Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych aminofenylocykloamidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aminofenylocykloamidyn, które mozna stosowac jako srodki lecznicze, zwlaszcza jako srodki zwalczajace pasozyty i obnizajace cisnienie.Znane sa cykliczne fenyloamidyny, takie jak 2-/3, 4-dwuchlorofenyloimino/ -N-metylopirolidyna (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 189 698). Zwia¬ zki te jednak nie sa skuteczne przeciwko pasozy¬ tom jelitowym. Znane sa ponadto farmakodyna- micznie czynne fenylocykloamidyny, takie jak 2-/2, 6-dwuchlorofenyloimino/-pirolidyna (holen¬ derski opis patentowy nr 6 805 573). W zwiazkach tych jednak dzialanie farmakologiczne takie, jak obnizanie cisnienia krwi, podwyzszanie stezenia cukru we krwi oraz dzialanie hamujace na cen¬ tralny uklad nerwowy, zwiazane jest z podstawie¬ niem orto w pierscieniu fenylowym.Inne 2-fenyloiminopiroliny podstawione w polo¬ zeniu meta i para, na przyklad rodnikiem alkilo¬ wym, atomem chloru, chlorowca, grupa nitrowa lub alkoksylowa sa nieczynne farmakodynamicz- nie.Stwierdzono, ze nadajace sie doskonale do zwal¬ czania pasozytów, zwlaszcza pasozytów jelitowych w medycynie i weterynarii nowe aminofenylocy- kloamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu, ewentualnie podstawionym atomem chlo¬ rowca, grupa alkoksylowa lub hydroksylowa, R1 10 15 25 30 2 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe o wzorze COR4, lub grupe o wzorze S02R5, w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksy- lowa, alkinyloksylowa, alkoksyalkoksylowa lub al- koksyalkilowa, o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu, podstawionym ewentualnie atomem chloru, grupa hydroksylowa, cyjanowa lub ketonowa, gru¬ pe trójfluorometylowa, grupe karboalkoksyalkilo- wa, fenyloalkoksylowa, fenoksyalkoksylowa, feno- ksylowa, fenyloalkilowa lub fenyIowa, w których pierscien aromatyczny ewentualnie moze byc pod¬ stawiony przez jedna lub wiecej grup alkilowych, alkenylowych, alkoksylowych i/albo nitrowych, atomami chlorowców, albo oznacza pierscien hete- roaromatyczny, zawierajacy tlen lub azot, a R5 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, R«, R7 i R8 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe, alkenylowe lub alkoksylowe, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, atomy chlo¬ rowca, grupy cyjanowe lub trójfluorometylowe, R6 i R9 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe, a n oznacza liczbe calkowita 3 — 5 oraz ich sole, wytwarza sie w ten sposób, ze pochodne aniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R*, R*, R7 i R8 posiadaja wyzej wy¬ mienione znaczenie, poddaje sie reakcji z laktama¬ mi o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza atom tlenku lub siarki, a n, R, R« i R» posiadaja 76 8893 Wyzej wymienione znaczenie, lub z ich solami lub reaktywnymi pochodnymi, ewentualnie w obecno¬ sci srodków przyspieszajacych kondensacje, a otrzymane zwiazki wyodrebnia sie pod postacia soli lub zasad i ewentualnie przeprowadza sie po¬ tem w inne dowolne sole, albo aryloizocyjaniany o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R*, R8, R7 i R8 posiadaja wyzej wymienione znaczenie, poddaje sie reakcji z laktamami o ogólnym wzorze 6, w którym n, R, R6 i R» posiadaja wyzej wymienione znaczenie, albo cykliczne amidyny o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym n, Ri, R2, R8, R8, R7, R8 i R« po¬ siadaja wyzej wymienione znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodjcamk^alkilujacymi o ogólnym wzo¬ rce 9, w kt^r^m^Jt* posiada wyzej wymienione znaczenie, a B oznacza reaktywna grupe estrowa, t4ka jak atom chlorowca, grupa arylosulfonylo- kiylowa, na przyklad grupa benzenosulfpnyloksy- lcjwa, tozyloks^l&y^*iiib grupa alkilosulfonyloksy- lowaTna przyklad metanosulfonyloksylowa, albo aminofenyloamidyny o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym n, R, R1, R8, R6, R7, R8 i R° posiadaja wyzej wymienione znaczenie, poddaje sie reakcji ze srod¬ kami acylujacymi lub sulfonylujacymi o ogólnym wzorze 11, w którym Z oznacza grupe o wzorze -COR4 lub grupe o wzorze -SO2R5, w których to wzorach R4 i R5 posiadaja wyzej wymienione zna¬ czenie, a Y oznacza reaktywna grupe kwasowa, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewen¬ tualnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy i otrzymane zwiazki przeprowadza sie ewentualnie w sole w znany sposób.Jako sole laktamów o ogólnym wzorze 3 stosu¬ je sie sole z kwasami organicznymi, jak na przy¬ klad z kwasem octowym i sole z kwasami nieor¬ ganicznymi, na przyklad chlorowcowodorki, siar¬ czany.Jako reaktywne pochodne laktamów stosuje sie na przyklad .zwiazki, które otrzymuje sie w reak¬ cji laktamów lub tiolaktamów o ogólnym wzorze 3 z nieorganicznymi kwasami takimi jak kwas chlorowodorowy, trójchlorek boru, kwas siarkowy albo z nieorganicznymi lub z organicznymi halo¬ genkami kwasowymi, takimi jak tlenochlorek fo¬ sforu, pieciochlorek fosforu, fosgen, chlorek tiony- lu, bromek benzoilu, p-toluenosulfochlorek lub mieszanina fosgen /chlorek glinowy lub fosgen/ chlorowodór lub fosgen/ tlenochlorek fosforu albo z fluoroboranami trójalkilooksoniowymi zawiera¬ jacymi 1—5 atomów wegla w grupach alkilowych albo z siarczanami dwualkilowymi zawierajacymi 1—5 atomów wegla w grupach alkilowych albo z halogenkami alkilowymi zawierajacymi 1—5 ato¬ mów wegla.Jako reaktywne pochodne laktamów mozna do reakcji z pochodnymi aniliny o ogólnym wzorze 2 stosowac acetale o ogólnym wzorze 4, w którym R, R8 i R* i n posiadaja wyzej wymienione zna¬ czenie, a grupy alkilowe zawieraja 1 — 4 atomów wegla.Jako srodki kondensujace w reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 stosuje sie na przyklad kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, trójchlorek boru, kwas siarkowy albo -nieorganiczne lub organiczne halogenki kwa- m 4 sowe takie jak tlenochlorek fosforu, pleciochlprqj£ fosforu, fosgen, chlorek tionylu, bromek, benzoilu, p-toluenosulfochlorek lub mieszanina fosgen/chlo- rek glinowy lub fosgen/chlorowodór lub fosgen/ * /tlenochlorek fosforu albo fluoroborany trójalkilo- oksoniowe, zawierajace 1—5 atomów wegla w grupach alkilowych albo siarczany dwualkilowe zawierajace 1—5 atomów wegla w grupach alki¬ lowych albo halogenki alkilowe zawierajace 1—5 10 atomów wegla. W przypadku reakcji tiolaktamów o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza siarke, korzystnie stosuje sie dodatkowo do tych srodków kondensujacych albo bez nich srodki odsiarczaja¬ ce, jak na przyklad HgO, Ag20 lub Hg/CN/j. Sklad- 15 niki reakcji stosuje sie korzystnie w ilosciach ^ste- chiometrycznych. Natomiast jako rozpuszczalniki mozna stosowac wszystkie obojetne rozpuszczalni¬ ki organiczne, jak aromatyczne ewentualnie chlo¬ rowcowane weglowodory, na przyklad benzen, to- 20 luen, dwuchlorobenzen, ewentualnie chlorowane alifatyczne weglowodory, na przyklad chlorek me¬ tylenu i chloroform lub czterometylenosulfon, lub takze nizsze alifatyczne alkohole, na przyklad me¬ tanol i etanol. 