DE1795711B2 - Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende anthelminthische Zusammensetzungen - Google Patents
Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende anthelminthische ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE1795711B2 DE1795711B2 DE1795711A DE1795711A DE1795711B2 DE 1795711 B2 DE1795711 B2 DE 1795711B2 DE 1795711 A DE1795711 A DE 1795711A DE 1795711 A DE1795711 A DE 1795711A DE 1795711 B2 DE1795711 B2 DE 1795711B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzimidazole
- compound
- preparation
- processes
- thiazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 methoxy, ethoxy, phenyl Chemical group 0.000 description 6
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMHOZLVLWBYVLF-UHFFFAOYSA-N 6-isocyanato-1h-benzimidazole Chemical class O=C=NC1=CC=C2N=CNC2=C1 BMHOZLVLWBYVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAPGMEHFXAWYSY-UHFFFAOYSA-N 6-isothiocyanato-1h-benzimidazole Chemical class S=C=NC1=CC=C2N=CNC2=C1 RAPGMEHFXAWYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- KYAAUDASLVMTBO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=S)Nc1ccc2nc[nH]c2c1 Chemical compound CN(C)C(=S)Nc1ccc2nc[nH]c2c1 KYAAUDASLVMTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008212 improved nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
- E21D—SHAFTS; TUNNELS; GALLERIES; LARGE UNDERGROUND CHAMBERS
- E21D11/00—Lining tunnels, galleries or other underground cavities, e.g. large underground chambers; Linings therefor; Making such linings in situ, e.g. by assembling
- E21D11/14—Lining predominantly with metal
- E21D11/28—Longitudinal struts, i.e. longitudinal connections between adjoining arches
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mining & Mineral Resources (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Geology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Architecture (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(I
worin R bedeutet: eine
Dimethylamine-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenyl-, Pyrrolidino-
oder Niedrigalkylgruppe und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Bedeutung Methoxy- oder Äthoxygruppe für R die Verbindung der Formel
a) zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Bedeutung Methoxy- oder Äthoxygruppe für R die Verbindung der Formel
S-= C=== N-
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-OII
R-OII
umsetzt, worin R' eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
— C-
-N
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Phosphorpentasulfid umsetzt oder
c) daß man zur Herstellung der Verbindung der Formel
H1C S H
H,C
N C- N VY V-C__.N
N
II
-N
in an sich bekannter Weise mit Dimethylamin umsetzt.
3. Antheminthische Zusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und
üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Benzimidazole mit einem Heteroarylrest in 2-StelIung
sind als anthelminthische Mittel bereits beschrieben worden. Obwohl diese Stoffe aktive antheminthische
Mittel sind, werden weiterhin Stoffe gesucht, die stärker wirken und die gegen Würmer wirksam sind, die auf die
bekannten Verbindungen nicht oder nur schwach ansprechen. Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von
Antheminthika mit hoher Aktivität und breitem Spektrum geschaffen.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Schaffung einer Gruppe von neuen Benzidiazolen. Ein weiterer
Gegenstand ist die Schaffung von Verfahren zum Synthetisieren derartiger Verbindungen. Schließlich ist
auch die Schaffung von anthelminthisch aktiven Zusammensetzungen ein Gegenstand der Erfindung, die
eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen innig dispergiert in einem geeigneten Trägervehikulum
enthalten.
Es wurde festgestellt, daß der substituierte Aminosubstituent in 5-StelIung des Benzimidazolkerns einen
überraschend hohen Grad an anthelminthischer Aktivität verleiht, verglichen mit der entsprechenden in
5-Stellung unsubstituierten Verbindung, was aufgrund des Standes der Technik in keiner Weise naheliegt. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Ansprüche gekennzeichnet sind, werden zur Behandlung
von helminthiasis in Form von oral verabreichbaren
trinkbaren Arzneien, Arzneikugeln, Kapseln oder im Tierfutter verwendet. Sie können dem infizierten
Wirtstier auch über eine intramuskuläre, intraruminale oder intratracheale Injektion verabreicht werden.
Außer ihrem hohen Grad an antheminthischer Aktivität besitzen die erfindungsgemäßen neuen Benzimidazole
auch eine bedeutende antifungicide Aktivität.
