DE2145807A1

DE2145807A1 - 2-(aminophenylimino)-3-aza-1-thiacycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2145807A1
Application number: DE2145807A
Authority: DE
Inventors: Winfried Dr Flucke; Hanspeter Dr Schulz; Herbert Dr Thomas; Hartmund Dr Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-09-14
Filing date: 1971-09-14
Publication date: 1973-03-22
Also published as: ES436201A1; BE788743A; PL93588B1; ES436200A1; ES436202A1; ES406622A1; PL93690B1; RO84247B; FR2154512A1; GB1377265A; IL40338A0; AU464649B2; SU505363A3; RO84248B; ZA726271B; IL40338A; RO68389A; EG11037A; SU556728A3; JPS4836168A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

2Ή5807

LEVERK U SEN-Bayerwerk

Zentralbereidi 1 3. SEP. W]

Patente, Marken und· Lizenzen

Er/Mx/HG Typ Ib (Pha)

2-(Aminophenylimino )-3-aza-1-thia-cycloalTcane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-(Aminophenylimino)-3-aza-i-thia-cycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Parasitizide, vorzugsweise als Anthelmintika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-Phenylimino-3-aza-1-thia-eycloalkane eine pharmakodynamisehe, beispielsweise eine anästhesierende, den Blutdruck senkende und zentrale Wirkung besitzen /S. Natfer u. R. Giudicelli, Bull. 1961 , 960; Südafrikanisches Patent 63/2420/. In diesen Verbindungen ist die pharmakoIogisehe Wirksamkeit.spezifisch mit der o-Substitution des Phenylkerns verbunden. Keine dieser Verbindungen besitzt jedoch eine anthelmintische Wirkung.

Es wurde gefunden, daß die neuen 2-(Aminophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkane der Formel (i)

(D

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₄ 2145.907'"

in welcher

R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht und

R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Alkoxy substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, für eine COR -Gruppe oder eine

7
SOpR -Gruppe steht und worin

R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy-, oder Alkoxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, Gycloalkenylgruppe, Cycloalkadienylgruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Cycloalkylalkyl, Benzocycloalkylalkyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch

Halogen-, Cyan-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy- oder die Oxogruppe substituiert ist, eine Carbalkoxyalky!gruppe,' eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine CycIoalkoxy-, eine Tetrahydrofurylalkoxygruppe, eine Phenylalkoxy-, eine Phenoxyalkoxy-, eine Phenoxy-, eine Phenylalkyl-, eine Phenyl-, eine Phenylalkenyl- oder eine Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-, Trifluormethyl-, Cyan-, Carbäthoxy-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- oder

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Alkylsulfonylaminoreste substituiert sein kann, oder ein heteroaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein kann oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Furylalkyl, Thienylalkyl, Indolylalkyl, Furylalkyloxy oder Thienylalkoxy, oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und

7
R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder

Alkenylgruppe, eine Aralky!gruppe, eine Cycloalkyl- oder eine Gycloalkylalkylgruppe bedeuten und

R² und

R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen, Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen und

R⁴ und

R^ eine Alkylgruppe und

η 2 oder 3 bedeuten

und deren Salze eine starke parasitizide, insbesondere anthelmintische Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen basischen Charakter. Sie können als freie Basen oder in Form ihrer Salze, angewendet werden.

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2H5807

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher

R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2-Kohlenstoffatomen oder eine Allyl- oder Methallyl- oder Crotylgruppe steht und

R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

6'

eine Allylgruppe, eine COR -Gruppe oder eine 7»

SOgR -Gruppe steht, wobei

R eine -COR -gruppe oder eine -SOgR -gruppe und wobei

R . für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und gegebenenfalls durch eine CP,-Gruppe oder eine Methoxygruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder für den Puryl- oder den 5-Methylisoxazolylreet oder für den Phenylrest, oder für einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten und gegebenenfalls eine Dreifach-

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bindung enthaltenden Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und

7*

H für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht,

bedeutet und R für Wasserstoff steht und

R^ für Wasserstoff oder Chlor steht und

η für 2 oder 3 steht,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren*

Bevorzugte Salze der neuen Verbindungen sind die Hydrochloride, Naphthalindieulfonate, Pamoate, Abietate, Fumarate, Laurate, Stearate und Methylsulfonate.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 2-(Aminophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkane der Formel (I) erhält, in welcher R, R , R , R , R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, wenn man

a) Phenylthioharnstoffe der Formel

R² R⁴

^-X (III)

hi V SRR⁵

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.1 ■ " * ■ 2H5807

in der R, R , R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für Halogen, vorzugsweise für Chlor und Brom oder für einen Sulfonyloxyrest, wie z, B. den Tosyloxyrest oder für eine Hydroxygruppe steht, unter Einwirkung hydroxylgruppenhaltiger lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol oder unter Einwirkung von Säuren, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen, cyclisiert, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt oder

B) Phenylthioharnstoffe der Formel

(IV)

R¹ -HN-/ n-NH-C-HH-R

1 2 ^

in der R, R , R , R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel

H⁴
X-(O)_n-T" (V)

in der X und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y" für X oder für eine NHp-Gruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt, oder

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c) 2-(Aminophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkane der allgemeinen Formel

(C ^ ) (VI)

η .

in der R , R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel

B-R (VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und B eine reaktive Estergruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, und Brom, Arylsulfonyloxy, beispielsweise Benzolsulfonyloxy, Toayloxy oder Alkylsulfonyloxy, beispielsweise Methansulfonyloxy, darstellt, umsetzt_#. die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze tiberführt oder

d) 2-(4—Nitrophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkane der allgemeinen Formel

(VIII) η

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2 3 4 5
in der R, R , R , R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach üblichen Methoden reduziert und die ao erhaltenen Amine der Formel

(IX) η

^gegebenenfalls isoliert' und

aa) gegebenenfalls mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel

B-R¹⁰ (X)

in der B die oben angegebene Bedeutung beeitzt und R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht, umsetzt oder gegebenenfalls

bb) mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel

' R⁸

^ (XI)

worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht und R° für eine Alkylgruppe steht,

umsetzt und die gegebenenfalls isolierten Schiffschen Basen nach üblichen Methoden reduziert, oder gegebenenfalls

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cc) mit acylierenden oder sulfonylierenden Agentien der allgemeinen Formel

Y-Z (XII)

6 7

worin Z für die COR - oder die SO₀R -Gruppen steht, in.denen R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine reaktive Säuregruppe bedeutet,

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und anschließend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt

dd) oder daß man gegebenenfalls die Amine der Formel

worin R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden zu Schiff'sehen Basen umsetzt, diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel

B - R¹⁰ (X)

wobei B und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, quartärnisiert und anschließend den Aldehydteil hydrolytisch abspaltet, das Produkt gegebenenfalls isoliert und anschließend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt,

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10 2H5807

e) Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

R'

R^OC-HN

-N=

(XIII)

in der R, R², R⁵,

R , R, R und η die oben angegebene

Bedeutung besitzen,
nach bekannten Methoden hydrolisiert.

Die erfindungBgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr gute Wirksamkeit gegen Nematoden. Es muß als außerordentlich überraschend und als nicht vorhersehbar angesehen v/erden, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Einführung einer-Amino-, einer Acylamino- oder einer Sulfonylaminogruppe in den Phenylkern der Phenylimino-3-aza-1~thiacycloalkane eine hohe anthelmintische Aktivität auftritt. Weiterhin sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen wesentlich besser als andere bekannte Anthelmintika mit gleicher Wirkungsrichtung, wie beispielsweise Bephenium-Hydroxynaphtoat, Phenylen-diisothiocyanat-O,4) (= Bitoscanate) , Thiabendazole und Piperazin, wirken.

