DE2325036C3 - Arylenverbindungen sowie diese enthaltende Wurmmittel - Google Patents

Arylenverbindungen sowie diese enthaltende Wurmmittel

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Description

-CNHR3
steht, worin Xi für O oder S steht, und R3 Niedrigalkansulfonyl, Benzolsulfonyl, durch Niedrigalkyl oder Halogen substituiertes Benzolsulfonyl, Niedrigalkanoyl, Benzoyl oder durch Niedrigalkyl, durqh Halogen substituiertes Niedrigalkyl oder Nitro substituiertes Benzoyl bedeutet, R gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niedrigalkyl darstellt, und X O oder S ist, und die Substitutionsstelle am Benzolring sich in m- oder p-Stellung an der Stelle befindet, an welcher der Rest des Moleküls sitzt, wobei kleine Substituenten sich in o-Stellung zur Verknüpfungsstelle befinden können.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für O steht, R2
-CNHR3
bedeutet und R3 Niedrigalkylsiilfonyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für S steht, R2
-CNHR3
ist, und R) für Benzolsulfonyl oder durch Niedrigalkyl, oder Halogen substituiertes Benzolsulfonyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für O steht, R2
-CNHR3
bedeutet und R3 Niedrigalkanoyl versinnbildlicht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für
-CNHR3
steht und R3 Benzoyl oder durch Niedrigalkyl, durch Halogen substituiertes Niedrigalkyl oder Nitro substituiertes Benzoyl bedeutet
6. Verbindung der Formel
NH -C-NHP(OCH2CH3),
10
worin A für o-Phenylen, o-Benzophenylen, o-Naphthophenylen, steht, Ri Wasserstoff oder Halogen darstellt und 1 bis 4 Substituenten an dem Ring repräsentieren kann, wenn A Phenylen ist, oder 1 bis 6 Substituenten bilden kann, wenn A Benzophenylen ist, und R2 für Wasserstoff oder
7. Wurmmittel für eine orale Verabreichung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls einem anderen bekannten Wurmmittel.
20 Die Wurmkrankheit ist eine Krankheit, welche Menschen und Tiere befällt und sich dadurch zu erkennen gibt, daß der Wirt von Parasiten befallen wird, die als Eingeweide-Würmer bekannt sind. Die Wurmkrankheit ist eine weitverbreitete Krankheit, die durch eine Vielzahl von Würmern verursacht wird, welche in Wiederkäuern, wie beispielsweise Schafen, Rindern und Ziegen, pferdeartigen Tieren, wie Pferden und Maultieren, kleinen Haussäugetieren, wie Hunden und Katzen, in Geflügel sowie bei Menschen vorkommen. Beispielsweise gehören Bandwürmer, die in Schafen und Rindern vorkommen, zu den gerera Moniezia und Thyjmosoma, Bandwürmer, die in Pferden vorkommen, gehören in üblicher Weise zu den genera Anoplocephala und Paranoplecephala, wichtige Bandwürmer von Hunden und Katzen sind den genera Diphylicium und Taenia
AO zuzuordnen, desgleichen Echinococcus in Hunden, während Geflügelbandwürmer den genera Davainea und Raillietina zuzuordnen sind. Bei Menschen sind die Bandwurmkrankheit, die Hymenolepisinfektion, die Hundebandwurmkrankheit, der Bandwurmbefall, die Blasenwurmkrankheit und der Zystizerkenbefall wichtige Bandwurminfektionen, von denen die meisten durch Tiere übertragen werden.
Fadenwürmer, die in Schafen und Rindern auftreten, gehören zu den genera Strongyloides, Oesophagostomum, Bunostomum, Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Nematodirus und Chabertia. In ähnlicher Weise umfassen die Nematoden genera, welche in normaler Weise Pferde befallen, Strongylus, Strongyloides, Trichonema, Parascaris und Oxyuris.
Übliche Fadenwürmer von Hunden und Katzen sind Toxocara und Toxascaris. Hakenwürmer (Ancylostoma) und Peitschenwürmer (Trichuris) befallen Hunde. Einige der Darmnematoden von Menschen verursachen Trichinose, Peitschenwurmbefall, Strongyloidesinfektion, Hakenwurmkrankheit, Madenwurmkrankheit und Spülwurmkrankheit. Die wichtigsten Plattwürmer von Hausschafen und Hausrindern sind Fasciola hepatica. Diese Parasiten ähneln den Organismen, welche die Bilharziose beim Menschen verursachen.
fa5 Derzeit besteht die in üblicher Weise praktizierte Antiwurmbehandlung darin, den befallenen Wirt mit spezifischen Wurmmitteln mit ausgewählten Antiwurmeigenschaften eigenschaften zu behandeln. Es besteht
ein Bedarf an einem Wurmmittel mit einem breiten Aktivitätsspektrum, welches die Wirtstiere gleichzeitig von Bandwürmern, Plattwürmern und Fadenwürmern befreit
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Klasse von als Wurmmittel wirksamen Verbindungen. Diese Verbindungen sollen die Wirtstiere gleichzeitig von Bandwürmern, Plattwürmern und Fadenwürmern befreien.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind in den Unteransprüchen enthalten.