Wenn R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, so wird hierunter ein gerad- oder verzweigt-kettiger Rest, wie
Methyl, Äthyl, Isopropyl oder t-Butyl verstanden.
Säureadditionssalze können mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure
und unterphosphoriger Säure, mit organischen Säuren, wie Essigsäure, tert.-Butylessigsäure,
Dialkylphosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure und Oxalsäure, gebildet werden. Bestimmte
dieser Salze sind löslicher als die zugrunde liegende Base und aus diesem Grund bevorzugt, wennn eine
lösliche Produktform zur anthelminthischen oder antifungiciden Anwendung gewünscht wird.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man
a) zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1
mit der Bedeutung Methoxy- oder Äthoxygruppe für den
Rest R die Verbindung der Formel
S=C=N-
Vc-
N
H
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-OH
R-OH
umsetzt, worin R' eine Methyl- oder Äthylgruppe ist oder
b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit Phosphorpentasulfid umsetzt
oder daß man zur Herstellung der Verbindung der Formel
H1C
H.,C
S H
N -C -N
C i
N
j
II
die Verbindung der Formel
S=C=N-
•-C N
C C
mit Dimethylamin umsetzt.
Beispielsweise kann 5-Methoxy-thiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
durch Behandeln von 5-Isothiocyanto-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Methanol hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen 5-Thiocarbonylaminobenzimidazole
können auch leicht aus den entsprechenden 5-Carbonylaminobenzimidazolen hergestellt werden,
indem das 5-Carbonylaminobenzimidazol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, mit
Phosphorpentasulfid am Rückfluß behandelt wird. Nach Vervollständigung der Reaktion, was gewöhnlich etwa
20 bis 40 Minuten erfordert, wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und das sich abscheidende
Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und mittels herkömmlichen Methoden gereinigt.
Das erfindungsgemäße 5-Dimethylaminothiocarbonylamino-benzimidazol
kann durch Umsetzung des entsprechenden 5-Isothiocyanatobenzimidazols mit Dimethylamin
hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Wasser oder eines alkoholischen
Lösungsmittels durchgeführt werden. Obwohl die Reaktion bei Raumtemperatur abläuft, kann sie auch bei
Rückflußtemperaturen durchgeführt werden. Die Reaktion ist gewöhnlich in etwa 1 bis 6 Stunden vollständig,
ίο wonach das feste Produkt, wenn es sich nicht schon aus
der Reaktionsmischung abgeschieden hat, durch Zugabe von Wasser niedergeschlagen werden kann. Das
Rohprodukt wird gewonnen und mittels herkömmlicher Methoden gereinigt
π Die neuen Verbindungen zeigen Aktivität als Anthelminthika. Die Krankheit oder die Gruppe von
Krankheiten, die allgemein als Helminthiasis bezeichnet wird, beruht auf dem Befall des Tierkörpers mit
Wurmparasiten, die als Helminthen bekannt sind.
Helminthiasis ist ein weit verbreitetes und schwerwiegendes wirtschaftliches Problem bei Haustieren, wie
Schweinen, Schafen, Rindvieh, Ziegen, Hunden und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die als
Nematoden bezeichnete Gruppe von Würmern bei
2-, verschiedenen Tierarten weit verbreitete und oftmals schwerwiegende Infektionen. Die üblichsten Arten von
Nematoden, die die oben erwähnten Tiere infizieren, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus,
Cooperia, Bunostomum, Oesaphagostomum, Chabertia, Trichuris (Peitschenwurm), Ascaris, Capillaria,
Heterakis und Ancylostoma. Bestimmte davon, wie Trichostrongylus, Nematodirus und Cooperia, greifen
hauptsächlich den Intestinaltrakt an, während andere, wie Haemonchus und Ostertagia, mehr im Magen
j-, verbreitet sind. Die als Helminthiasis bekannten
parasitischen Infektionen führen zu Anämie, schlechter Nahningsverwertung, Schwäche, Gewichtsverlust,
schwerwiegender Schädigung der Wände des Intestinaltraktes und führen, wenn sie unbehandelt bleiben, oft
zum Tod der infizierten Tiere. Die erfindungsgemäßen Benzimidazole zeigen unerwartet hohe Aktivität gegen
diese Helminthen. Wenn sie als antheminthische Mittel verwendet werden, können sie oral in einer Dosierungseinheitsform
verabreicht werden, beispielsweise als 5 Kapsel, Arzneikugel, Tablette oder als flüssiger
Arzneitrank. Der Trank ist normalerweise eine wäßrige Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils
zusammen mit einem Suspendierungsmittel, wie Bentonit und einem Benetzungsmittel oder einem ähnlichen
ίο Bindemittel. Im allgemeinen enthalten die trinkbaren
Arzneimittel auch ein Antischaummittel. Die Kapseln und die Arzneikugeln enthalten den aktiven Bestandteil
in Mischung mit einem Trägervehikulum, wie Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dikalziumphosphat.