25 Reagenty miesza sie korzystnie w temperaturze pokojowej, okolo 20°C i ewentualnie w celu do¬ prowadzenia reakcji do konca ogrzewa do tempe¬ ratury od okolo 30° do okolo 150°C, korzystnie 70°C—120°C. Kolejnosc dodawania reagentów 30 jest dla wyniku reakcji bez znaczenia. Wyodreb¬ nienie nowych zwiazków prowadzi sie w znany sposób.W reakcji zwiazku o wzorze 5 z laktamami o wzorze 6 skladniki reakcji wprowadza sie prze- 35 waznie w ilosciach okolo równomolowych, Jezeli reakcje prowadzi sie bez dodatku rozpuszczalnika, to jeden z reagentów zastosowany w nadmiarze, moze ewentualnie sluzyc jako rozpuszczalnik. Ko¬ rzystnie skladniki reakcji ogrzewa sie do tempera- 40 tury okolo 100—200°C, zwlaszcza 150 — 180°C. Je¬ zeli reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika, wówczas mozna stosowac wszystkie wysoko- wrzace obojetne rozpuszczalniki organiczne, jak na przyklad toluen lub ksyleny. 45 Wydzielanie sie powstajacego w reakcji CO2 umozliwia dobra kontrole przebiegu reakcji.Do reakcji zwiazki o wzorze 8 i o wzorze 9 wprowadza sie korzystnie w ilosciach molowych.Reakcje zwiazku o wzorze 8 ze zwiazkiem o 60 wzorze 9 prowadzi sie w temperaturze okolo 0 — 120°C, korzystnie okolo 20 — 80°C, korzystnie równiez w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad etery, jak eter etylowy lub czterowodo- 55 rofuran, i alkilonitryle, na przyklad acetonitryl.Ewentualnie moze byc takze celowe dodanie srod¬ ka wiazacego kwasy, na przyklad weglanu metalu alkalicznego, lub ziem alkalicznych, korzystnie weglanu sodowego i potasowego. 60 Jako zwiazki o wzorze 11 wymienia sie zwlasz¬ cza nizsze estry kwasu alkilopiroweglowego, za¬ wierajace 1 — 4 atomów wegla w rodniku alkilo¬ wym, nizsze estry alkilowe kwasu chloromrówko- wego, zawierajacego korzystnie 1—4 atomów 65 wegla w skladniku alkilowym, nizsze chlorki i5 bromki kwasów alkilokarboksylowych zawierajace korzystnie 1 — 4 atomów wegla w grupie alkilo¬ wej, estry alkilowe kwasu mrówkowego zawiera¬ jace 1^4 atomów wegla w grupie estrowej, chlo¬ rek kwasu metanosulfonowego, chlorek benzoilu i 5 bezwodnik kwasu octowego.Reaktywne grupy kwasowe Y wystepujace w zwiazku o wzorze 11 oznaczaja na przyklad atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu i jodu. W przypadku gdy w zwiazku o wzorze 11 Z oznacza 10 grupe -COR4, to Y oznacza grupe -ÓCO-B*", przy czym R4" moze posiadac zakres znaczen podany dla R4 i wtedy R4" oraz R4 moga byc jednakowe lub rózne, lub grupe OR4*", przy czym R4*" moze posiadac zakres znaczen R4 i wtedy R4"" oraz R4 M moga byc jednakowe lub rózne. Jezeli Z oznacza grupe -SO2R5, to Y oznacza atom chlorowca.W reakcji zwiazki o wzorze 10 i o wzorze 11 stosuje sie korzystnie w ilosciach molowych.Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0— 20 120°C, korzystnie okolo 20° — 90°C. Jako rozpu¬ szczalniki mozna stosowac wszystkie obojetne w warunkach tej reakcji rozpuszczalniki organiczne, na przyklad nizsze alifatyczne alkohole, jak meta¬ nol, etanol, aromatyczne weglowodory, jak benzen 25 i toluen, eter naftowy, chlorowane weglowodory, jak chloroform i chlorek metylenu oraz czterome- tylenosulfon.Nowe aminofenylocykloamidyny otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku posiadaja charakter za- *° sadowy. Mozna je stosowac jako wolne zasady lub pod postacia ich soli, na przyklad chlorowo¬ dorków, siarczanów, fosforanów, azotanów, octa¬ nów lub naftalenodwusulfonianów.Grupy alkilowe R wystepujace w zwiazku o • wzorze 1 zawieraja 1 — 5, korzystnie 1 — 4 ato¬ mów wegla, a grupy alkenylowe i alkinylowe R zawieraja 2 — 5, korzystnie 2 — 4 atomów wegla.Jako podstawniki w tych grupach moga wystepo¬ wac jeden lub wiecej, korzystnie 1 lub 2 atomy 40 chlorowca, n& przyklad fluoru, chloru i bromu, grupy alkoksylowe zawierajace 1 — 4, korzystnie 1 lub 2 atomy wegla, lub grupy wodorotlenowe.Grupy alkilowe R*, R7 i R8 oraz czesci alkilowe grup alkoksylowych R1, R7 i R8 zawieraja 1 — 4, 45 korzystnie 1 lub 2 atomy wegla. Grupy alkenylo¬ we R«, R7 i R8 zawieraja 2 — 4 atomów wegla.Jako atomy chlorowca Ra, R7 i R8 wystepuja ato¬ my fluoru, chloru i bromu.Grupy alkilowe, alkoksylowe, alkoksyalkoksylo- M we i alkoksyalkilowe R4 zawieraja, zaleznie od czesci alkilowej, korzystnie 1 — 6, zwlaszcza 1 — 4 atomów wegla. Grupy alkenylowe, alkinylowe, al- kenyloksylowe i alkinyloksylowe R4 zawieraja ko¬ rzystnie 2 — 6, zwlaszcza 2 — 4, atomów wegla. M Czesci alkilowe i/lub alkoksylowe wyliczone przy R4 dla grup fenyloalkoksylowych, fenoksyalkoksy- lowych i fenyloalkilowych zawieraja 1 — 5, ko¬ rzystnie 1 lub 2 atomy wegla. O ile rodniki te za¬ wieraja skladniki aromatyczne, moga byc one pod- 60 stawione miedzy innymi jednym lub kilkoma, ko¬ rzystnie 1 lub 2 rodnikami, takimi jak alkilowy, alkoksylowy, zawierajacymi korzystnie 1 — 4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla, oraz alkenylowy- mi, zawierajacymi korzystnie 2 — 4 atomów we- m 6 gla. Jako uklady pierscieniowe heteroaromatyczne zawierajace tleri lub azot mozna wyliczyc na przy¬ klad, grupe furylowa, pirydylowa, izoksazolilowa, pirymidynylowa, imidazolilowa, pirazolilowa lub indolilowa.Grupy alkilowe R5 zawieraja 1 — 6, korzystnie 1 lub 2 atomy wegla, a grupy alkenylowe R5 za¬ wieraja 2 — 6 atomów wegla.Grupy alkilowe R6 i R* zawieraja 1 — 6, korzy¬ stnie 1 — 4 atomów wegla.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przedstawione ogól¬ nym wzorem la, w którym R' oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 1 — 4 atomów* wegla, albo gru¬ pe alkilenowa zawierajaca 2 — 4 atomów wegla o prostym lub rozgalezionym lancuchu, ewentual¬ nie podstawionym grupa wodorotlenowa, grupa metoksylowa lub atomem chloru, R1' oznacza atom wodoru, a R* oznacza grupe o wzorze COR4' lub grupe o wzorze SO2R5', przy czym R4' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1 — 3 atomów wegla, rodnik fenylowy, rodnik furylowy lub rodnik alkoksylowy, zawierajacy 1 — 4 ato¬ mów wegla, a R5' oznacza grupe metylowa, R* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom chloru, a n oznacza 3, 4 lub 5 oraz ich sole, zwlaszcza chlorowodorki.Materialy wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa znane wzglednie moga byc otrzymane wedlug znanych metod.Jako material wyjsciowy do