DE3526441A1 - Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch
substituierte Salicylsäureanilide, Verfahren zu ihrer
Herstellung und die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als Anthelmintika.
Es ist bereits bekannt, daß substituierte Salicylsäureanilide
eine anthelmintische Wirkung aufweisen (siehe dazu
u. a. DOS 26 10 837 und US-PS 29 14 418).
Es wurden die neuen heterocyclisch substituierten Salicylsäureanilide
der Formel (I) gefunden
in der
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen.
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Salicylsäureanilide
der Formel (I)
in der
X, R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Salicylsäuren der Formel (II), R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Aminen der Formel (III), in der
X, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphortrichlorid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
X, R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Salicylsäuren der Formel (II), R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Aminen der Formel (III), in der
X, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphortrichlorid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen
Salicylsäureanilide im Vergleich zu anderen Anthelmintika
bei guter anthelminthischer Wirkung durch ein breites
Wirkspektrum aus. In Kombination mit anderen, anthelminthisch
wirksamen Verbindungen, zeigen sie eine gute
Kompatibilität und eine synergistische Wirkung. Darüber
hinaus durchbrechen sie die Benzimidazolresistanz bekannter
Anthelmintika.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der R1 und
R2 für Chlor, Brom und Jod, insbesondere für Jod, X = für
O oder S und R3 für Cl, F3C, F3CO und F3CS und R4 für H
oder Cl stehen.
Verwendet man 3,5-Dÿodsalicylsäure als Ausgangsmaterial
der Formel (II), so kann die Reaktion mit einem Amin der
Formel (III), beispielsweise dem 2-(4-Aminophenylthio)-6-
trifluormethylthio-benzothiazol durch das folgende Reaktionsschema
wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsmaterial benutzten Salicylsäuren sind
literaturbekannt.
Die als Ausgangsmaterial benutzten Amine der Formel (III)
lassen sich nach literaturbekannten Methoden analog darstellen,
beispielsweise das Amin der Formel (IV) nach dem
folgenden Reaktionsschema:
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens inerte organische Lösemittel
wie z. B. Toluol, Xylol, insbesondere Chlorbenzol in
Frage.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich
variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 100
und 150°C, insbesondere zwischen 110 und 130°C. Die Umsetzung
wird bei Normaldruck durchgeführt.
Die neuen Verbindungen sind breit wirksam gegen human- und
tierpathogene Endoparasiten. Sie wirken vor allem gegen
Trematoden, Nematoden und Cestoden, insbesondere Leberegel
(fasciola hepatica) und Magen- und Darmnematoden (bes.
Haemonchus contortus) der Wiederkäuer. Darüber hinaus
wirken sie auch gegen solche Magen- und Darmnematoden, die
gegen die gebräuchlichen Benzimidazol-Anthelmintika
resistent und damit nicht mehr ausreichend therapierbar
sind.
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler, parenteraler
und dermaler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen
Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen
wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in
der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet
werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in den
üblichen Anthelmintika verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder
aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern
zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination
mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten,
Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen,
Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe,
Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger
umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein
steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht
toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich
können die für eine orale Verabreichung in
Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz
und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch
wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer
Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung
vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu
ereichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt,
z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B.
im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls
organische Lösungsmitteel als Hilfslösungsmittel
verwendet werden.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie
Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B.