■55 Wenn das Anthemini:hikum über das Tierfutter verabreicht
werden soll, wird es innig mit dem Futter dispergiert oder als Oberschicht oder in Form von
Körnern verwendet, die dann dem fertigen Futter zugegeben werden. Alternativ können die erfindungsge-
bo mäßen Antheminthika den Tieren durch intraruminale,
intramuskuläre oder intratracheale Injektionen verabreicht werden, wobei in diesem Fall das Benzimidazol in
einem flüssigen Trägervehikulum gelöst oder dispergiert wird.
Wenn auch die erfindungsgemäßen anthelminthischen Mittel ihre Hauptanwendung bei der Behandlung
und/oder Vorbeugung von Heminthiasis bei Haustieren,
wie Schafen, Rindvieh, Pferden, Hunden, Schweinen und
Ziegen, finden, so sind sie doch auch bei der Behandlung
von Helminlhiasis wirksam, die bei anderen Lebewesen auftritt. Die für beste Ergebnisse zu verwendende
optimale Menge hängt natürlich von dem speziellen verwendeten Benzimidazol, der Art dos zu behandelnden
Tieres und dem Typ und der Schwere der Helmintheninfektion ab. Im allgemeinen werden gute
Ergebnisse mit den vorliegenden neuen Verbindungen bei oraler Verabreichung von etwa 5 bis 125 mg pro
Kilo Tiergewicht erreicht, wobei solche Gesamtdosen auf einmal oder in aufgeteilten Dosen im Verlauf einer
relativ kurzen Zeitspanne, wie 1 bis 2 Tagen, gegeben werden. Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen
Verbindungen wird eine ausgezeichnete Bekämpfung der 1 leiminthiasis bei Haustieren erreicht, wenn etwa 10
bis 70 mg pro Kilogramm Körpergewicht in einer einzigen Dosis verabreicht werden. Die Methoden zum
Verabreichen dieser Stoffe an Tiere sind dem Veterinärfachmann bekannt.
5-(3,3-Dimethylthioreido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 3 g 5-Isothiocyanator-2-(4'thiazolyl)-benzimidazol
und 100 ml 40%igem wäßrigen
2» Dimethylamin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der feste Anteil wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich die obengenannte
Verbindung mit einem F= 156 bis 159°C ergibt.
5-(Pyrrolidinothiocarbonylamino)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 4 g 5-Isothiocyanato-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
und 25 ml Pyrrolidin in 50 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Eindampfen und
Zugabe von Wasser ergibt einen Feststoff, der aus einer Mischung von Methanol, Äther und Petroleumbenzin
umkristallisiert wird, wobei man 5-(Pyrrolidinothiocarbonylamino)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
mit einem F = 257 bis 258° C erhält.
Wie aus dem folgenden Versuchsbericht hervorgehl, liegen die minimalen Wirksamkeitsdosen der erfindungsgemäßen
Verbindungen unter denen des bekannten 2-(4'-ThiazolyI)-benzimidazols (Thiabendazol). Die
Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist niedrig.