Ferner betrifft die Erfindung ein Wurmmittel für eine orale Verabreichung, welche gekennzeichnet ist durch eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls einem anderen bekannten Wurmmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der folgenden Weise synthetisiert werden: Die Dialkyl- oder Diarylphosphonochloridate werden mit Kaliumthiocyanat in Aceton, Toluol oder Äthylenglykoldimethyläther (nachstehend als »Glym« bezeichnet) zur Gewinnung der entsprechenden Phosphonoisothiocyanate umgesetzt Diese Verbindungen werden in Monodiaryl- oder dialkylphosphonothioureide durch Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel mit dem gewünschten Arylendiamin (beispielsweise o-Phenylendiamin) umgewandelt Die MonoVerbindungen werden mit dem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat in einem aprotischen Lösungsmittel zur Gewinnung eines l-(3-Diaryl- oder -dialkylphosphonothioureido)-2-(3-aryl- oder -alkylsulfonylureido)benzols oder des l-(3-Diaryl- oder dialkylphosphonothioreido)-2-(3-aroyl- oder alkanoylureido)benzols umgesetzt Die Dialkyl- oder Diarylchlorphosphate werden mit Ammoniak in Äther zur Gewinnung dts entsprechenden Phosphoramids zur Umsetzung gebracht Das Phosphoramid wird mit Oxalylchlorid umgesetzt und erhitzt, wobei das entsprechende Phosphonoisocyanat erhalten wird. Diese Verbindungen werden in Monodiaryl- oder -dialkylphosphonoureide durch Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel mit dem gewünschten Arylendiamin (beispielsweise o-Phenyler.diamin) umgewandelt. Diese Verbindungen werden mit dem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat in einem aprotischen Lösungsmittel zur Gewinnung eines l-(3-Diaryl- oder -dialkylphosphonoureido)-2-(3-diaryl- oder -dialkylphosphonoureido^-p-alkanoyl- oder -aroylureido- oder -thioureido)benzols behandelt
Die Synthese der Aryl- oder Alkylsulfoinylisothiocyanate umfaßt die Kondensation eines substituierten Sulfonamide mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart von Kaliumhydroxyd in Dimethylformamid. Das Dikaliumsubstituierte Sulfonyliminodithiocarbonat, das isoliert wird, wird in Toluol mit Thionylchlorid oder Phosgen zur Gewinnung des Sulfonylisothiocyanats umgesetzt.
Die Arylsulfonylisocyanate werden durch Umsetzen des gewünschten Arylsulfonamids mit Oxalylchlorid in Chlorbenzol und Erhitzen zur Gewinnung des Produktes hergestellt. Die Alkylsulfonylisocyanate können nach der US-PS 3185 677 hergestellt werden. Die Alkanoyl- und Aroylisothiocyanate werden durch Umsetzung eines Säurechlorids mit Bleithiocyanat in Aceton hergestellt.
Die Alkanoyl- und Aroylisocyanate werden durch Umsetzen des entsprechenden Amids mit Oxalylchlorid
in Dichloräthan sowie Erhitzen zur Gewinnung des Produktes hergestellt
Die ersten zwei Abschnitte der allgemeinen Arbeitsmethoden befassen sich mit der Herstellung von Vorläufern, die für die Syntnese der Verbindungen erforderlich sind, die vor dem dritten, vierten und fünften Abschnitt zusammengefaßt sind. Der Begriff »Glym« bedeutet Äthylenglykoldimethyläther. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Arbeitsmethode 1
Synthese von Dialkyl- oder
Diarylphosphonoisothiocyanaten
Diäthyl- und Diphenylchlorphosphate und handelsübliche Produkte, die anderen Alkyl-chlorphosphate werden nach der Methode von deRoas und Toet, Rec. trav. chim. 77,946 - 55 (1958) synthetisiert.
