29 H=7,22 Gef.: C=66,11 H=7,33

Hydrochlorid
P. 213 (Zers.)

170°/0,001

91-92°

160-165 Vo, 001

87°

189-191°

Hydrochlorid
P. 220-224

123-125°

3 3 2

1 1 1 1 3 3

- 22 -

Herstellung

■^U TJXXX TS-*·* -η I UUUBIIBUII&U

_ΕΙΙχ	rIV	CH₃
2-Cl	CH₃
2-Cl	CH₃
2-01	CB₃
H	CH₃
E	CH₂-CH₂OH
H	CH₃
H	CH=C(CH₃J₂
H	H
6-CH₃	H
6-CH₃

4-C₂H₅OOC-HN 2-Cl CH₃ 3 öl 2

4-CH₃OOC-HN 2-Cl CH₃ 3 165-168° 2

4-CH₃-SO₂-HN 2-01 CH, 3 Hydroehlorid 3

4-H₅O₂OOO-HN H CH₃ 4 149-15O^w 1

4-H₅C^OOC-HN H CH₃ 5 127-128⁰ 1

4-H₅C₂OOC-HN H CH₂-CH₂OH 3 157-158° 1

^ 4-H₅C₂OOC-HN H CH=C(CH₃)₂ 3 122-125 1

» 2-H₅C₂OOC-HN 6-CH, H 3 Hydrochlorfcd 3

^m 2-CH₃-CO-HN

	Konstanten
η	f. oder Kp/T
3	Öl
3	165-168°
3	Hydrochlorld F. 222-226°
4	149-150°
5	127-128°
3	157-158°
3	180-185°/0,2
3	122-125°
3	Hydrochiorid P. 175-176°
3	HydroChlorid F. 186-188°

Le A 13 039 _ 23 - "^

Beispiel 5:

Eine Lösung von 29 g N-Methylthiopyrrolidon und 50 g 4-Carb= äthoxyamino-anilin in 400 ml Äthanol wird unter Zusatz von 75 g Quecksilberoxid 8 Stunden bei 0° und dann 15 Stunden bei 80° kräftig gerührt. Man saugt vom Niederschlag ab, dampft im Vakuum ein und verrührt den Rückstand mit Essigester. Die über ^v Nacht ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigester/Petroläther umgelöst. Man erhält 11,3g 2-(4-Carbäthoxyaminophenyl-imino)-1-methylpyrrolidin, P. 106 - 107°.

Beispiel 6:

18 g 4-Carbäthoxyamino-anilin und 18,5 g 1-Methyl-2,2-diäthoxypyrrolidin werden auf 110 - 14O° erhitzt, wobei innerhalb von etwa 30 Minuten der bei der Reaktion frei gewordene Alkohol abdestilliert. Der Rückstand liefert nach Umlösen aus Essigester/Petroläther 12,8 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-1-methyl-pyrrolidin, P. 106 - 107°.

Beispiel 7:

Zu 24,7 g (0,1 Mol) 2-(4-Carbäthoxyaminophenyl-imino)-pyrrol!= din, gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran, tropft man bei 20° 15,8 g Methyljodid und erhitzt anschließend über Nacht unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Chloroform/Äther auf, extrahiert mehrere Male mit Wasser, dampft die organische Phase ein und erhält nach dem Umlösen aus Essigester/Petroläther 5,8 g 2-(4-Carb= äthoxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, P. 106 - 107°.

Beispiel 8:

Eine Mischung von 24,3'g Butyrolactim-S-methyläther-hydro=

Le A 1? 039 - 24 -

10 9 8 5 3/1946

JS

jodid, 18 g 4-Carbäthoxyamino-anilin, 100 ml Äthanol und 5 ml Wasser erhitzt man 15 Stunden unter Bückfluß. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, macht mit Natronlauge alkalisch und erhält nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 13,7 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenyl-imino)-pyrrolidin, F. 158°.

Beispiel 9;

Zu einer Lösung von 36 g 4-Carbäthoxyamino-anilin in 35.0 ml Toluol fügt man 31,4 g ^-Ohlorbuttersäurechlorid, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, fügt 48,7 g Phosphor= pentachlorid hinzu und erhitzt allmählich auf 100°. Nach Beendigung der HCl-Abspaltung destilliert man das gebildete Phosphoroxychlorid im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Toluol auf, tropft diese Lösung zu 35 g N-Methylbutyl= amin in 200 ml Benzol und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man gießt auf Eiswasser, macht mit Natronlauge alkalisch und arbeitet analog Beispiel 1 auf. Ausbeute 17 g 2-(4-Carb= äthoxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, 3?. 106 - 107°.