Verbindungen
| Maximale geprüfte Dosis |
Minimale wirksame Dosis |
Therapeutischer Index nicht geringer als |
| mg/kg | mg/kg | |
| 200 | 12,5 | 16 |
| 200 | 12,5 | 16 |
| 200 | 12,5 | 16 |
| 200 | 12,5 | 16 |
| 200 | 12,5 | 16 |
| 200 | 12,5 | 16 |
5-(3,3-Dimcthylthioureido)-2-(4'-thiaiOlyl)-bcnzimida7.ol
5-Methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-Äthoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
5-Thiobenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-Äthylthiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
S-iPyrrolidinothiocarbonylamino^-^'-thiazolylJ-benzimidazol
2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol zeigt eine Wirksamkeit bei einer Verabreichung von wenigstens 50 mg/kg pro
Versuchstier. Die antheminthische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt festgestellt:
Nach üblichen pharmakologischen Methoden wurde die anthelminthische Aktivität der vorgenannten Benzimidazole
geprüft an Tieren, welche mit Haemonchos conturtus, einem großen Eingeweidewurm bei Schafen,
infiziert waren. Die vorstehend angegebenen Ergebnisse wurden als Minimaldosen der gefundenen Verbindung
in mg/kg Körpergewicht ausgedrückt, wobei diese Minimaldosen angeben, daß sie ausreichend sind, um die
Würmer aus dem Gasttier zu entfernen.
Ebenfalls angegeben wurden die geprüften Maximaldosen, gleichfalls in mg/kg Körpergewicht. Bei diesen geprüften Dosen wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Der therapeutische Index für die geprüfte Verbindung ist darum in keinem Fall geringer als die in der letzten Spalte angegebene Zahl.
Ebenfalls angegeben wurden die geprüften Maximaldosen, gleichfalls in mg/kg Körpergewicht. Bei diesen geprüften Dosen wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Der therapeutische Index für die geprüfte Verbindung ist darum in keinem Fall geringer als die in der letzten Spalte angegebene Zahl.
Claims (1)
1. Substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel
die Verbindung der Formel
S H
C N
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61374667A | 1967-02-03 | 1967-02-03 | |
| US69649668A | 1968-01-09 | 1968-01-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795711A1 DE1795711A1 (de) | 1974-02-28 |
| DE1795711B2 true DE1795711B2 (de) | 1978-09-21 |
| DE1795711C3 DE1795711C3 (de) | 1979-05-17 |
Family
ID=27087090
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695545A Expired DE1695545C3 (de) | 1967-02-03 | 1968-02-02 | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen |
| DE1795711A Expired DE1795711C3 (de) | 1967-02-03 | 1968-02-02 | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende anthelminthische Zusammensetzungen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695545A Expired DE1695545C3 (de) | 1967-02-03 | 1968-02-02 | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (5) | AT289833B (de) |
| BE (2) | BE710081A (de) |
| CH (5) | CH545294A (de) |
| CS (1) | CS162651B2 (de) |
| CY (1) | CY653A (de) |
| DE (2) | DE1695545C3 (de) |
| DK (1) | DK139940B (de) |
| ES (4) | ES350083A1 (de) |
| FI (1) | FI52859C (de) |
| FR (1) | FR1580153A (de) |
| GB (2) | GB1198941A (de) |
| IE (1) | IE31812B1 (de) |
| IT (1) | IT1044176B (de) |
| NL (1) | NL157015B (de) |
| NO (1) | NO126484B (de) |
| OA (1) | OA04036A (de) |
| SE (1) | SE346321B (de) |
| SU (1) | SU540569A3 (de) |
| YU (1) | YU33831B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3711608A (en) * | 1971-04-13 | 1973-01-16 | Merck & Co Inc | The treatment of pain, fever and inflammation with benzimidazoles |
| US3985755A (en) * | 1972-06-02 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine containing isothiocyanobenzoxazoles |
| US3983130A (en) * | 1972-06-02 | 1976-09-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anthelmintic isothiocyanobenzoxazoles |
| US3853894A (en) * | 1972-06-02 | 1974-12-10 | Squibb & Sons Inc | Isothiocyanobenzimidazoles |
| MA19290A1 (fr) * | 1980-05-22 | 1982-04-01 | Ciba Geigy Ag | Derives du benzole,leur preparaton et leur utilisations therapeutiques . |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| US7622592B2 (en) | 2002-11-01 | 2009-11-24 | Merck & Co., Inc. | Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators |
| GB0324792D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Sterix Ltd | Compound |
| WO2005042513A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Sterix Limited | Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
-
1968
- 1968-01-16 IE IE48/68A patent/IE31812B1/xx unknown
- 1968-01-30 FI FI680234A patent/FI52859C/fi active