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-10-

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a) Verwendet man bei der Verfahrensvariante a) N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N'-methyl-N'-(ß-hydroxyäthyl)-thioharnstoff als Ausgangsmaterial, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

H₅C₂OOC-HN-/ Λ-nh-c-n:

.CH

HCl

- H₂O

CH,

b) Verwendet man bei der VerfahrensVariante b) N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N'-methyl-thioharnstoff und 1,2-Dibromäthan als Ausgangssubstanzen, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden:

H₅C₂OOC-HN

+ Br-CH₂-CH₂-Br - 2HBr

H^CoOOC-HN

^l5 2

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-11-

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U 2Η5807

c) Verwendet man bei der Verfahrensvariante c) 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-thiazolidin und Methyljodid als Ausgangsmaterialien, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden;

^CH3^J

"CH,

d) Verwendet man bei der Verfahrensvariante d) 2-(4-Nitrophenylimino)-N—methyl-thiazolidin als AusgangssubBtanz, reduziert mit Hp/PtOp, setzt dann mit Isobutyraldehyd um und reduziert anschließend mit Hp/Pd, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

PtOp/H

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CH,

CH₃

e) Verwendet man bei der Verfahrensvariante e) 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin als Ausgangssubstanz und hydrolisiert mit siedender cone. Salzsäure, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Hydrolyse

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Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren a), b) c), d) und e) verwendeten Ausgangsverbindungen sind durch die Formeln (III) bis (XIII) allgemein definiert.

Die Alky!gruppen R, R , R^, R* sowie der Alkylanteil der Alkoxygruppen R, R enthalten vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, die Alkenyl und Alkinylgruppen R und R vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome.

Die Alkylgruppen sowie die Alkylkomponente der Alkoxygruppen

2 3

R und R enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder

2 "5 2 Kohlenstoff atome. Die Alkenylgruppen R und R-^ enthalten vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

Halogenatome r2 und R stehen vorzugsweise für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor.

Die Alkylgruppen sowie die Alkylkomponente der Alkyloxygruppen R enthalten vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R sowie die Alkenyl- und die Alkinylkomponenten der Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen R enthalten vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Alkoxyalkyloxy- und Alkoxyalkylgruppen R bestehen vorzugsweise aus je 2 bis 6, insbesondere aus 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen R enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff atome. Die Cycloalkylgruppen R können durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine, Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

Die Cyoloalkylgruppen R enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome im Alkylteil. Die Benzoylcyoloalkylalkylgruppen R enthalten

Le A 13 731 -H-

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2H5807

vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil.

¹Me Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl- sowie die Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- und Tetrahydropyranylgruppen R können durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Die durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, eine oder mehrere, insbesondere eine, Cyan-, Hydroxy- oder Oxogruppe substituierten Alkylgruppen R enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome. Die Carbalkoxyalkylgruppen R enthalten 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome im Alkylteil. Die Cycloalkylalkoxygruppen R enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil und 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome in der Alkyl- bzw. Alkoxykomponente. Die Cycloalkoxygruppen R bestehen aus 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatpmen.·Die Alkyl- bzw. Alkoxykomponenten der bei R aufgeführten Tetrahydrofurylalkoxygruppe, Phenylalkoxygruppe, Phenoxyalkoxygruppe, Phenylalkylgruppe enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome. Die Phenylalkenylgruppen R enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkenylteil.

Stellt R aromatische Reste (Phenyl, Naphthyl) dar oder enthalten die Reste R aromatische Bestandteile (Phenyl, Naphthyl), so können die Aromaten eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Substituenten enthalten. Als Substituenten können Alkylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise

1 oder 2, Kohlenstoffatomen, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder

2 Kohlenstoffatomen, Acyloxyreste mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Acylaminoreste mit

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2 bis 4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatomen, Alky!sulfonylaminoreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen stehen.

Das heteroaromatische 0-, S- oder N-haltige Ringsystem R enthält 5 oder 6 Ringglieder im heteroaromatischen Ring, der 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und an den ein Benzolring anelliert sein kann. Das heteroaromatische Ringsystem kann durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielhaft seien aufgeführt die Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Indolyl-, Thianaphthyl-, Chinolyl-, Phenothiazinyl-, Thiadiazolyl- und die Thiazolylgruppe.

Furylalkyl-, Thienalkyl-, Indolylalkyl-, Furylalkyloxy- und Thienylalkyloxygruppen R besitzen 1 bis 4» vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome in der Alkyl- bzw. Alkoxykomponente. Die heteroaromatisohen Bestandteile können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen substituiert sein.

Alkylgruppen R "enthalten vorzugsweise 1 bie 6, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome und Alkenylgruppen R' bestehen vorzugsweise aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Aralkylgruppen R' enthalten 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome im Alkylteil.

Die Cycloalkylgruppen sowie der Cycloalkylbestandteil der CycloalkylalkyIgruppe R' enthlät 3 bis 7, vorzugsweise 5

"7

oder 6, Ringglieder. Die Cycloalkylgruppe R besitzt im

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Alkylteil 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Die als Ausgangsprodukte der Yerfahrensvarianten a) bis d) verwendeten Verbindungen sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.

Die Darstellung der bei der Verfahrensvariante a) verwendeten Thioharnstoffe erfolgt durch vorsichtiges Zusammengeben von Phenylisocyanaten und Aminoalkoholen bzw. Aminoalkylchloriden bei Temperaturen zwischen 10 und 50 ⁰C, vorzugsweise bei 20 - 30 ⁰C, in für diese Reaktion inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthern, insbesondere Tetrahydrofuran:

■ τ?⁴

JT K

R¹-HN-<f ' Vn=C=S + N-(C)-X

R ' ⁿ R⁵

(III)

1 5
wobei R bis R , η und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Steht in der Formel (III) X für die Hydroxylgruppe, so kann daraus durch Umsetzung mit Thionylhalogenid, vorzugsweise Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln die entsprechende halogensubstituierte Verbindung dargestellt werden.

Die bei der Verfahrensvariante b) benötigten Thioharnstoffe

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werden in analoger Weise, wie bei der Darstellung der Ausgangsverbindungen der Variante a)-beschrieben, aus Phenylisocyanaten und primären Aminen dargestellt:

E²

+ N-H

R'-M-f VNH-C-NHR (IV)

Die bei der Verfahrensvariante c) benötigten Ausgangsprodukte erhält man am besten durch Umsetzung von Phenylisocyanaten mit primären Aminoalkoholen bei den unter a) und b) beschriebenen Reaktionsbedingungen und anschließender Umsetzung mit Thionylhalogenid, vorzugsweise Thionylchlorid, in inerten organischen Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise in siedendem Methylenchlorid. Hierbei erfolgt Umwandlung des HydroxyladditionBproduktes in die entsprechende chlorhaltige Verbindung. Durch nachfolgendes Erhitzen des isolierten chlorhaltigen Produktes in siedendem Wasser erfolgt Ringschlußreaktion zum entsprechenden 2-Phenylimino-3-aza-1-thiacycloalkan der Formel (TI). Die Reaktionsschritte können durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

le A 13 731 -18-

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R -HN-

H₂N-(C)_n-OH ',5

R-

2U58Q7

R¹ -HA-ZvS-IT-C-MH- (C 5,,-

SOX¹

R¹-HN-f V)-N-C-NH-(C)_n-S R⁵

-HX«

R¹ -HN-

•N. H

(σ

R⁵ / η

(VI)

15
wobei R bis R und η die oben angegebene -Bedeutung

besitzen und X¹ für Cl, Br, J, vorzugsweise Cl, steht.

Le A 13

-19-

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214 5 B Q 7

JtO

Die bei der Verfahrensvariante d) verwendeten Nitroverbindungen erhält man aus p-Nitro-phenylisocyanaten und Aminoalkoholen, wie bei der Darstellung der Ausgangsprodukte der Reaktionsvariante c) beschrieben. Anschließend erfolgt vorzugsweise Umsetzung mit Thionylhalogenid, insbesondere •Thionylchlorid, Isolierung und Ringschlußreaktion, vorzugsweise in siedendem Wasser:

s O₀N-/ X)-N=C=S + H-N-(Cl -OH > ■ " T. R R⁵

R⁵

0_oN-<f'^)-NH-C-N-(C

- X

R²

R⁵

(XIV) R

^SQ2*' > HX'

wobei R, R² bis R , η und X¹ die oben angegebene Bedeutung

haben.

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114580?