Beispiel 10:

50 ml N-Methylpyrrolidon und 20 g 4-Carbäthoxyaminophenylisocyanat werden solange unter Rückfluß erhitzt, bis die COp-Entwicklung beendet ist. Man destilliert niedrig siedende Anteile ab und erhält nach dem Umlösen des Rückstandes 9,3g 2-(4-Carbäthoxyaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, F. 106 - 107°.

Beispiel 11i;

Le A 13 039

- 25 -

109853/1946

2029237

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man aus 20,9 g N-Methylpyrrolidon, 37»5 g Phosphoroxychlorid und 32,8 g 4-Amino-(N-acetyl-N-methyl-anilin) in 200 ml Toluol 29,3g 2-/4-(N-Acetyl-N-methyl)-aminophenyl-iminoj-i-methylpyrrolidin, Kp_{n 1} 196 - 198°, F. 117 - *

Beispiel 12:

V-CO-NH

Zu 18,9 g 2-(4-Aminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin, gelöst in 150 ml Äthanol, tropft man bei 20° 14,05 g Benzoylchlorid und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgeschiedene 2-(4-Benzoyla»inophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin-hydrochlorid ab, das in einer Menge von 23,7 g in reiner Form anfällt, F. 252-253° (Zers.). Nach Zusatz von Natronlauge erhält man daraus die freie Base. In entsprechender Weise erhält man:

2-/?-(4-Chlorbenzoylaminopheiiyl-iminj^-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(3-Chlorbenzoylaminophenyl-imin<^-1-methyl-pyrrolidin, 2-/%-(2-Chlorbenzoylaminophenyl-imino7-1-nethyl-pyrrolidin, 2-/4-(4-Methylbenzoylaminophenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(3-Methylbenzoylaminophenyl-imino7-1-inethyl-pyrrolidin, 2-/4-(2-Methylbenzoylaminophenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin, 2-/J-(2,ö-Dichlorbenzoylaminophenyl-iminoT-i-methyl-pyrroli=

2~/4-.(4-Nitrobenzoylaminophenyl-imino7-T-methyl-pyrrolidin, 2-/Jr-{4-Nitro-2-ehlorbenzoylaminophenyl-iminpy-1-methylpyrrolidin,

2-/T- (4-Brombenzoylaminophenyl-iminoT-i-methyl-pyrrolidin, 2-/T-C 2,4-Dichlorbenzoylaminophenyl-imino7-1-methyl-pyrro= lidin,

Le A 13 039 - 26 -

109853/1946

2-/4-( 2,3-Mchlarbenzoylaminophenyl-imino7-1-methyl-pyrroli= din,

2-/4-(3,^Dichlorbenzoylaminophenyl-iminoT-i-methyl-pyrroli= din,

2-/4- (2,3, e-Triehlorbenzoylaminophenyl-iminc^-i -methylpyrroli din, 2-/4~~(4-Fluorbenzoylaminophenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin, * 2-/4-(3-Trifluormethylbenzoylaminophenyl-imino7-1-methylpyrrolidin, , 2-/Ϊ-(3-Chlor-6-acetyloxybenzoylamino)-phenyl-iminoT-i-methylpyrrolidin, g 2-/4-(4-Methoxybenzoylamino)-phenyl-imizip^-i-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(3-Methoxybenzoylamino)-phenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin, 2-/T-(2-Methoxybenzoylamino)-phenyl-iminoj-i-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(3-Ghlor-6-methoxybenzoylamino)-phenyl-iminp^-i-methylpyrrolidin, 2-/4-(2-0hlor-4-methoxybenzoy!amino)-phenyl-iminoj-i-methylpyrrolidin, 2-/4-(2,3-Dimethoxybenzoylamino)-phenyl-iminoj-i-methylpyrrolidin, 2-/4-C 3-Carbäthoxyamino-4-methoxybenzoylamino)-phenyl-iminoT-1-methyl-pyrrolidin,

2-/4-(4-Acetylaminobenzoy!amino )-phenyl-imino7-¹-nietnylpyrrolidin, '

