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(o-Acylaminophenyl)-N'-acylisothio-i welche ein bekanntes, handelsübliches Anthelmintikum darstellt, eine gute anthelmintische Wirkung auf- weist. Die erfindungsgemäss hergestellten N- (o-Acylaminophenyl)-N'-acylisothioharnstoffäther zeigen aber
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meinen Formel
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in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Phenyl, R5 für Alkyl, R fiir Alkoxy stehen, Rund R g gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Halogen, Alkoxy oder Halogenalkyl stehen, und worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder die SOGruppe steht, welche sehr gute anthelmintische Wirkungen aufweisen, erhält, wenn man Anilinderivate der allgemeinen Formel
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in welcher R2,
Ra, R4 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit S-substituiertenN- [Halogen- (mer- capto)-methylen]-carbamidsäureestem der allgemeinen Formel
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in welcher R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in den beiden tautomeren Formen vorliegen, wie sie durch die allgemeine Formel (I) symbolisiert sind.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Isothioharnstoffe eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als das oben angeführte vorbekannte, handelsübliche Anthelmintikum. Die erfindungsgemäss erhaltenen Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
Ein typisches Beispiel erläutert die Herstellungsmethode : Verwendet man 2-Propionamido-4-phenyl- thioanilin und N-[Chlor-(methylmercapto)-methylen]-carbamidsäure-methylester in Gegenwart von Triäthylamin, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
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Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und R für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor, R4 für Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Cyclohexyl, Phenyl und R für Methoxy oder Äthoxy stehen und X die oben genannte Bedeutung hat, und R5 Methyl bedeutet.
Man kann die Anilinderivate der Formel (II) aus den entsprechenden Nitroanilinen durch Acylierung vorzugsweise mit Säurechloriden und nachträgliche Reduktion vorzugsweise mit H/Reney-Nickel gewinnen :
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An folgendem Reaktionsschema soll der Verlauf der Herstellung des Ausgangsproduktes der Formel (II) verdeutlicht werden :
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Die Phenylsulfinylverbindungen der allgemeinen Formel (I), d. h. Verbindungen der Formel (I), in welcher X für die SO-Gruppe steht, können wie eingangs erwähnt durch Umsetzung von Anilinderivaten der Formel (tri) mitS-substituiertenN- [Halogen- (mereapto)-methylen]-earbamidsäureestern der Formel (III) hergestellt werden.
Die Anilinderivate der Formel (II), in welcher X für SO steht, können durch Umsetzung der entsprechen- denPhenylthionitroverbindungen mit H O Acetanhydrid bzw. H O/Eisessig, höhere Temperatur und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe zu den Verbindungen der Formel (II), in welcher X für SO steht, übergeführt werden. Die Reaktionsfolge soll durch das folgende Schema verdeutlicht werden :
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Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Wasser oder organische Lösungsmittel in Frage, insbesondere Chloroform, weiters Alkohol, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Acetonitril, entweder allein oder in ihren Mischungen mit Wasser.
Die als Hilfsstoffe bei dem erfindungsgemässen Verfahren zu verwendenden anorganischen und organi- ; sehen Basen können die meisten der hiefür üblichen Substanzen umfassen. Vorzugsweise verwendet man jedoch Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin, Pyridin, Collidin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen-10 und + 400C, vorzugsweise zwischen 0 und + 300C.
D Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man im allgemeinen äquimolekulare Mengen ein. Die Aufarbeitung kann so vorgenommen werden, dass man das Reaktionsgemisch - gegebenenfalls nach Abziehen des Lösungsmittels - in Wasser gibt, das ausgefallene Produkt absaugt, trocknet und durch Umkristallisation reinigt.
Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen eine überraschend gute und breite i Wirkung gegen folgende Nematoden und Cestoden :
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muris, Ostertagia circumcincta) ;
3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomum columbianum) ; 4. Rhabditiden (z. B. Strongyloides ratti) ;
5. Spulwürmer (z. B. Toxocara eanis, Toxasearis leonina, Ascaris suum) ;
6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuristetraptera) ;
7. Heterakiden (z. B. Heterakis spumosa) ;
8. Peitschenwürmer (z. B. Trichuris muris) ;
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Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten u. dgl. in Betracht.
Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wässeriges Medium, sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten od. dgl. mit Süssstoffzusatz versehen werden.
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt : Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuss-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser ; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürli- che Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch-und Traubenzucker) ; Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol- Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.
B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zu- schlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke oder Gelatine, enthalten. Weiterhin können Gleitmit- tel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder
Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Do- sierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugswei- se oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg der neuen Verbindun- gen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe sei an Hand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.
Bei den folgenden biologischen Versuchsbeispielen A bis einschliesslich H wird die Wirkung wie folgt angegeben : "Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg"
Das heisst, es wird die geringste Dosierung in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres angegeben, die den Wurmbefall des Versuchstieres um mehr als 90% ("Red. > 90% ") reduziert.
Test A
Hakenwurm-Test/Hund
Experimentell mit Uncinaria stenocephala infizierte Hunde wurden nach Ablauf derPraepatenz der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe, die Parasitenart und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% ("Red. > 90%") reduziert, im Vergleich zum 2- (4-Thiazol- yl)-benzimidazol aufgeführt.
Die Dosierung wird in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben. Der Ausdruck"3 x 2, 5" be- deutet, dass dreimal 2, 5 mg/kg appliziert worden sind.
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3Tabelle 5 (Fortsetzung)
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Zu 24, 2 g (0 ; 1 Mol) 2-Acetamido-4-phenoxyanilin vom Fp. 1200C und 10, 1 g (0, 1 Mol) Triäthylamin in 300mltrockenemChloroformwerdenunterRührenbei0 C16,7g (0,1Mol)N-[Chlor-(methylmeroapto)- methylen]-carbamidsäuremethylester, gelöst in wenig Chloroform, zugetropft.
Nach dem Eintropfen lässt man die Temperatur innerhalb 2 h auf 200C ansteigen und rührt dann noch 3 h bei 25 bis 300C nach. Danach wird das Chloroform im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und mit Äthanol und Äther nachgewaschen.
Fp. : 1860C.
Ausbeute : 24 g (= 64% der Theorie).
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus S-substituierten N- [Chlor- (mercapto)-methylen]-carb- amidsäureestern und 2-Aminoaniliden folgende Verbindungen :
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Ausgangsstoffe Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen
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