Erdnuß-(Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin),
Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol) und
Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle
(z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische
Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure,
Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker);
Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren
(z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-
Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate),
Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und
Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze
wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat,
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie
Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum
Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für
die orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe
außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen
Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien
eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen,
Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten
enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so
angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils
liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch
in Mischungen mit anderen in der Veterinär- und/oder
Humanmedizin zur Behandlung von Infektionen und/oder Erkrankungen
benutzten bekannten Wirkstoffen vorliegen, insbesondere
L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidzothiazol,
Benzimidazolcarbamaten, Praziquantel, Febantel.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet
werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine
parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale
Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen,
Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen
je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzeilung wirksamer Ergebnisse
zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den
genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom
Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges,
aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art
von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall,
zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge auszukommen, während in anderen
Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag
zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und
Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
3,58 g (1/100 Mol) 2-(4-Aminophenylthio)-6-trifluormethylthio-
benzothiazol, 3,9 g (1/100 Mol) 3,5-Dÿodsalicylsäure
und 1 ml PCl3 werden in 100 ml Chlorbenzol
4 Std. unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird heiß
filtriert und das Lösemittel soweit im Vakuum abgezogen,
bis die Abscheidung von Kristallen beginnt. Nach dem Erkalten
wird abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen.
Fp. des 2-Hydroxy-3,5-dÿod-4′-(6-trifluormethylthio-
benzothiazol-2-yl-thio)-benzanilids 196°C,
Ausbeute; 3,5 g.
Ausbeute; 3,5 g.
Analog Beispiel 1 werden erhalten
Experimentell mit Metacercarien von Fasciola hepatica
infizierte Ratten wurden nach der Infektion oral mittels
Schlundsonde an drei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt.
Die Tiere wurden 2 Wochen nach der Infektion getötet und
die Zahl der jugendlichen Leberegel im Leberparenchym bestimmt.
In der folgenden Tabelle wird angegeben, welche Mindestdosis
erforderlich ist, um 95% Parasitenreduktion im
Vergleich zu einer unbehandelten Kontrolle zu erreichen.
VerbindungED95 (mg/kg × 3)
Vergleichsbeispiel 1
3 × 100 mg
Vergleichsbeispiel 2
3 × 100 mg
Erfindungsgemäße Verbindungen
Beispiel 2 3 × 10 mg
Beispiel 7 3 × 25 mg
Beispiel 8 3 × 25 mg
Beispiel 9 3 × 25 mg
Beispiel 14 3 × 50 mg
Beispiel 15 3 × 25 mg
Beispiel 20 3 × 25 mg
Beispiel 21 3 × 10 mg
Beispiel 22 3 × 25 mg
Beispiel 7 3 × 25 mg
Beispiel 8 3 × 25 mg
Beispiel 9 3 × 25 mg
Beispiel 14 3 × 50 mg
Beispiel 15 3 × 25 mg
Beispiel 20 3 × 25 mg
Beispiel 21 3 × 10 mg
Beispiel 22 3 × 25 mg
Claims (6)
1. Heterocyclisch substituierte Salicylsäureanilide der
Formel (I)
in der
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen.
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen.
2. Verfahren zur Herstellung der Salicylsäureanilide der
Formel (I),
in der
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Salicylsäure der Formel (II), R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit den Aminen der Formel (III), in der X, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Salicylsäure der Formel (II), R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit den Aminen der Formel (III), in der X, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
mindestens einem heterocyclisch substituierten
Salicylsäureamid der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
4. Anthelmintische Mittel gekennzeichnet durch einen
Gehalt an mindestens einem heterocyclisch substituierten
Salicylsäureamid der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
5. Verwendung von heterocyclisch substituierten Salicylsäureamiden
der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als
Anthelmintika.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch
gekennzeichnet, daß man heterocyclisch substituierte
Salicylsäureamide der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit
Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln
vermischt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853526441 DE3526441A1 (de) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853526441 DE3526441A1 (de) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3526441A1 true DE3526441A1 (de) | 1987-02-05 |
Family
ID=6276611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19853526441 Withdrawn DE3526441A1 (de) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3526441A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0420805A2 (de) * | 1989-09-26 | 1991-04-03 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintika |
-
1985
- 1985-07-24 DE DE19853526441 patent/DE3526441A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0420805A2 (de) * | 1989-09-26 | 1991-04-03 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintika |
EP0420805A3 (en) * | 1989-09-26 | 1991-10-16 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintic compounds |
US5077300A (en) * | 1989-09-26 | 1991-12-31 | Ciba-Geigy Corporation | Anthelmintics |
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