2-/4-(3-Butoxyaminobenzoylamino)-phenyl-iminp^-i -methylpyrrolidin, 2-/4-(4-Äthoxyaminobenzoylamino)-phenyl-iminoT-i-methylpyrrolidin, 2-/4-(3,4,5-Trimethoxyaminobenzoylamino)-phenyl-iminoj-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4"-(4-Methylsulfonylaminobenzoylamino)-phenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4"(2-Methylsulfonylbenzoylamino)-phenyl-iminoT-i-methylpyrrolidin,

LeA 13 039 - 27 -

10985 3/1946

20292S7

2-/4-(3,4-Dimethylsulfonylbenzoylamino)-phenyl-imino/-1-methyl-pyrrolidin,

2-/4"-( 2-Methylsulf onylaminobenzoylamino) -phenyl-iminoT-

1-methyl-pyrrolidin,

2-(4-Phenoxyacetylaminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin,

HCl-SaIz, F. 237-240° (Zers.), ■■ 2-/?-(2-Phenoxypropionylamino)-phenyl-imino7-1-methylpyrrolidin,

2-/4-(2-Phenoxybutyrylamino)-phenyl-imino7-1-methyl-pyrro= lidin,

2-/4%(2-Methylphenoxyacetylamino)-phenyl-imin^Z-i-methylpyrrolidin,

2-/4-(2-Methoxyphenoxyacetylamino)-phenyl-iminoZ-i-methylpyrrolidin, 2-/4-(2-Isopropylphenoxyacetylamino)-phenyl-imino7-1-niethylpyrrolidin, 2-£K-{3,4-Dimethylphenoxyacetylamino)-phenyl-iminoZ-i-methylpyrrolidin, 2-^4-(3,5-Dimethoxyphenoxyacetylamino)-phenyl-imino/-1-methylpyrrolidin, 2-^4-(2-Chlorphenoxyacetylamino)-phenyl-imino7-1-methyl-pyrro= lidin,

2-2^4-(2-Methyl-4-chlorphenoxyacetylamino)-phenyl-iminoT-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4"-(2,4-Dichlorphenoxyacetylamino)-phenyl~imino7-1-methylpyrrolidin, 2-/4-(2,5-Dichlorphenoxyacetylamino)-phenyl-iminoT-1-methylpyrrolidin, 2-/4-C 4-Nitrophenoxyacetylamino)-phenyl-iminoj^-i-methylpyrrolidin, 2-(Zinnaraoylaminophenyl-imino)-i-methyl-pyrrolidin, 2-/4"-(2,6-Dichlorzinnamoylamino )-phenyl-imino7-1-methylpyrrolidin, 2-/4"-(1-Naphthoylamino)-phenyl-imino7-¹-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(2-Naphthoylamino)-phenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin,

Le A 13 039 -28-

10985.3/1 9 A6

2023297

2-/T-(2-Indenylcarbonylamino)-phenyl-imino/-!-methyl-pyrroli=

din,

2-/4-(1 -Tetralylcarbonylamino)-phenyl-iminc^-i-methyl-pyrroli=

din,

2-/4-(2-Tetralylcarbonylamino)-phenyl-iminc^-i-methyl-pyrroli=

din, ■

2-/4-C 5-Tetralylcarbonylamino)-phenyl-imino7-1-methyl-pyrroli=

din,

2-(4-Benzoylaminophenyl-imino)-1-methyl-piperidin, 2-(4-Benzoylaminophenyl-imino)-1-methyl-hexahydroazepin.

Beispiel 13:

CH,

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus'18,9 g 2-(4-Aminophenyl-imino)-1-methyl-pyrrolidin und 15,7 g 2-I'urancarbonsäurechlorid in Äthanol 23,4 g 2-/T-(2-Furylcarbonyl)-aminophenyl-iminoT-i^-methyl-pyrrolidinhydrochlorid. Nach Zusatz von Natronlauge erhält man daraus die freie Base. '

In entsprechender Weise erhält man:

2-/T-(^-Methylisoxazolylcarbonyl-(3)-aminophenyl-imino/-1-methyl-pyrrolidin,

2-/T-(2-Pyridylcärbonyl)-aminophenyl-imino7-1-methyl-pyrro=

lidin,

2-/4-(3-Pyridylcarbonyl)-aminophenyl-imino7-1-methyl-pyrro=

lidin,

2-/4-(4-Pyridylcarbonyl)-aminophenyl-iainoT^I-methyl-pyrro=

lidin,

2-/T-(2-Thienylcarbonyl)-aminophenyl-iminoZ-i-methyl-pyrro=

lidin,

Le A 13 039 _ 29 -

109853/1 9,A6

2-/4-(2-Furfurylcarbonyl)-aminophenyl-iminoT-i-methyl-pyrro= lidin,

2-/4^-(2-Indolylcarbonyl)-aminophenyl-imin^-1-methyl-pyrro= lidin,

2-/4-(2-Thianaphthylcarbonyl)-aminophenyl-imino7-1-methylpyrrolidin, ■ ·

2-/4-(3-Indolylacetyl}-aminophenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin,_v 2 -/4-(3-Chinoly1c arbonyl)-aminophenyl-iminoT-1-methy1-pyrroli= din,

2-/4"-( 2-Phenothiazinylcarbonyl)-aminophenyl-imino7-1 -methylpyrrolidin,

2-/4~-(2-Thienylacetyl)-aminophenyl-iminoT-i-methyl-pyrrolidin, 2-/4~-(3-Pyrazolylcarbonyl)-aminophenyl-imingT-i-methyl-pyrroli= din,

2-/4-(4-Methy1-3-pyrazolylcarbonyl)-aminophenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin,

2-/4-(2-Imidazolylcarbonyl)-aminophenyl-imino7—1-methyl-pyrro= lidin,

2-/4-Pyrazinylcarbonylaminophenyl-imino7-1-methyl-pyrrolidin, 2-/4-(4-Pyrimidinylcarbonyl)-aminophenyl-iminoZ-i-methylpyrrolidin,

2-/4-(5-Thiazolylcarbonyl)-aminophenyl-imino7-¹-methyl-pyrro= lidin.

Le A 13 039 - 30 -

109853/ 19A6

Wie bereits erwähnt, zeigen die neuen Verbindungen eine sehr gute Wirksamkeit gegen Helminthen und darüber hinaus blutdrucksenkende Eigenschaften. Bei der Verwendung der neuen Wirkstoffe als Anthelmintika wirkt sich der blutdrucksenkende Effekt nicht nachteilig aus, da dieser Effekt bei der meist nur einmaligen Verabreichung der Präparate vernachlässigbar gering ist. Es muß als außerordentlich überraschend » und als nicht vorhersehbar angesehen werden, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Einführung einer

* ■

Acylamino- oder einer Sulfonylaminogruppe in den Phenylkern der Phenylcycloamidine eine hohe anthelmintische Aktivität auftritt. Weiterhin sei darauf hingewiesen, daß die Verbin- ™ düngen wesentlich besser als andere bekannte Anthelmintika mit gleicher Wirkungsrichtung, wie beispielsweise Bephenium= hydroxynaphthoate, Phenylen-diisothiocyanat-(1,4), Perchlor= äthylen, Thiabendazole und Parbendazole, wirken. Zusätzlich wurde bei einem Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend eine gute blutdrucksenkende Wirkung aufgefunden (.Wirkdosis an der Hochdruckratte per os etwa 0,5 bis etwa 5,0 mgAg). Unerwünschte Nebenwirkungen, wie Dämpfung des Zentralnervensystems, treten auch in einer Dosierung, die 10 χ stärker ist als die einer therapeutischen Anwendung, nicht auf. Die Verbindungen sind daher auch wertvoll zur Behandlung des Bluthochdrucks. · ä

Auf Grund dieser Wirkungen wird durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen eine wesentliche Erweiterung des Arzneimittelschatzes ermöglicht.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Helminthen (Nematoden und Cestoden):

Le A 13 039 - 31-

1098 53/ 1 9.4

I. Nematoden

1. Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala und Bunostomum trigonocephalum (Hakenwürmer) aus der Familie der Ancylostomatidae; ·

2. Haemonchus contortus, Trichoatrongylus colubriformis,
Cooperia punctata, Ostertagia circumcincta, Nippostrongylus muris und Nematospiroides dubius (Magen- und Dünndarmwürmer) aus der Familie der Trichostrongylidae;

W 3. Oesophagostomum columbianum und Chabertia ovina (Dickdarm-würmer) aus der Familie der Strongylidae;

4. Strongyloides ratti (Zwergfadenwürmer) aus der Familie der Rhabditidae;

5. Toxocara canis, Toxascaris leonina und Ascaris suum-Larven (Spulwürmer) aus der Familie der Ascarididaej

6. Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) aus der Familie der
Oxyuridae;

^ 7. Heterakis spumosa aus der Familie der Heterakidae. II. Cestoden

1. Hymenolepis nana und Hymenolepis microstoma (Bandwürmer)
aus der Superfamilie der Taenioidea.

Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchetieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.

Le A 13 039 - 32 -

1098 5 3/1946

Die unerwartete Überlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber vorbekannten Verbindungen gleicher Indikation sowie _> ihre hervorragende*Wirkung gehen aus den Testbeispielen A-C (Tabellen 1 -3) hervor.

Besonders soll hervorgehoben werden, daß die ausgezeichneten Versuchsergebnisse bei einer einmaligen Applikation erzielt wurden.

Beispiel A: Hakenwurm-Test /Hund

Experimentell¹ mit Ancylostoma caninum infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. .

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff oder 10 #ig in Milchsäure gelöst in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet. ,

Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Le A 13 039 - 33 -

109853/1946

3¥

Tabelle 1

Hakenwurm-Teat / Hund

Wirkatoff

Dosis Wirkung in i>

Bekannte Verbindungen zum Vergleich!

Gl

CH,

25

S=C=N -//V-N=C=S

50

Cl - C = C - Cl ι ι

* · ei ei

300

82

0(CH₂)₂-N(CH₃)₂-

60 100

46

6.5

N'
H

100

(n)H_gC₄

N 0 Il "

_nJLnh-c

H OCH, 100 200

77 93

Le A 13 039

109853/1946

Portsetzung Tabelle 1 Hakenwurm-Test / Hund

Wirkstoff

Dosis
mg/kg

Wirkung in j>

erfindungsgemäße Verbindungen:

H₅C₂OOC-HH-/

. HCl

CH

10	66
25	98
50	99
5	53
10	87
25	98

Vn

Κι CH,

H₃C-OC-NH-/'

CH,

t-C
2

OOC-NH-// Λ-N=

'Cl I

CH, 25

25

100

50 100

67

41

Le A 13 039

- 35 -

109853/1946

*) Lit.: Rawes, D.A. (1961):

The Activity of Bephenium Hydroxynaphthoate Against

Hookworms in the Dog.

Vet. Rec. £3 (16), 390-392 **) Lit.: Theodorides, V. J. and M. Laderman (1968):

Parbendazole in Treatment of Intestinal Nematodes

of Dogs and Monkeys.

Vet. Med. 63 (10), 985 Beispiel B:

Hakenwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoff menge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren ver-. bliebenen Würmer nach Sektion zahlt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Geprüfter Wirkstoff, angewandte Dosierung und Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlichi

Tabelle Hakenwurm-Test / Schaf

Dosis Wirkung Wirkstoff mg/kg in j>

25 98 Le A 13 039 -36-

10 9 8 5 3/1946

Beispiel C: Knötchenwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Oesophagostomum columbianum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. ' *■

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in öelatinekapseln per os appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Tabelle 3 Knötchenwurm-Test / Schaf

Dosis Wirkung

Wirkstoff mg/kg in 4>

5 92

25 96

Le A 13 039 -'37 -

' :■. 109853/1946

2029237

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, , zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Pur die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium aowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der

Le A 13 039 - 38 -

109853/1946

Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von » Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Pail der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (ζ. B. Erdnuß-/Se8amöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (ζ. Β. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker)} Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (ζ. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablau- j gen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natrium= laurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Le A 13 039 -39-

109 8 5 3../1-94 6·

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, »insbesondere subkutane, Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Le A 13 039 - 40 -

1 0 9 8 5 3 / 1 9 i, 6

Claims

Patentansprüche

R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Hydroxy, substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht und
R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-

oder Alkenylgruppe steht und '

4 5

R für eine COR oder eine SO₀R -Gruppe steht, worin

R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor, Hydroxy, Cyano oder eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe, Alkenyl-, Alkinyl-,Alkoxy-,Alkenyloxy-, Alkinyloxy-jAlkoxyalkyloxy- oder Alkoxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylalkyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Carbalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkyl-alkoxy-, Cycloalkoxy-, Tetrahydrofurylalkoxygruppe, Phenalkoxy-, Phenoxyalkoxy-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-

und/oder Nitrogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-,

Le A 13 039 ■ -41-

1098 53/19 Λ 6

Cyan-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein kann oder ein heteroaromatisches 0- oder N-haltiges Ringsystem bedeutet und

Ir eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkeynlgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylalkyl-_fPhenyl- oder Naphtylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Cyan-, Acylamino-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein kann

bedeutet xind «

7 8
R , R¹ und R gleich oder verschieden sein können und.

für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen, Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen und

Q
R und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff

oder Alkylgruppen stehen und
n. für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, und deren Salze.

Z.Aminophenyl-cycloamidine der allgemeinen Formel

1'

(CH₉),

worin

R¹ für eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenetoffatomen steht und

R¹' für Wasserstoff oöer die Methylgruppe eteht und

Le A 15 039 -42-

109853/1946

pi Αι 51

R Für die COR - oder die SOpR -Gruppe steht, wobei

R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, den Furylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ' ,

R die Methylgruppe bedeutet und

R für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht und

m für 3, 4 oder 5 steht,
und deren Salze.

3. Verfahren zur Herstellung neuer Aminophenyl-cycloamidine der allgemeinen Formel

in der

R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Hydroxy substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht | und

1
R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte

Alkyl- oder Alkenylgruppe steht und R² für eine COR oder eine SO₂R -Gruppe steht, worin R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor, Hydroxy, Cyano oder eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy- oder Alkoxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,

Le A 13 039 -43-

1 098 5 3/1946 '■

eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylalkyl-jTetrahydrofurfuryl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Carbalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkyl-alkoxy-, Cycloalkoxy-, Tetrahydrofurylalkoxygruppe, Phenalkoxy-, Phenoxyalkoxy-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und/oder Nitrogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Cyan-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein kann oder ein heteroaromatisches 0- oder N-haltiges Ringsystem 'bedeutet und
R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder

Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, Chlor-, Brom-, oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Cyan-, Acylamino-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein kann bedeutet und R , R' und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen, Cyan- oder Trifluormethyl-

™ gruppen stehen und

9
R und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff

oder Alkylgruppen stehen und
η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) Anilinderivate der allgemeinen Formel

R'

.„44-

109853/1348

in der

12 3 7 8
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Lactamen der allgemeinen Formel

R⁶

W=C

in der

¥ Sauerstoff oder Schwefel und

n_t, R, R und r" die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln umsetzt und sie in Form ihrer Salze oder in Form ihrer Basen isoliert

(b) Imidchloride der allgemeinen Formel

worin "

R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und η die oben angegebne ■ ■ ' Bedeutung besitzen,

mit Aminen der allgemeinen Formel

R-NH₂

worin

R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder

Le A 13 039 -45-

10 9 8 5 3/1946

2020237

(c) Arylisocyanate der allgemeinen Formel

R³ _R8 ?

y^,Nco

Ν-Λφ/

R R^f

in der

R 2 3 7 8

, R , R , R iind R die oben angegebene Bedeutung

besitzen,
mit Lactamen der allgemeinen Formel

O=C

ι R

6 9
n, R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen

in der
η, R,
umsetzt oder

(d) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel

NH-COCl

worin

Λ P "*i 7 fl

R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen.

mit Lactamen der allgemeinen Formel

1-.6

rw

o=c r'

■f

Le A 13 039

1 09853/ 1 9A6

Mt

worin

R¹

^R> ^R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen

umsetzt oder

(e) cyclische Amidine der jallgemeinen Formel

■κ-

R^2/

in der

1 P *? fi 7 ft ■ Q

η, R , R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel

B-R

in der

R die oben angegebene Bedeutung besitzt und B eine reaktive Estergruppe darstellt umsetzt oder

(f) Aminophenylamidine der allgemeinen Formel

R⁶ - ' i

in der

n, R, R , R·⁵, R , R⁷, R⁸ und R⁹ die oben angegebene

Bedeutung besitzen,

Le A 13 039 -47-

10 9 853/194 6-BAD ORIQJNAt.

mit acylierenden oder sulfonylierenden Agentien der allgemeinen Formel

Y-Z

worin

4 5

Z für die -COR- oder die -SO₉R -Gruppe, in denen

4 5·
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

steht und Y eine reaktive Säuregruppe bedeutet,

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindend©n Mittels behandelt,

und die nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in das Salz umwandelt.

4. Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1·

5. Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 2.

6. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

7. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch Z als Wirkstoff verwendet.

Le A 13 039 -43-

109853/ 19A6