Die Verfahrensvarianten a) und b), bei denen Thioharnstoffe cyclisiert werden, können in Verdünnungsmitteln oder in der Schmelze durchgeführt werden, wobei die Auswahl des geeigneten Verdünnungsmittels durch die Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird. Die Anwendung von Verdünnungsmitteln ist dabei zweckmäßig, jedoch nicht unbedingt erforderlich.

Als Verdünnungsmittel kommen alle bei den Reaktionen a) und b) inerten Verdünnungsmittel in Präge, wie Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Ligroin, Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Ester, beispielsweise Essigester, aber auch Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol und Wasser. Als Verdünnungsmittel kann man auch Gemische der obengenannten Verdünnungsmittel untereinander verwenden.

Als Säuren für die Cyclisierung der Thioharnstoffe nach den Verfahren a) und b) kommen wäßrige oder wasserfreie starke Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Frage.

Bei der Cyclisierung können die Reaktionstemperaturen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 150 ⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels. Häufig ist es vorteilhaft, den Beginn der Reaktion unter Kühlung durchzuführen.

Bei der Verfahrensvariante c) wird etwa 1 Mol des alkylierenden Mittels je Mol der Verbindung (VI) vorgelegt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 120 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 80 ⁰C, bevorzugt in Gegenwart

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2H5807 ti

eines inerten organischen Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Äthers, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran . oder eines Alky!nitrile, wie z. B. Acetonitril, durchgeführt.

Die Reduktion der Nitroverbindungen und/oder deren Salzen bei der Verfahrensvariante d) erfolgt nach bekannten Methoden.

Die Reduktion kann vorteilhaft katalytisch, z. B. mit Edelmetall-Katalysatoren, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, äthanolischer Salzsäure, Äthern, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0 bis 100 ⁰C, vorzugsweise von etwa 20 bis 80 ⁰C, gegebenenfalls unter Druck, z. B. bei 1 bis 100, vorzugsweise 60 bis 80 atü, durchgeführt werden.

Die Reduktion kann auch mit Zink/Salzsäure und Zinn-II-chlorid, vorzugsweise im wäßrigen Medium, erfolgen.

Weiterhin kann die Reduktion mit Natriumsulfid, beispielsweise in Alkoholen, wie z. B. Methanol und Äthanol, in Äthern, wie z. B. in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 20 bis 100 ⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels durchgeführt werden.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie z. B. Natriumboranat, eingesetzt werden. Die Reduktion wird hier bevorzugt bei Temperaturen von vorzugsweise etwa 20 bis 80 ⁰C durchgeführt.

Bei der Verfahrensvariante d ) werden etwa 1 bis 2 Mol des alkylierenden Mittels je Mol der Verbindung IX eingesetzt.

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Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 120⁰C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 80 ⁰C, bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels. Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise Äther, wie z. B.: Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Alky!nitrile* wie z.. B. Acetonitril, aufgeführt. Gegebenenfalls kann es auch zweckmäßig sein, säurebindende Mittel, wie z. B. Alkalioder Erdalkalicarbonate, vorzugsweise Natrium- und Kaliumcarbonat, zuzusetzen.

Bei der Verfahrensvariante d^) werden die Reaktionskomponenttn vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel können für diese Umsetzung, die bei etwa 20 bis 60 ⁰C vorgenommen wird, beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol * Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol, verwendet werden'. Die auf diese Weise erhaltenen Schiff'sehen Basen werden gegebenenfalls nach ihrer Isolierung nach den üblichen Methoden hydriert, z.B. katalytisch, mit beispielsweise Edelmetallen als Katalyse-, tor. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20 ⁰C), gegebenenfalls unter Druck (1 bis 80 atü, vorzugsweise 60 atü) durchgeführt, wobei als lösungsmittel beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Äthanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol; Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, einge-' setzt werden können.

Die Reduktion der Schiff¹sehen Basen kann auch mit komplexen Metallhydriden, wie z. B. Natriumboranat, vorgenommen werden, wobei etwa die stöchiometrische Menge Metallhydrid erforderlich ist. Hierbei wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa 20 bis 80 ⁰C durchgeführt.

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Die Reaktionskomponenten werden bei der V«rfahrensvariante d \ vorzugsweise in molaren Mengen zusammengegeben.

Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 0 bis 120 ⁰C, vorzugsweise bei 20 bis 90

C.

Als Lösungsmittel können alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Beispielhaft seien niedere aliphatisch^ Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methanol und Toluol, Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.· B. Chloroform und Methylenchlorid, sowie Tetramethylensulf on aufgeführt.

Als acylierende bzw. sulfonylierende Agenzien Y-Z seien im besonderen aufgeführt: Niedere Alkylpyrokohlensäureester, deren Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstofl'atome besitzen, niedere Chlorameisensäurealkylester, deren Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, niedere Alkylcarbonsäurechloride und -bromide, deren Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Ameisensäurealkylester, deren Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, MethansulfonsäureChlorid, Benzoylchlorid und Essigsäureanhydrid.

Bei der Verfahrensvariante d_dd) werden die Verbindungen der Formel IX mit beliebigen Aldehyden (wie z. B. Acetaldehyd oder Benzaldehyd) nach bekannten Methoden zu Schiff'sehen Basen umgesetzt. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise' in molaren Mengen eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und 80 ⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 40 ⁰C. Als Lösungsmittel kommen alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, beispielsweise Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol und Toluol oder Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran in Präge.

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BAD ORIGINAL

StU58p7

Die Schiff'sehen Basen werden gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit den alkylierenden Mitteln der Formel BR , worin B und R die angegebene Bedeutung besitzen, nach bekannten Methoden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100 ⁰C, insbesondere zwischen etwa 60 bis 80 ⁰C, quartärnisiert, wobei als lösungsmittel alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran, eingesetzt werden können. Die nachfolgende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise ohne die Isolierung der quartärnisierten Schiff'sehen Basen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100 ⁰C, insbesondere zwischen etwa 40 bis 90 ⁰G, bevorzugt in wäßrigen Alkoholen, insbesondere Äthanol.

Bei der Verfahrensvariante e) erfolgt die Hydrolyse vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Als Lösungsmittel werden Wasser oder Gemische von Wasser mit wasserlöslichen Alkoholen, beipsielsweise Methanol oder Äthanol, verwendet. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin sowie das entsprechende Hydroohlorid, 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, 2-(4-Benzoylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 'sowie das entsprechende Hydroohlorid und ■da· Haphthalindisulfonat,

2-Zi(2-Purylcarbonyl)-aminophenylimino7-N-methyl-thiazolidin •owie das entsprechende Hydroohlorid, 2-(4-Aoetylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin sowie das entsprechende Hydroohlorid,

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2H5807 U

2- (4-Carbäthoxy-3-chlor-aminophenylimino) -N-methy lthiazolidin-hydrochlorid,

2-(4-Amino-3-chloraminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, 2-(4-I^rmylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, 2-(4-Carbäthoxyphenylimino)-N-methyl-4H-5,6-dihydro--l ,3-thiazin,

2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, 2-(4-Isobutylaainophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, 2-/4- (4-Chlorbenzoylamino )-phenyliming7-N-methyl-thiazolidinliydro chlorid,

2-/3— (3-Chlorbenzoylamino)-phenyliminQ7-li-methyl-th.iazolidinhydrochlorid,

2-/4-(2-Chlorbenzoylaminp)-phenyliming7-N-me thy 1-thiazolidinhydrochlorid,

2-/4-(4-Methylbenzoylamino)-phenylimino7-N-methyl-thiazolidinhydrochlorid,

2-/4- (3-Methylbenzoylamino^v -phenyliminq7-N-mβthyl-thiazolidin-

2-/4- (2-Methylbenzoylamino )-phenyliminq7-N-methyl-thiazolidinhydrochlorid,

2-/4-( 2,6-Dichlorbenzoylamino)-phenylimino7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr gute Wirksamkeit gegen ITematoden. Es muß als außerordentlich überraschend und als nicht vorhersehbar angesehen werden, daß bei den erfindungggemäßen Verbindungen durch die Einführung einer Amino-, einer Acylamino- oder einer Sulfonylaminogruppe in den Phenylkera der Phenylimino-3-aza-1-thiacyoloalkane eine hohe anthelmintische Aktivität auftritt. Weiterhin sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen wesentlich besser als andere bekannte Anthelmintika mit gleicher Wirkungsriohtung, wie beispielsweise Bepheniua-Hydroxynaphthoat, Fhenylen-diisothiooyanat-(1_f4)_f Thiabendazole und Fiperazin, wirken.