- 1968-01-30 BE BE710081D patent/BE710081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-01-31 SE SE1277/68A patent/SE346321B/xx unknown
- 1968-02-01 GB GB5259/68A patent/GB1198941A/en not_active Expired
- 1968-02-01 NL NL6801482.A patent/NL157015B/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-02-01 IT IT34575/68A patent/IT1044176B/it active
- 1968-02-01 GB GB46573/69A patent/GB1198942A/en not_active Expired
- 1968-02-02 CH CH184071A patent/CH545294A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 AT AT545170A patent/AT289833B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 AT AT545070A patent/AT289828B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 CH CH184171A patent/CH545295A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 NO NO413/68*[A patent/NO126484B/no unknown
- 1968-02-02 CS CS815A patent/CS162651B2/cs unknown
- 1968-02-02 ES ES350083A patent/ES350083A1/es not_active Expired
- 1968-02-02 DK DK41168AA patent/DK139940B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 CH CH184271A patent/CH545796A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 DE DE1695545A patent/DE1695545C3/de not_active Expired
- 1968-02-02 CH CH183971A patent/CH545293A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 AT AT544970A patent/AT289835B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 CH CH159768A patent/CH509318A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 AT AT545270A patent/AT301244B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 AT AT104468A patent/AT293378B/de active
- 1968-02-02 FR FR1580153D patent/FR1580153A/fr not_active Expired
- 1968-02-02 DE DE1795711A patent/DE1795711C3/de not_active Expired
- 1968-02-03 SU SU1215532A patent/SU540569A3/ru active
- 1968-02-08 OA OA53178A patent/OA04036A/xx unknown
- 1968-08-15 YU YU212/68A patent/YU33831B/xx unknown
-
1969
- 1969-02-17 ES ES363761A patent/ES363761A1/es not_active Expired
- 1969-02-17 ES ES363760A patent/ES363760A1/es not_active Expired
- 1969-02-17 ES ES363762A patent/ES363762A1/es not_active Expired
- 1969-06-27 BE BE735281D patent/BE735281A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-08-31 CY CY65372A patent/CY653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2527065C3 (de) | 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester | |
| DE1545995A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolverbindungen | |
| DE1795711C3 (de) | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende anthelminthische Zusammensetzungen | |
| DE1470105A1 (de) | Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2007345A1 (de) | Neue substituierte Hexahydroimidazochinoline und deren Säureanlagerungssalze | |
| DE1445632C3 (de) | 1-eckige Klammer auf 5-Nitrothiazolyl-(2) eckige Klammer zu-oxotetrahydroimidazole | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2147103C3 (de) | Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine | |
| DE1695785C3 (de) | 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
| DE2325036C3 (de) | Arylenverbindungen sowie diese enthaltende Wurmmittel | |
| DE2617198C2 (de) | 6-n-Propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel | |
| DE2257360C2 (de) | 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-[(2-methyl-4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2422768A1 (de) | Benzoldisulfonamide als wurmmittel | |
| DE1768469C3 (de) | N.N-Dialkyl-4-alkoxy-a- naphthamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT333750B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(aminophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkanderivaten und ihren salzen | |
| DE2218787A1 (de) | Substituierte Benzolsulfonamide | |
| DE2431093C2 (de) | 1-Carbamoyl-5(6)-sulfinyl-substituierte Benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT333721B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n'- (4-alkoxy- oder alkenyloxyacylaminophenyl) -n,n-dimethylacetamidinen und deren saureadditionssalzen | |
| DE2433982A1 (de) | Benzthiazol-2-aethylcarbamate und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen | |
| DE1670441C3 (de) | 1 -(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3526441A1 (de) | Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE1219037B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acylamido-5-nitro-2-furamidinen | |
| DE1620281A1 (de) | Neue substituierte 10-(omega-Piperazinylalkyl)-phenthiazine und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2452365A1 (de) | Substituierte triazino-benzimidazole und ihre herstellung | |
| DE1670379B2 (de) | 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazole und deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |