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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'- (4-Alkoxy-oder Alkenyloxyacylami- nophenyl)-N, N-dimethylacetamidinen, die als Arzneimittel, insbesondere als Parasitizide, verwendbar sind.
Es ist bereits bekanntgeworden, dass N'-Phenyl-N,N-dimethylacetamidine gegenHelminthenwirksam sind (deutsche Offenlegungsschriften 2029298 und 2029299). Diese Verbindungen sind zwar für die Praxis
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amidine der allgemeinen Formel
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in welcher R für Äthoxymethyl, Propoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, Isopropoxymethyl, tert.Butoxymethyl, Amyloxymethyl, Isoamyloxymethyl, l-und 2-Methoxyäthyl, 1- und 2-Äthoxyäthyl, 1- und 2-Propoxyäthyl, l-und 2-Isopropoxyäthyl, 1-, 2- und 3-Methoxypropyl, 1-, 2- und 3-Äthoxypropyl, Allyl- oxymethyl, Crotyloxymethyl, 1- und 2-Allyloxyäthyl, 1- und 2-Crotyloxyäthyl, Benzyloxymethyl,
l-und
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tizide Eigenschaften und einen sehr guten therapeutischen Index besitzen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein Acylaminoanilin der allgemeinen Formel
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit N, N-Dimethylacetamid oder einem funktionellen Derivat des Diphenylacetamids aus der Reihe
N, N-Dimethylthioacetamid, N, N-Dimethylacetamid-dialkylacetale, N, N-Dimethylthioacetamiddialkyl-
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additionssalz überführt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen N'- (4-Alkoxy-oderAlkenyloxyacylami- nophenyl. N-dimethylacetamidine einenbesseren therapeutischen Indexals dieaus dendeutschenOffenlegungs- schriften 2029298 und 2029299 bekannten N'-Phenyl-N,N-dimethylacetamidine. Bei Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Acylaminophenylacetamidine zur Behandlung von Helminthlasen ist eine geringere Aufwendungsmenge notwendig, während gleichzeitig die Gefahr einer toxisch wirkenden Überdosierung erheblich verringert wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe stellen somit eine Bereichung der Pharmazie dar.
Verwendet man 4-Äthoxyacetylaminoanilin und N, N- Dimethylacetamid als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
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Als Kondensationsmittel finden vorzugsweise anorganische Säurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid,
Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Bortrifluorid oder Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfatoder Diäthylsulfat oder organische Säurehalogenide, wie Benzoylchlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, Ver- wendung ; beim Einsatz von Dimethylthioacetamid werden vorzugsweise Quecksilberverbindungen, beispiels- weise HgO, als Kondensationsmittel eingesetzt.
Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Tetrachloräthylen ; vorzugsweise verwendet man Toluol oder Äthanol.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 130 C, vorzugsweise zwischen 20 und 1200C.
Als physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen seien beispielsweise genannt :
Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Methansulfonate, Naphthalindisulfonate oder Pamoate.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man die Ausgangsstoffe in etwa äquimolaren Mengen ein und gibt gegebenenfalls eine äquimolare Menge des wasserabspaltenden Mittels dazu. Man kann dabei in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln arbeiten. Im allgemeinen werden erst alle Reaktionspartner zusammengegeben, und erst dann wird das Reaktionsgemisch auf höhere Temperaturen, im allgemeinen auf 80 bis 1200C, erhitzt. Die Aufarbeitung kann durch Eingiessen in Wasser, Abtrennen, Trocknen, Umkristallisieren oder Destillieren des Endproduktes erfolgen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind gegenüber dem bekannten N'- (4-Aminophenyl)- - N, N-dimethylacetamidin (A) wesentlich weniger toxisch und gegen den Hakenwurm des Hundes, Ancylostoma caninum, etwa gleich gut wirksam. Gegenüber dem bekannten N'- (Methoxyacetylaminophenyl)-N, N-dimethylacetamidin (B) weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine wesentlich bessere Wirkung und damit einen giinstigeren therapeutischen Index auf. Von besonderem Vorteil dabei ist die gegenüber A erforderliche geringere Aufwandmenge bei der Behandlung der Helminthiasen (s. Tabelle).
Im einzelnen kann die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch die Blutspiegel an Wirksubstanz, die zwischen 4 bis 8 y/ml Blut liegen, die gute Aktivität gegen Parasiten und die Toxizität erklären.
Die Bereitstellung der neuen Verbindungen ermöglicht eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes.
Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Helminthen (Nematoden und Cestoden) :
I. Nematoden
1. Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala und Bunostomum trigonocephalum (Hakenwürmer) aus der Familie der Ancylostomatidae ;
2. Haemonchus contorts, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Oster- tagia cireumeineta, Nippostrongylus muris und Nematospiroides dubius (Magen- und Dünndarmwürmer) aus der Familie der Trichostrongylidae ;
3. Oesophagostomum columbianum und Chabertia ovina (Dickdarmwürmer) aus der
Familie der Strongylidae ;
4. Strongyloides ratti (Zwergfadenwürmer) aus der Familie der Rhabditidae ;
5.
Toxocara canis, Toxascaris leonina und Ascaris suum-Larven (Spulwürmer) aus der Familie der Ascaride bzw. Anisakidae ;
6. Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) aus der Familie der Oxyuridae ;
7. Heterakis spumosa aus der Familie der Heterakidae.
II. Cestoden- l. Hymenolepis nana und Hymenolepis microstoma (Bandwürmer) aus der Super- familie der Taenioidea.
Hakenwurm-Test/Hund
Experimentell mit Ancylostoma caninum infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff oder lomig in Milchsäure gelöst in Gelatinekapseln oral appliziert.
DerWirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die nach der Behandlung abgetriebenen und im Ver- suchstierverbliebenenWürmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
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In der folgenden Tabelle wird die höchste überlebte Dosis bei der Maus in mg/kg nach peroraler Applikation (Spalte I) mit der Dosis in mg/kg nach peroraler Verabreichung verglichen, bei der > 90% aller Würmer abgetrieben worden sind (Spalte II der Tabelle).
Tabelle :
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Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren vorstehenden Ausführungen.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wässeriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süssstoffzusatz u. ähnl. versehen werden.
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den genannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungenwerden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls or- ganische Lösungsmittelais Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt :
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Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen),
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Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser ; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),
Zucker (z. B. Roh-, Milch-und Traubenzucker) ;
Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen- Fettsäure- Ester, Polyoxyäthylen- Fettalkohol- Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate),
Dispergiermittel (z.
B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Kalziumkarbonat und Dikalziumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u. dgl. enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien, wie Sesam- oder Erdnussöl, wässeriges Propylenglykol oder N, N-Dime- thylformamid, eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw., auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit andern bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Alle im folgenden angegebenen Schmelzpunkte sind in der Einheit OC angegeben.
Beispiel 1 : Zu 93, 2 gN, N-Dimethylacetamid, gelöst in 1000 ml Toluol, tropft man bei 200 79, 5 g Phosphoroxychlorid, rührt 3 h bei 20 fügt 97 g 4-Äthoxyacetylamino-anilin hinzu, rührt über Nacht bei 20 und erhitzt anschliessend 1 h auf 1000. Nach dem Abdekantieren des Toluols nimmt man den Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Chloroform auf, versetzt unter Kühlung mit Natronlauge, trennt die organi-
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in 500 ml Äthanol wird unter Zusatz von 185 g Quecksilberoxyd 8 h bei 00, dann 15 h bei 800 kräftig gerührt.
Man saugt vom Niederschlag ab, destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 18, 6 g N'- (Äthoxyacetyl- aminophenyl)-N, N-dimethyl-acetamidin, Kp. = 192 bis 1940.
Beispiel 3 : Man erhitzt 19, 4 g4-Äthoxyacetylaminoanilin mit 30 gN, N-Dimethylacetamiddiäthylace- tal allmälich auf 80 bis 1000 , bis die theoretische Menge Alkohol abgespalten ist. Nach dem Destillieren des
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