wytwarzania ami- nofenylocykloamidyn mozna wymienic na przy¬ klad 2-, 3-, lub 4-karboetoksyaminoaniline, karbo- metoksyaminoaniline, karboizopropoksyaminoanili- ne, karbobutoksyaminoaniline, metylosulfonyloami- noaniline, etylosulfonyloaminoanilinei, acetaminoani- line, propionyloaminoaniline, butyrylaminoaniline, izowaleroiloaminoaniline, akryloiloaminoaniline, me- toksypropionyloaniline, karboalliloksyaminoaniline, oraz 2-/4-nitrofenyloimino/-pirolidyne, 2-/4-nitrofe- nyloimino/-l-metylo-pirolidyne, 2-/nitrofenyloimi- no/-I-metylopiperydyne, 2-/nitrofenyloimino/-l-me- tylo-1-azacykloheptan, 4-karboetoksyamirio-3-chlo- roaniline, 4-kaTbaolkoksyamino-2-chloroaniline, 4- -karboetoksyamino-3-chloro-5-metyloaniline, 4-kar-. boetoksyamino-3, 5-dwumetyloaniline, 4-/N-karbo-; etoksy-N-metyloamina/-aniline, 4-karboetoksyami- \ no-3-bromoaniline, 4-karboetoksyamino-trójfluoro-; metyloaniline. ; Sposób wedlug wynalazku wyjasniony jest wj nastepujacych przykladach, w których wszystkie] temperatury podane w stopniach Celsjusza. j Przyklad I. Zwiazek o wzorze 12. j Do 41,8 g /0,42 mola/ N-metylopirol^donu rozpu-j szczonego w 200 ml benzenu wkrapla sie w tern-! peraturze 10—20° 37,5 /0,21 mola/ tlenochlorku fo¬ sforu, miesza sie mechanicznie w ciagu 5 godzin; w temperaturze 20°, nastepnie dodaje sie w tem¬ peraturze 20° 37,8 g /0,21 mola/ 4-karboetoksyami- noaniliny i ogrzewa sie w ciagu nocy do tempera¬ tury 60—70°. Roztwór benzenowy dekantuje sie i do pozostalosci dodaje sie wody i lugu sodowego, oziebiajac jednoczesnie mieszanine. Po ekstrakcji4 chloroformem odparowuje sie rozpuszczalnik, kry¬ staliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z octa-76 889 8 nu etylowego. Wydajnosc: 25,7 g 2-/karboetoksy- aminofenyloiminoM-metylopirolidyny o tempera¬ turze topnienia 106—107°C.Ten sam zwiazek otrzymuje sie takze w wyni¬ ku 4-godzinnego ogrzewania równomolowych ilosci N-metylopirolitfonu, tlenochlorku fosforu lub fos- genu i 4-karboetoksyaminoaniliny w toluenie.Otrzymany zwiazek mozna przerabiac w odpo¬ wiedni sposób. Przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 205—207° (z rozkladem).Przyklad II. Zwiazek o wzorze 13. 22 g 2-/4-nitrofenyloimino/-l-metylopirolidyny rozpuszczone w 200 ml etanolu wodoruje sie. w temperaturze 70—30° przy uzyciu katalizatora ni¬ klowego Ranney^ do przylaczenia 2 moli wodoru.Pp odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 15 g 2-/4-aminofenyloimino/-l-metylopirolidyny o tem¬ peraturze wrzenia 170—175° i o temperaturze to¬ pnienia 85—86°. Ten sam zwiazek mozna takze wytwarzac przez wodorowanie chlorowodorku S-^-nitrofenyloiminoM-metylopirolidyny w roz¬ tworze etanolowym przy uzyciu katalizatora niklo¬ wego Ranney'a. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie chlorowodorek 2-/4-aminofenyloimi- 11 15 20 noM-metylopirolidyny, który przeprowadza sie; w wolna zasade za pomoca lugu sodowego.Do 18,9 g /0,1 mola/ 2-/4-aminofenyloimino/-l- metylopirolidyny, rozpuszczonych w 200 ml eta¬ nolu, wkrapla sie 12,5 g /0,11 mola/ estru metylo¬ wego kwasu piroweglowego, miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 20° i nastepnie ogrzewa w ciagu 5 minut do temperatury 80°C. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie pozostalosc w octanie etylowym i ponownie wytraca. Otrzy¬ muje sie 21,4 g 2-/4-karbometoksyaminofenyloimi- no/-l-metylopirolidyny o temperaturze topnienia 149—151°.Przyklad III. Zwiazek o wzorze 14.Do 14 g /0,074 mola/ 2-/4-aminofenyloimino/-l- metylopirolidyny, rozpuszczonych w 200 ml tolue¬ nu, wkrapla sie 7,3 g /0,093 mola/ chlorku acetylu w temperaturze 10—20°, miesza sie w ciagu godzi¬ ny i wytracony chlorowodorek 2-/acetaminofeny- loimino/-l-metylopirolidyny saczy sie, rozpuszcza sie go w mieszaninie etanolu, i octanu etylowego i ponownie wytraca. Temperatura topnienia 208— 209°. Wydajnosc 14,3 g. Temperatura topnienia wolnej zasady 197—197,5°.Przyklad IV. Wedlug metod opisanych w przykladach I — III otrzymuje sie nastepujace zwiazki o ogólnym wzorze 15, zebrane w tablicy.Grupa ¦- o wzorze 16 4-H5C2OOC-HN 4-/CH3/2HC-OOC-HN 4-C3H7OOC-HN 4-C4H9OOC-HN f4-H5C200C-HN 4-H5C2OOC-HN 4-H5C2OOC-HN 4-H3COOC-HN 4-H5C2OOC-HN 4-HaC4OOC-HN - 4-H5C2OOC-HN 4-CH3-CO-HN 4-H7C3-CO-HN 4-H5C2OOC-HN 4-HBC2OOC-HN 4-HBC2OOC-HN 4-H5C2OOC-HN 4-H5C2OOG-HN 4-H5C2OOC-HN 4-C3H7-CO-HN 4-CHa-CO-HN 4-/CH3/2CH-CO-HN 4-C2H5OOC-HN Rjn H H H H H H H H H 3-CH3 3-CH3 3-CHs 3-CH3 3-CH3 2-CH3 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 2-CI 2-C1 2-CI 2-CI Tablica Riv C2H5 CH3 CH3 CH3 C4H9 CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH-CH3 H H 1 CH3 CH3 C4H9 CH3 CH3 H -C3H7 < ¦ CH2-CH=CHC1 CH/CH3/2 CH2-CH2-CH2- -OCH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 n. 3' 3 3 ' 3 3 3 - 3 ' 3 3 1 3 3 3 3 3 3 3 • 3 3 3 3 3 3 3 3 Stale fizyczne: temperatura topnienia lub temperatura wrzenia (tor lub wyniki analizy) 170°/0„2 olej 95 — 96° 117 — 118° 63—64,5° 160 —1|70°/0,001 160 —170°/0,001 186° (z rozkladem) 158° 125 —127° olej obl.:C=67,3H=8,3 ozn.: C=67,1 H=8,5 olej obl.:C=68,lH=8,6 ozn.: C=67,8 H=8,4 chlorowodorek temp. topn. 230 — 231° chlorowodorek temp. topn. 215 — 217° . olej obl.:C=66,29H=7,22 ozn.: C=66,ll H=7,33 1 chlorowodorek temp. topn. 213° (z rozkla¬ dem) 170°/0,001 91 — 92° 160 — 165°/0,001 87° 189 — 191° chlorowodorek temp. topn. 220 — 224° 123 — 125° olej Sposób wytwa¬ rzania wedlug przykladu I II II II 1 I I I I I II II II III III II I I I I I III III III 11 176 889 10 cd. tablicy Grupa o wzorze 16 4-CH7OOC-HN 4-CH3SO2-HN 4-H5C2OOC-HN 4-HBC2OGC-HN l4-H5C20QC-HN Grupa q wzorze 17 4-H5C2OOC-HN Rjn 2-Cl 2-Cl H H H H H Riv CH3 CH3 CH3 CH3 CH2-CH2OH CH3 CH=C/CH3/2 n, 3 3 , 4 .5 3 3 3 Stale fizyczne: temperatura topnienia lub temperatura wrzenia (tor lub wyniki analizy) 165 — 168° chlorowodorek temp. top. 222 — 226° 149 — 150° 127 — 128° 157 — 158° 180 — 185°/0,2 122 — 125° Sposób wytwa¬ rzania wedlug! przykladu II m 1 1 1 1 1 Przyklad V. Roztwór 29 g N-metylotiopiro- is lidonu i 50 g 4-karboetoksyaminoaniliny w 400 ml etanolu miesza sie energicznie z dodatkiem 75 g tlenku rteci w ciagu 8 godzin w temperaturze 0°, a nastepnie w ciagu 15 godzin w temperaturze 80°. Osad odsacza si nia i pozostalosc miesza sis z octanem etylowym.Krysztaly wytracone w ciagu nocy odsacza sie, rozpuszcza w mieszaninie octanu etylowego i eteru naftowego i wytraca ponownie. Otrzymuje sie 11,3 g 2-/4-karboetoksyaminofenyloimino/-l-metylopiro- 25 lidyny o temperaturze topnienia 106—107°.Przyklad VI. 18 g 4-karboetoksyaminoanili¬ ny i 18,5 g l-metylo-2,2-dwuetoksypirolidyny o- grzewa sie do temperatury 110—140°, przy czym w ciagu okolo 30 minut oddestylowuje sie wytwa- 30 rzajacy sie w czasie reakcji alkohol. Z pozostalosci rozpuszczonej w mieszaninie octanu etylowego i e- teru naftowego otrzymuje sie po ponownym wy¬ traceniu 12,8 g 2-/4-karboetoksyaminofenyloimino/ /-1-metylopirolidyny o temperaturze topnienia 35 106—107°.Przyklad VII. Do 24,7 g (0,1 mola) 2-/4-kar- boetoksyaminofenyloimino/-pirolidyny, rozpuszczo¬ nych w 250 ml czterowodorofuranu, wkrapla sie w temperaturze 20°C 15,8 g jodku metylowego i 40 nastepnie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu nocy. Odparowuje sie pod próznia, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie chloroformu i eteru, ekstrahuje wielokrotnie woda, odparowu¬ je faze organiczna, rozpuszcza pozostalosc w mie- 45 szaninie octanu etylowego i eteru naftowego i po ponownym wytraceniu otrzymuje sie 5,8 g 2-/4- -karboetoksyaminofenyloimino/-1-metylopirolidyny o temperaturze topnienia 106—107°.Przyklad VIII. Mieszanine 24,3 g jodowodór- 50 ku eteru 5-metylowego butyrolaktamu, 18 g 4-kar¬ boetoksyaminoaniliny, 100 ml etanolu i 5 ml wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia i alkalizuje za pomoca lugu sodowego. 55 Otrzymuje sie, po przeróbce analogicznej do opi¬ sanej w przykladzie I, 13,7 g 2-/4-karboetoksyami- nofenyloimino/-pirolidyny o temperaturze topnie¬ nia 158°.Przyklad IX. Do roztworu 36 g 4-karboeto- eo ksyaminoaniliny w 330 ml toluenu dodaje sie 31,4 g chlorku kwasu 4-chloromaslowego, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, oziebia, dodaje 48,7 g pieciochlorku fosforu i ogrze¬ wa powoli do temperatury 100°. Po zakonczeniu 65 wydzielania sie chlorowodoru oddestylowuje sie pod próznia wytworzony tlenochlorek fosforu a po-* zostalosc rozpuszcza sie w 200 ml toluenu. Roz¬ twór ten wkrapla sie do 35 g N-metylobutyloami- ny w 200 ml benzenu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, alkalizuje lugiem sodowym i przerabia analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc = 17 g 2-/4-karboetoksyaminofenylo^ imino/-1-metylopirolidyny o temperaturze topnie¬ nia 106—107°.Przyklad X. 50 ml N-metylopirolidonu i 20 g 4-karboetoksyaminofenyloizocyjanianu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna tak dlugo, az zakonczy sie wydzielanie CO2. Nastepnie odde¬ stylowuje sie niskowrzace skladniki i po rozpu¬ szczeniu pozostalosci oraz po ponownym jej wy¬ traceniu otrzymuje sie 9,3 g 2-/4-karboetoksyami- nofenyloimino/-1-metylopirolidyny o temperaturze topnienia 106—107°.Przyklad XI. Do 18,9 g 2-/4-aminofenyloimi- no/-l-metylopirolidyny, rozpuszczonych w 150 ml etanolu, wkrapla sie 14,05 g chlorku benzoilu w temperaturze 20° i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu godziny. Po ochlodzeniu od¬ sacza sie pod próznia wydzielony chlorowodorek 2-/4-benzoiloaminofenyloimino/-1-metylopirolidyny, który wytraca sie w ilosci 23,7 g w czystej postaci o temperaturze topnienia 252—253° (z rozkladem).Po dodaniu lugu sodowego otrzymuje sie z niego wolna zasade.Przyklad XII. Zwiazek o wzorze 17. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie XI z 18,9 2-/4- -aminofenyloimino/-1-metylopirolidyny i 15,7 g chlorku kwasu furanokarboksylowego w etanolu otrzymuje sie 23,4 g chlorowodorku 2-[4-/2fury- lokarbonylo/-aminofenyloimino]- 1-metylopirolidyny.Po dodaniu lugu sodowego otrzymuje sie z niego wolna zasade. PL PL PL PL