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1145807

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematodent

1. HakenwUrmer (z. B. Anoylostoma caninum, Uncinaria sttnocephala, Bunostomum trigonocephalum)

2. Triohostrongyliden (z. B. Haemonohus contortus, Triohostrongylus oolubriformis, Nippöstrongylus muris, Nematospiroides dubius)

3· Strongyliden (z. B. Oesophagostomum oolumblanum) 4· Rhftbditiden (z. B* Btrongyloides ratti) 5· Spulwürmer (z. B. Toxooara oanis, Toxascaris leonina,

Asoaris suuin)

6· Hmdenwürmer (z. B. Aspiouluris tetraptera) 7. Hettrakiden (z. B. Heterakis spumosa) 8· Filarien (z· B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei)

Die Wirkung wurde im Tierversuoh nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft· Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen*

Die ntuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auoh in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die ntuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die ntuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Fasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste

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U5807

Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen» Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame 'Verbindung soll im vorgenannten Fäll in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-# der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h* in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol,,PolySthylenglykol) und Waeseri feste Trägerstoffe, wie e. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Eoh-, Milch- und Traubenzucker)} Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionisohe Emulgatoren (z. B. PoIyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Aryleulfonate), Dispergiermittel (s. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäur· und Hatriumlaurylsulfat).

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2U5807

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten 'Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumoarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialen eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können' in Kapseln, Tabletten, Fastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenteral«, insbesondere subkutane, Gabe ist jedoch ebenfalls möglioh.

Im allgemeinen hat es sioh als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

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-2U5807 30

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich, sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert aein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspie!raum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

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2U5807 Si

Beispiel A

Experimentell mit Ancyloetoma caninum oder Uncinaria stenocephala infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

Die Wirketoffmenge wurde ale reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen WÜrmtr naoh Sektion zählt und den Prozenteatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle Bind die Wirkstoffe, die Parasitenart und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuohetiere um mehr ale 90 # ("Red. > 90 96") reduziert im Vergleich zu RandeIsPräparaten aufgeführt.

Die Dosierung wird in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben.

Ie A 13 731 -31-

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21A5807

Tabelle 1 (zu Beispiel A)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff	■	Parasit	Dosis effective minima (Red. > 90 $>) in mg/kg
		Ancylostoma	5
		oaninum
CH₅
	CH₅	Ancylostoma eaninum	25
C^OOCKH-^)^	etenocephala	10

Anoylostoma eaninum

ff VcO-HN-/ \\-Ν=Γ I. HCl

Anoylostoma eaninum

O/—\' _/Ρ—j uaxixixuiu

-CO-NH-/ n-N=C^ .HCl

AnoylOBtoma oaninum

'

Ie A 13 731 32

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Fortsetzung Tabelle 1 (zu Beispiel A)

A5807

Bekannte Präparate zum Vergleich Parasit

Dosis effective

minima

(Red. > 90 <fi) in

mg/kg

Bitoscanate Ancylostoma 12 Tage je 6* caninum

Uncinaria stenoeephala

25

Bephenium Ancylostoma 2 χ 50** caninum

Uncinaria 2 χ 50** stenoeephala

Thiabendazole

Ancylostoma nur Teilwirkung caninum

Uno inari a nur Te iIwirkung stenoeephala

Piperazin Ancylostoma nur Teilwirkung caninum

*}, lämmler, G.u.B.Saupe (1969) Z.Trop.Parasitol. 20, 346 *♦) Rawes, D, Ar (1961) Vet. Rec. TJ, 390

Ie A 13 731 -33-

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Beispiel B .; ^ /

Nematospiroides dubius/Maus _;ί

W « <■> —. -^- Mr — «■ » M .«β — —«■ ·β r-· —■ ·— —» — — — — — "T ~ ^"" - - _ "«""_-■■_ - -

Experimentell mit Nematoapiroides dubius infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert. ■"■--' / "'-:■■■-'""

Her Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier Verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Köntrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90 # reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten aufgeführt, _/ :\_:_

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Tabelle 2 (zu Beispiel B)

ErfindungBgemäßer Wirkitoff

Dosis effectiva minima (Red. >90 $>) in mg/kg

OD—j -U=C

CH,

10

H₂N-

• 2 HCl

^VN-

100

Or—\ . ο—ι -0-CH₂-CO-NH-/ y-N=^ . HCl

CH₅

Le A 13 731 -35-

30981?/Ί?'2"3.

Fortsetzung Tabelle 2 (zu BeiBpiel B)

Wirkstoff (Bekannte Präparate zum Vergleich)

,DoBis effective minima (Red. >90 #) in mg/kg

Thiabendazole

500

Bephenium 500

Bitoaoanate

250

Piperazin unwirksam

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2H5807 37

Beispiel C

Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90 $> reduziert, im Vergleich zu HändeIsPräparaten aufgeführt.

ie A 13 731 -37-

309812/1273

Tabelle 3 (zu Beispiel C)

2U5807

Erfindungsgeniäßer Wirkstoff

Dosis effectiva minima (Red. >90 f>) in mg/kg

_/ . ,S-J

ι CH₃

. 2 HCl

CH,

50

L JJ-CO-NH-«^-N=C^/ I . HCl

r CH,

10

Bekannte Präparate zum Vergleich	25
Thiabendazole	1000
Bephenium	250
Bitoscanate	unwirksam
Piperazin

Le A 13 731

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f^t; SB

Beispiel D

Natürlich mit Toxocara canis"oder Toxascaris leonina infizierten Hunden wurde die Wirkstoffmenge als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Experimentell mit Äecaris suum infizierte Ratten wurden 2 bis 4 Tage p* inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuohstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90 # reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten aufgeführt.

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2H5807

Tabelle 4 (zu Beispiel D)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff Parasit Dosis effectivaminima

(Red. >90 %) in ' mg/kg

H₂N

. 2 HCl

ι CH, Ascaris
suum-Larven

100

C₂H₅OOC-NH

Ascaris suum-Larven 25Ö Toxocara
canis 25

CO-HN

HCl Ascaris suum-Larven

2.5

I ' -n.n-miJf \.w-i

L-CO-NH-T >N=CT . HCl

Ascaris suum-Larven

25

CH,

Bekannte Präparate zum Vergleich

ThiabendazoIe Ascaris suum-Larven

Tocascaris
leonina

500 5 χ 50*5

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Fortsetzung Tabelle 4 (zu Beispiel D):

2U5807

Bekannte Präparate zum Vergleich

Parasit

Dosis effectiva

minima

(Red. ) 90 %) in

mg/kg

Bitoscanate

Ascaris suum-Larven Toxascaris leonina

unwirksam

12 χ 6 )

Piperazin

Ascaris suum-Larven Toxocara canis Toxascaris leonina

unwirksam 200***)

200***)

■*#

Flucke, W. (1963) Die Kleintierpraxis 8, 176 Lämmler, G. u.E.Saupe (1969) Z. Trop. Parasitol. 20.

"346

Kutzer, E. (1965) Wien. Tierärztl. Mschr. £2, 242

te A 13 731

-41-309812/1223

2H5807

Beispiel E

Experimentell mit Heterakis spumosa infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die,im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Le A 13 731 -42-

<&&.}■&,'»■'. ~> .:-.« ^₀₉812/1223

Tabelle 5 (ζίι Beispiel E)

Erfindungsgemäßer
Wirkstoff

Dosis effective minima (Red.> 90 96) in"

mg/kg

H₂N-

XI

CH,

. 2 HCl 10

CH₃-CO-WH

W]

CH, 100

CO-NH·

>N< I .

HCl

CH,

VO-CHo-CO-NH

Vn=^c^ I

=/ ^nJ

. HCl

CH

(Bekannte Präparate zum Vergleich ) Thiabendazole

500

Bitoscanate

unwirksam

Le A 13 731

-43-309817/1223 INSPECTED

2H5807

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen sei anhand der folgenden Herstellungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1;

H₅C₂OOC-HN

11,2 g N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N♦-methyl-N'-(ß-hydroxyäthyl)-thioharnstoff werden mit 35 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten auf 9Q⁰C erhitzt. Man kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch^ nimmt das abgeschiedene Öl in Chloroform auf und erhält nach dem Eindampfen 9,8 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methyl~thiazolidin, F. 127 - 128°C, Hydrochlorid F* 203 - 205⁰C. Ausbeute 94 % der Theorie.

Die oben genannte Verbindung entsteht auch auf folgendem Wege: 29,7 g N-(4-Carbäthoxyamihophenyl)-N'-methyl-N'-(ßhydroxyäthyl)-thioharnstoff werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 12 g Thionylchlorid und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und erhält als Rückstand kristallinen N-(4-Carbäthoxyaminophenyl) -N'-methyl-N'-(ß-chloräthyl)-thioharnstoff. Diesen erhitzt man mit 125 ml Wasser 90 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther/ Chloroform und erhält nach dem Eindampfen und Umlösen aus Essigester 22,5 g. 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin. Ausbeute: 81 % der Theorie.

In entsprechender Arbeitsweise werden 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-äthyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-n-propyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-isopropyl-thiazolidin

Le A 13 731 ' -44-

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2H5807

■Ρ 21 45 807.1 ' Anlage zu tmeerer Eingabe vom 6.3.1972

!. ■■ is eingc^r.::? im.JJJf)LZ-. 2- (4-Carbäthoxyaminophenylimino) -N-tert. -butyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-allyl-thiazolidin, P.35° 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methallyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-'J^>-chlorallyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-ß-chlorallyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)~N-f3-J-chlorallyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-crotyl-thiazolidin 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-propargyl-thiazolidin

hergestellt. . " · ■ * Beis-piel 2:

27,9 g 2- ( 4-Carbäthoxyaminopheny limino )-lT-methyl-thiazolidin werden mit 150 ml konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und Umlösen aus Äthanol/Wasser erhält man 18,8 g 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, F) 270⁰C, aus dem auf Zusatz von Natronlauge die freie Base hergestellt wird, F. 130 - 131⁰C (umgelöst aus Essigester). Ausbeute: 77,5 % der Theorie.

Beis-piel 3;

H₅C₂OOC-HN

Zu 20,7 g 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin gelöst in 150 ml Äthanol tropft man bei 20⁰C 12 g Chlorameisensäureäthylester, erhitzt eine Stunde auf 60⁰C und dampft im Vakuum ein. Nach dem Umlösen aus Äthanol/Essigester erhält

Le A 13 731 -45-

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man 24,6 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N-methyl-thiazolidin- " hydrochlorid, freie Base F. 127 - 128⁰C, Ausbeute 78 % der Theorie.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man 2-(4-Carboisopropoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carbopropoxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carboisobutoxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazo lidin 2- (4-Carbocrotyloxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carbomethallyloxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carbopropinyloxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin 2-(4-Carbo-(3,3-dimethylhexyloxy)-aminophenyllmino)-N-methyl-thiazolidin

2- (4-Carbo- (ß -methoxy-äthyloxy) -aminophenylimino) -N-methylthiazolidin

2- (4-Carbooyclopropyloxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin

2-(4-Carbocyolobutyloxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carbocyclopentyloxyaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin

2-(4-Carbocyclohexyloxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carböcyclohexylmethyloxyaminopheny limino) -N-methylthiazo lidin

2-(4-Carbobenzoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carbophenäthy loxyamino phenyl imino) -N-methylthiazolidin

2- (4-Carbotetrahydrofuryloxyaminopheny limino) r-N-methyl-thiazolidin

2- (4-Carbofurfury loxy-aminopheny limino) -N-methyl-thiazolidin 2- (4-Carbothienyl- (2) -me thoxy-aminopheny limino) -N-methylthiazolidin

2-(4-Carbophenoxy-aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-/"4-Carbo-(4-chlorphenoxyimino)-aminophenyl_7-N-methylthiazolidin

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Beispiel 4:

f—\ J3V,

. HCl

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man aus 20,7 g 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, gelöst in 150 ml Äthanol und 16,9 g Benzoylchlorid 28,5 g 2-(4-Benzoylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, F. 279⁰C (Zers.)* Die freie Base erhält man durch Zusatz von Natronlauge, F. roh 170 - 172⁰C, Naphthallndisulfonat, F. 296⁰C (Zers.). (82 % der Theorie). In entsprechender Arbeitsweise erhält man mit entsprechenden SäureChloriden:

2-/""4-(4-Chlorbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid. F,>300°C'

2-^~4-(3-Chlorbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid. F. 279 - 281⁰C (Zers.) 2-/"4-(2-Chlorbenzoylamino)'-phenylimino_<__>7'*N-methyl-thiazo lidin -hydrochlorid. F. 279 - 281⁰C (Zers.) 2-£~4-(4-Methylbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid. F, 281 - 283⁰C (Zers.) 2-/"4- (3-Methylbenzoylamino) -phenylimino__>7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid. F. 267⁰C (Zers.) 2-/~4-(2-Methylbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thia- · zolidin-hydrochlorid. P. 279-281⁰C (Zers.) 2-/"4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)-phenylimino^-N-methylthiazolidin-hydrpchlorid., F.^ 300⁰C

2-/~4-(4-NitrobenzQylamino-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin -hydrochlorid. F. 310⁰C (Zers.)

2-/~4-(3-Nitrobenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrοChlorid. F. 301 - 3o2°C (Zers.) 2-/~4-(4-Nitro-2-chlorbenzoylamino)-phenylimino7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid

Le A 13 731 -47-

309812/1223

2-^~A-(4-Brombenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2-/~4- (2,4-Dichlorbenzoylamino) -phenylimino__7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid. F. 299⁰C (Zers.) 2-/~4-(2,3-Dichlorbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-•thiazolidin-hydrοchlorid 2-/~4- (3,4-Dichlorbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid 2-/""4- (2,3,6-Trichlorbenzoylamino) ~phenylimino_7-N-methylthiazolidin-hydrοchlorid 2-/"4-(4~Fluorbenzoylamlno)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrοchlorid 2-/"4- (3-Trif luormethylbenzoylamino ) -phenylimino_7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid 2-/"4-(3-Chlor-6-acetyloxybenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2-/~4- (4-Methoxybenzoylamino) -phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrοchlorid. F. 286⁰C (Zers.) 2-/"4-(3-Methoxybenzoy!amino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid. F. 239⁰C (Zers.) 2-/""4- (2-Methoxybenzoylamino )phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2-/"4-(3-Chlor~6-methoxybenzoylamino)phenylimino_7-N-methyl-'thiazolidin-hydrochlorid 2-/~4-(2-Chlor-4-methoxybenzoylamino)phenylimino_7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid 2-/~4- (2,3-Dimethoxybenzoylamino) -phenylimino_<_7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid 2-/"4-(3-Carbäthoxyamino-4-methoxybenzoylamino_7-phenylimino- -N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2-/ 4-(4-Acetylamino-3-methoxybenzoylamino)-phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2-/~4-(3-Butoxybenzoylamino)-phenylimino_/-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid

Le A 13 731 -48-

309812/1223

2-/_ 4-(4-Äthoxybenzoylamino)-phenylimino^-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2-£~k— (3,4,5-Trimethoxybenzoy !amino) -phenylimino_7-N-methylthiazolidin-hydrochlorid 2-£~k- (4-Methylsulf onylTDenzoylamino) -phenyl imino _ 7 -N-me thy 1-thiazolidin-hydrochlorid

2-₍/"4-(2-Methylsulfonylbenzoylamino)-phenylimino_7-N-methylthiazolidin 2-/""4- (3,4-Dimethyrbenzoylamino) -phenylimino_7-N-me thy 1-thiazolidin 2-^"4-(2-Methylsulfonylaminobenzoylamino)-phenylamino_7-N-methyl-thiazolidin 2-/~4-(Phenoxyacetylaminophenyl)-phenylimino_7-N-methyl-·

thiazolidin. F. 270⁰C (Zers.) 2-/"4-(2-Phenoxypropionylamino-phenylimino_7-N-methylthiazolidin 2-^~4-(2-Phenoxy"butyrylamino-phenylimino_7-N-methyl-thiazo-

2~l~k- (2-Methylphenoxy) -acetylaminophenylimino__-7-N-methylthiazolidin 2-/~4-(2-Methoxyphenoxy)-acetylaminophenyl_7-N-methylthiazolidin 2-/"4-(2-Isopropylphenoxy)-acetylaminophenylimino_7-N-methylthiazolidin 2-/~4-(3,4-Dimethy!phenoxy)-acetylaminophenylimino_7-N-methyl-thiazolidin 2~/"4-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-acetylaminophenylimino_7-N-methyl-thiazolidin 2-/"4-(2-Chlorphenoxy)-acetylaminophenylimino_7'-N-methylthiazolidin 2-/~4-(2-Methyl-4-chlorphenoxy)-acetylaminophenylimino__>7-N-methyl-thiazolidin 2-/""4- (2,4-Dichlorphenoxy) -acetylaminophenylimino_7-N-methyl-thiazolidin

Le A 13 731 -49-

309812/1223

21A5807 SO

2-/~2,5-Dichlorphenoxy ) -acetylaminophenylImino_7-N-methylthiazolidin

2-^~4-(4-Nitrophenoxy)-acetylaminophenylimino_7-N-methylthiazolidin

2-/~4-Zinnamoylaminophenylimin9_7-N-methyl-thiazolidin 2-^""4- (2,6-Dichlorzinnamoylamino) -phenylimino_7-N-methylthlazolidin

2-/~4-(1 -Naphthoylaminophenylimino_7-N-methyl-thiazolidin 2-/"4- (2-Naphthoylamino- )phenylimino__7-N-methyl-thiazolidin 2—^"4- (2-Indenylcarbonylamino) -phenylimino_7-N-methyl~thiazolidin

2-£~I+- (1 -Indenylcarbonylamino) -phen,ylimino_7-N-methylthiazolidin

2-/~4- (1 -Tetralylcarbonylamino) -phenylimino_#_7-N-methylthiazolidin

2-/"4-(2-Tetralylcarbonylamino) -phenylimino_7-N-methylthiazolidin

2-/~4- (5-Tetralylcarbony lami.no) -plienylimino_7-N~raethylthiazolidin

2-£"h- (2-Hydroxybenzoylamino) ~phenylimino_-7-N-me"bhyl-thiazolidin

2-^~4- (2-Hydr oxy-4-chlorbenzoylamino) -phenylimino_7-N-me1:hylthiazolidin

2-/~4-(2~Hydroxy-3,5-dichlorbenzoylamino )-phenylimino_e7-N-methyl-thiazolidin

2-/~4-(2-Acetoxy-3»5-dichlorbenzoylamino )-pheny limino_7-N-methyl-thiazolidin

2-/"4-(2-Acetoxy-3-brom-5-chlorbenzoy!amino)-phenyl-imino_7-N-methyl-thiazolidin

2-£"4- (2-Hydr oxy-3,5,6-trichlorbenzoylamino ) -phenylimino_7-N-methyl-thiazolidin

2-(4-Benzoylaminophenylimino)-N-äthyl-thiazolidin 2-(4-Benzoylaminophenylimino)-N-propyl-thiazolidin 2- (4-Benzoylaminophenylimino) -N^isopropyl-thiazolidin

Le A 13 731 -50-

309812/1223

• 2U5807 Sf

2-(4-BenzoylaminophenyliminD)-N-allyl-thiazolidin 2-(4-Benzoylaminophenylimino)-N-methallyl-thiazolidin 2-( 4-BenzoylaminoplienylimIno )-li-cro-tyl-thiazolidin 2-(4-Benzoylaminophenylimino) -N- y^chlorallyl-thiazolidin 2-(4-Benzoylaminophenylimino)-N-propargyl-thiazolidin

Beispiel 5:

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20,7 g 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin und 15,7 g Furan-carbonsäurechlorid 28,6 g 2-£™4-(2-Furylcarbonyl)-aminophenylimino_7-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, (85 % der Theorie) F. 146 - 150⁰C (Zers.). Auf Zusatz von Natronlauge wird daraus die freie Base erhalten. In entsprechender Arbeitsweise erhält man:

2-^~4-(5-Methylisoxazolylcarbonyl)~ J3j-aminophenyl-imino/-N-methyl-thiazolidin 2-/""4- ( 2-Pyr idylcarbonyl) -aminophenyl-imino_7-N-methy 1-thiazolidin 2-/"4-(3-Pyridylcarbonyl)-aminophenyl-imino_7-N-methylthiazolidin 2-/""4-(4-Pyridylcarbonyl)-aminophenyl.fimino_7-N-methylthiazolidin 2-/""4-(2-Furfurylcarbonyl)-aminophenyl-imino__>7""N"methylthiazolidin 2-/~4-(2-Indolylcarbonyl}-aminophenyl-imino_7-N-methyl-thiazolidin 2-/~4-(2-Thianaphthylcarbonyl)-aminophenyl-imino_7"N-methylthiazolidiri

Le Λ 13 731 -51-

3 0 9 812/1223

sz

4-(3-Indolylacetyl)-aminophenylimino^-N-methyl-thiazolidin

2-/"4-(3-Chinolylcarbonyl)-aminophenyl-imino_p_7-N-methylthiazolidin 2-/~4-(2~Phenothiazinyl carbonyl )-aminophenyl-imino__7-N-methyl-thiazolidin 2-/~4- (2-Thienylacetyl) -aminophenyl-iraino_7-N-methyl-thiazolidin ·

2-/~4- (3-Pyrazolylcart)onyl) -aminophenyl-imino_7-N-methylthiazolidin 2-/""4-(4-Methyl-3-pyrazolylcarbonyl)-aminophenyl-imino__-7-N-methyl-thiazolidin 2-_i/"4-(2-Imidazolylcarbonyl)-aminophenyl-imino_7-N-methyl» thiazolidin 2-_i/"4-Pyrazinylcarbonyl-aminophenyl-imino_7-N-methyl-thiazolidin 2-/~4- (4-Pyrimidinylcarbonyl) -aminophenyl-imino__>7~N-methylthiazolidin 2-/~4-(5-Thiazolylcarbonyl)-aminophenyl-imino_7""N-methylthiazolidin 2-/""4-(2-Thienylcarbonyl)-aminophenyl-imino_7-N-methyl-thiazolidin

Beispiel 6:

CH,

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 10,3 g 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin und 9 g Acetylchlorid 13,3 g 2-(4-Acetylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin-hydrοChlorid, freie Base F. 170 - 173⁰C Ausbeute: 94 % der,Theorie.

Le A 13 731 -52-

3 0 9812/1223

2H5807

In entsprechender Arbeitsweise erhält man:

2-(4-Propionylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Butyrylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Isobutyrylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Pivaloylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Valeroylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Acryloylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Crotonoylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Methacryloylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Propinylcarbonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Methoxyacetylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin F. 197 - 198°C

2-(4-Cyclopropylcarbonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin

2- (4-Cyclobutylcart)onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin 2- (4-Cyclopentylcarbonylaminophenylirnino) -N-methyl-thiazolidin

2-(4-Cyclohexylcarbonylaminophenylamino)-N-methyl-thiazolidin 2-(Cycloheptylcarbonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(Methyl-cyclopentylcarbonylaminophenylimino)-N-methylthiazolidin

2-(4-Methyl-cyclohexylcarbonylaminophenylimino)-N-methylthiazolidin

2-(4-Cyclopentenylcarbonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin

2-(Cyclohexenyl-1-carbonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin

In entsprechender Arbeitsweise erhält man mit AlkansulfonsäureChloriden anstelle von Acetylchlorid gemäß Beispiel 6:

2-(4-Methylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidinhydrochlorid, F. 260 - 262°C (Zers.)

Le A 13 731 -53-

309812/1223

2U5807

2-(4-Äthylsulf onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2-(4-Butylsulfonylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidin-r hydrochlorid 2- (4-Isot)utylsulf onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2- (4-Hexylsulf onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2-(4-Allylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2-(4-Methallylsulfonylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2-(4-Crotonylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2- (4-Cyclopropylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin-hydrοchlorid 2-(4-Cyclopentylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid 2- (4-Cyclohexylsulf onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazo lidinhydr οchlorid 2- (4-Cycloheptylsulf onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazo Iidin-hydrochlorid

2- (4-Dodecylsulf onylaminophenylimino) -N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid 2-(4-Propylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidlnhydrochlorid 2-(4-Isopropylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidinhydrοchlorid

Le A 13 731 -54-

309812/1223

P 21 45 807.1 Anlage zu unserer SirtgalDe vom 6.3.1972

Beispiel 7: «p · '

Nach der in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Methode erhält man folgende Thiazolidinderivate: ·

_RIII

H Γ 0OC 3-Cl H CH, '^EC1,- χ

^Η5^υ2 ^' (Zers.)

_H 3-Cl H CH₃ 104 - 105⁰C

H₅C₂OOC 2-Cl ' 5-Cl CH₃

H₁-CpOOC 3-CH₃ H CH₃

H₅C₂OOC 2-CH₃ H CH₃

H₅C₂OOC 2-CH₃ 6-CH₃ CH₃

H₅C₂OOC -3-CH₂-CH=CH₂ H CH₃

H₅C₂OOC '3-F H CH₃

H₃COC 2-Cl H CH₃

H₅C₆OC 3-Cl H CH₃

H₅C₂OOC 3-OCH₃ -H , ^CH3

H₅C₂OOC 3-CN H CH₃

H₂C=C-OC 3-CF₃ . . H CH₃

CH₃

H₅C₂OOC 2-CF₃ . _ - H CH₃

H₅C₂OOC 3-CF₃ H CH₃

H₅C₂OOC 3-Br H CH₃

(CH,)₂CH00C 3-Br H CH₃

_{H H} H CH₂-CH=CH₂ .2HCl

Le A 13 731 . -55-

309812/1223

2H5807

Beispiel 8;

Zu 10,3 g 2-(4~Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin tropft man 7,8 g Ameisensäure-Essigsäureanhydrid bei 20⁰C und erhitzt eine Stunde auf 50 - 60⁰C. Man fügt 80 ml Eiswasser zu, dampft ein im Vakuum, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Chloroform und' erhält nach dem Eindampfen und Destillieren, Kp _{0 2} 178 - 182⁰C, 7,9 g 2-(4-Formylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin ("67 % der Theorie).

Beispiel 9:

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 31,1 g N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N-methyl-N'-( Y^- hydroxypropyl)-thioharnstoff F. 142 - 143°C und 100 ml konzentrierter Salzsäure 16,6 g 2-(4-Carbäthoxyphenylimino)-N-methyl-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin, F. 178 - 180⁰C. Ausbeute 57 % der Theorie.

Beispiel 10:

23,7 g 2-(4-Nitrophenylimino)-N-methyl-thiazolidin (F. 95 - 96⁰C) werden in 400 ml Essigsäure in Gegenwart von PtO₂ bei

Le A 13 731 -56-

309812/1223

2H5807

20° C hydriert, Ms 0,3 Mol Wasserstoff entnommen sind. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ■ ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, setzt Natronlauge zu und extrahiert die abgeschiedene Base mit einer Lösung von Äther und Chloroform. Nach dem Eindampfen der organischen Schicht hinterbleiben 16,5 g reines 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, F. 127 - 128⁰C. Ausbeute 80 % der Theorie.

Beispiel 11:

CH, -HN <*

Zu 20,7 g 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin gelöst in 300 ml Benzol, tropft man bei 20⁰C 10g Isobutyraldehyd, erhitzt 2 Stunden am Wasserabscheider und destilliert das 2-(4-Isobutyliden-aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin im Vakuum, Kp _Q , 175- 178°C. Zu 14 g dieser Verbindung, gelöst in 150 ml Benzol, gibt man 9 g Dimethylsulfat, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, dekantiert das Benzol ab, nimmt den Rückstand im 30 ml 50 %-igen Äthanol auf und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Versetzen des Rückstandes mit Natronlauge extrahiert man die freie Base mit Äther und destilliert, Kp _{n 9} 162 - 165⁰C. In entsprechender Arbeitsweise erhält man folgende Verbindungen:

2-(4-Äthylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Propylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Butylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Isobutylaminophenylimino-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Allylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Propargylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin

Le A 13 731 -57-

309812/1223

2U5807

2-(4-Crotylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin 2-(4-Isopropylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin

Beispiel 12;

CH-CH₉-HN

20 g des nach Beispiel 11 erhaltenen 2-(4-Isobutylidenaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidins, gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran werden mit Pd-C als Katalysator bei 20⁰C hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Destillieren erhält man 13,5 g 2-(4-Isobutylaminophenylimino) N-methyl-thiazolidin, Kp _{Q 2} 170 - 173⁰C Ausbeute 67 % der Theorie.

Beispiel 13:

CH,

Zu 26,5 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-thiazolidin, (F. 146 - 147°C) gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran, tropft man bei 20⁰C 15,8 g Methyljodid und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Chloroform/Äther auf, extrahiert mehrere Male mit Wasser, dampft die organische Phase ein und erhält nach dem Umlösen aus Essigester 8,5 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, F. 127 - 128°C. Ausbeute 30 % der Theorie.

Le A 13 731 -58-

309817/1223

Beispiel 14;

15 g N- (4-Carbäthoxyaminophenyl)-N· -me thy !-thioharnstoff
werden mit 100 ml 1,2-Dibromäthan 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert, in Wasser gelöst und alkalisch gemacht. Man erhält nach der üblichen Aufarbeitung das in Beispiel 1 beschriebene 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin,
F. 127 - 128°C.

Le A 13 731 -59-

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2U5807 60

Die Darstellung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen . ._, Verbindungen benötigten Ausgangsstoffe sei anhand der folgenden Beispiele erläutert: _x ^

Beispiel 1A;

Hp-C₉OOC-HN-T T^
⁰ *■ X=J I ^x CH₂-CH₂-OH

Zu 22,2 g 4-Carbäthoxyaminophenylsenföl gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran werden bei 20 bis 25°C unter Rühren 7,5 g N-Methyl-äthanolamin gegeben. Nach dem Einengen im Rotationsverdampfer und Umkristallisieren erhält man N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N *-methy1-N'-(ß-hydroxyäthy1)-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 130 - 131⁰C

Beispiel 2A:

Zu 18 g 4-Nitrophenylisooyanat gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran werden bei 20 bis 25°C unter Rühren 7,5 g N-Methyläthanolamin gegeben. Nach dem Einmengen im Rotationsverdampfer erhält man

N- (4-Nitrophenyl) -N^f -methy 1-N^f - (ß-hydroxyäthyl) -thioharnstoff, welcher sofort weiter verarbeitet wird.

25,5 g N-(4-Nitrophenyl)-N»-methy1-N¹-(ß-hydroxyäthyl)-thioharnstoff werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dann tropft man 12 g Thionylchlorid hinzu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und erhält als Rückstand kristallinen N-(4-Nitrophenyl)-N^l-methyl-N^f-(ßchloräthyl)-thioharnstoff. Diesen erhitzt man mit 125 ml

Le A 13 731 -60-

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ORIGINAL iHSPECTED

2H5807

Wasser 90 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther/Chloroform und erhält nach dem Eindampfen und Umlösen aus Essigester Z-(4-Nitrophenylimino)-N-methyl-thiazolidin.

Le A 13 731 -61-

309812/1223

Claims

Patentansprüche:

R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Alkoxy substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, für eine COR -Gruppe oder eine SOpR -Gruppe steht und worin

R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy-, oder Alkoxyalkylgruppe; eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, Cycloalkenylgruppe, Cycloalkadienylgruppe , eine gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen-, Cyan-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy- oder die Oxogruppe substituiert ist, eine Carbalkoxyalkylgruppe_f eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxy-*, eine Tetrahydrofurylalkoxygruppe;

-62-309812/1223

eine Phenylalkoxy-, eine Phenoxyalkoxy-, eine Phenoxy-, eine Pheny!alkyl-, eine Phenyl-, eine Pheny!alkenyl- oder eine Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-, Trifluor- · methyl-, Cyan-, Carbäthoxy-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- oder Alkylsulfonylaminoreste substituiert sein kann;

oder ein heteroaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein kann oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Furylalkyl, Thienylalkyl, Indolylalkyl, Furylalkyloxy oder Thienylälkoxy; oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und

•7
R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkeny!gruppe, eine Aralky!gruppe, eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkylalky!gruppe bedeuten und

R² und

R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen, Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen und

R⁴ und

R⁵ eine Alkylgruppe und
η 2 oder 3 bedeuten
sowie deren Salze.

Le A 13 731 _63-

2U5807
2) Verbindungen der algemeinen Formel

R¹--HN<; >^N=\_N_JCH₂)_n (II)

R-' R'
in welcher

R für eine Alky!gruppe mit 1 oder 2-Kohlenstoffatomen oder eine Allyl- oder* Methallyl- oder Crotylgruppe steht und

-it ■ . -

R für eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

6^f 7^f

eine Allylgruppe, eine COR -Gruppe oder eine SO₂R Gruppe steht, wobei

p> fi' 71 ■-.-.-

R eine -COR -Gruppe oder eine -SO₂R -Gruppe und

wobei . ; - - ---" ;-■-.

g t ' ' j : ■-■■■ -

R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und gegebenenfalls durch eine CF^-Gruppe oder eine Methoxygruppe substituiertes Alkyl mit T bis 3 Kohlenstoffatomen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder für den Furyl- oder den 5-Methylisoxazolylrest oder für den Phenylrest, oder für einen gegebenenfalls durch eine Methoxy·*- gruppe substituierten und gegebenenfalls eine Dreifachbindung enthaltenden Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und

7»
R- für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen

steht,
bedeutet und

R²' für Wasserstoff steht und

R³' für Wasserstoff oder Chlor steht-und

η für 2 oder ~5,. steht, .. — - · . .

sowie deren Salze.

Le A 13 731 ' -⁶⁴~

309812/1223 ⁵

2U5807
3) Verfahren zur Herstellung von 2-Aminophenylimino-3-aza-ithia-cycloalkanen der Formel

S-X /R⁴

5 /η .

R
in welcher

R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht und

R für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Alkoxy substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, für eine COR -Gruppe oder eine

SOpR'-Gruppe steht und worin '

R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy-, oder Alkoxyalkylgruppe; eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, Cycloalkenylgruppe, Cycloalkadieny!gruppe , eine gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen-, Cyan-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy- oder die Oxogruppe" substituiert ist, eine Carbalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxy-, eine Tetrahydrofurylalkoxygruppe; eine Phenylalkoxy-, eine Phenoxyalkoxy-, eine . Phenoxy-, eine Phenylalkyl-, eine Phenyl-, eine

Le A 13 731 _g5_

309812/1223

■ Pheny!alkenyl- oder eine Naphthvlgruppe, in denen der aromatische Ringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl», Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-, TrirCluormethyl-, Cyan-, Carbäthoxy-, AIky!sulfonyl-, Acylamino- oder Alkylsulfonylaminoreste substituiert sein kann;

oder ein heteroaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein kann oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Furylalkyl, Thienylalkyl, Indolylalkyl, Furylalkyloxy oder Thienylalkoxy; oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil durch eine. Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und

'

R' eine geradkettige oder verzweigte Alkyl,- oder A.lkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkyloder eine Cycloalkylalkylgruppe bedeuten und

R² und ·

R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen, Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen und

R^ und .

5
R eine Alkylgruppe und

η 2 oder 3 bedeuten
sowie deren Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Pheny!thioharnstoffe der Formel

309812/1223

Le A 13 731 -66- BAÜORIGfNÄL

R¹-Kn/ VnH-C-N-(C)^-X (III)

Il I I ⁿ

1 p -^ 4 R

in der R, R , R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für Halogen, vorzugsweise für Chlor und Brom oder für einen SuIfonyloxyrest, wie z, B, den Tosyloxyrest oder für eine Hydroxygruppe steht, unter Einwirkung hydroxylgruppenhaltiger Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol oder unter Einwirkung von Säuren, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen, cyclisiert, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt oder

b) Phenylthioharnstoffe der Formel

-■" R²

R¹-HN-/ VnH-C-NH-R (IV)

TF

in der R, R , R , R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel

X-(C)_n-Y" (V)

in der X und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y" für X oder für eine NH₂-Gruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit Säuren in die . entsprechenden Salze überführt, oder

Le A 13 731 -67-

309812/1223

2H5807 69'

c) 2-(Arainophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkane der allgemeinen Formel

^XN. / ^R⁵ '

12 3 4 5
in der R , R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung

besitzen, · - -

^; mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel

B-R (VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und B eine reaktive Estergruppe, wie z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Arylsulfonyloxy, beispielsweise Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy oder Alkylsulfonyloxy, beispielsweise Methansulfonyloxy, darstellt, umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt oder

d) 2r(4-Nitrophenylimino)-3-aza-1-i;hia-cycloalkane der allgemeinen Formel
> ■ _n2 .

^ -N=C" )/'\ \ (VIII)

2 "5 U 5
in der R, R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach üblichen Methoden reduziert und die so erhaltenen Amine der Formel

Le A 13 731 - -6B-

30981.7/1223

(IX) η

H₂H-( _t >-N=C · (C.

^R R

gegebenenfalls isoliert und

aa) gegebenenfalls mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel

B-R¹⁰ (X)

1 0 in der B die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht umsetzt oder gegebenenfalls

bb) mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel

C=O (XI)

worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht und

R für eine Alkylgruppe steht,

umsetzt und die gegebenenfalls isolierten Schiffschen Basen nach üblichen Methoden reduziert, oder gegebenenfalls

cc) mit acylierenden oder sulfonylierendeii Agentien der allgemeinen Formel

Y-Z (XII)

,6

h V

worin Z für die COR- oder die SO₀R -Gruppen steht, in denen R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine reaktive Säuregruppe bedeutet,

Le A 13 731 _cn

309817/1???

ίο

gegebenenfalls.in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und anschließend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt

dd) oder daß man gegebenenfalls die Amine der Formel

H₀N-/. A-N=C^ (C^ 1 (Κ)

ν-+—/ \ ... , χ τ ι _η

worin R, R^, R-', R und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden zu Schiff'sehen Basen umsetzt, diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel

B - R¹⁰ (X)

I Q

■wobei B und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

quartärnisiert und anschließend den Aldehydteil hydrolytisch abspaltet, das Produkt gegebenenfalls isoliert und anschließend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden ) Salze überführt,

e) Verbindungen der allgemeinen Formel

^s M
B

in der U, R", R.', R", R'"', R^J und η die oben angegebene [timic besitzen

nach bekannten Methoden hydrolysiert-.

Le A 13 731 _yo- 8AD ORIGINAL

309812/1223

2K5807-
4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einen 2-Aminophen3rlimino-3-aza-1-thiä~cycloalkan gemäß Anspruch 1.
5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Aminophenylimino^j-3-aza-1-thia-cycloalkan gemäß Anspruch 2.
6) Verfahren zur Herstellung von anthelmintisehen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aminophenylimino-3-aza-1-thiaeycloalkane gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
7) Verfahren zur Herstellung von anthelmintisehen Mitteln, 'dadurch gekennzeichnet, daß man 2-A.minophenylimino-3~aza-1-thia-cycloalkane gemäß Anspruch 2 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
&)~"Verfahren zur Behandlung vonjäurch Würmer hej^Crgerufenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß jpÄn 2-Aminophenylimino-3-aza-i-th^a-cycloalkane gejiSß Anspruch 1 Menschen oder Tiere^p^ppliziert,- die^^n derartigen Erkrankungen leidei
. Verfahren zu# Behandlung von^clurch Würmer hervorgerufenen
dadurch gekejmzeichnet, daß man 2-Aminophenyliiiyi^l&o-3-aza-1-thia.^cycloalkane gemäß Anspruch 2 Mensche^i oder Tieren a|5pliziert, die an derartigen Erkrankungen leiden. /
Le A 13 731 -71-
309812/1??^