1 MoI des jeweiligen Dialkyl- oder Diarylchlorphosphats wird tropfenweise einer eisgekühlten Lösung von 1,1 Mol Kaliumthiocyanat in 500 ml trockenen Acetons zugesetzt Die gebildete Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Tagen gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml Benzol suspendiert und mit kaltem Wasser so lange gewaschen, bis die Waschlösungen einen pH vor 5 aufweisen. Die Benzollösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man eine gelborange gefärbte Flüssigkeit. Das Infrarotspektrum dieser Materialien zeigt eine starke Isothiocyanatbande bei 4,6 bis 5,1 μ.
In der Tabelle I sind die Ergebnisse von vier derartigen Synthesen zusammengefaßt:
Tabelle I
Dialkyl- oder Diarylphosphonoisothiocyanate
Ausbeute
RO2PN=C=S
O
CH3CH2-
65%
CH3- 18,5%
(CH3I2CH- ' 75%
36%
Arbeitsmethode 2
Synthese von Dialkylphosphonoisocyanaten
20 g (0,116 Mol) einer eigekühlten Lösung von Diäthylchlorphosphat in 250 ml Äther wird mit Ammoniak gesättigt, wobei eine weiße Suspension erhalten wird, die vakuumfiltriert wird. Die erste Portion wird getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 16,3 g (0,114 Mol) Diäthylphosphoramid (F. 50 bis 510C) erhält.
Einer Lösung von 16,3 g (0,114 Mol) Diäthylphosphoramid in 50 ml 1,2-Dichloräthan werden 18,4 g (0,145 Mol) Oxalylchlorid tropfenweise zugesetzt. Die gebildete Lösung wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. In einer Ausbeute von 10 g(56%) erhält man ein reines Produkt mit einem Kp. von 102°C/15mmHg.
Arbeitsmethode 3
Synthese von Aryl- oder
Aikylsulfonylisothiocyrnaten
Einer Lösung von 1 Mol des Aryl- oder Alkylsulfonamids sowie 1 Mol Kohlenstof/cMsuIfid in 500 ml eines trockenen Dimethylformamids wird Kaliumhydroxyd in Form von Pellets zugesetzt
Die gebildete Suspendion wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt, worauf weiteres Kaliumhydroxyd (1 Mol) zugesetzt wird. Die Temperatur der exothermen Reaktion wird bei 35° C unter Eiskühlung gehalten. Es bildet sich eine dicke Suspension, die 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum filtriert wird. Die erste Materialcharge ist von hoher Reinheit. In der Tabelle II
Tabelle!!
10 sind die Ergebnisse von zwei derartigen Synthesen zusammengefaßt
Dem Dikaliumsalz (0,48 Mol) wird Phosgen (0,5 Mol in einer 12^5°/oigen Benzollösung) unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt Die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen gerührt and anschließend Filtriert Der Xaliumuhloridrückstand wird mit 3 χ 100 ml Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden im Vakuum konzentriert Das erhaltene geib-orange gefärbte Öl ist von hoher Reinheit Das Infrarotspektrum zeigt eine Isothiocyanatbande bei 4,9 bis 5,4 μ. In der Tabelle III sind die Ergebnisse von zwei derartigen Synthesen zusammengefaßt
Dikaliumalkyl- oder R
-arylsulfonyliminoisothiocyanate		 Tabelle III y Ausbeute F. ro
SK
R-SO2N=C CH3-
SK		 Alkyl- oder Aryl-
sulfonylisothiocyanate		 95% 2810C (zersetzt)
CH3CH2- R
ΓΗ —/~~' 80% 225—229 C (zersetzt)
70% 242—248° C (zersetzt)
Ausbeute
R-SO2N=C=S
CH3-CH3CH2- 95%
91%
89%
50
Arbeitsmethode 4
Synthese von Arylsulfonylisocyanaten
16,5 g (0,13 Mol) Oxalchlorid werden in einer Portion einer eisgekühlten Suspension von 0,1 Mol des Arylsulfonamids in 100 ml eines wasserfreien Chlorbenzols gegeben. Die Mischung wird sich arf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann während einer Zeitspanne von 24 Stunden unter Rückfluß behandelt
Tabelle IV
und gerührt Die Suspension wird abgekühlt und durch Diatomeenerde vakuumfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum von seinem Lösungsmittel abgestrippt, worauf der Rückstand im Vakuum zur Gewinnung des Produktes destilliert wird. Das Produkt wird durch die Infrarotbande bei 4,5 μ, die charakteristisch für Isocyanat ist, identifiziert
In der Tabelle IV sind die Ergebnisse von vier derartigen Synthesen zusammengefaßt.
Arylsulfonylisocyanat
R-SO2N = C =
25%
siehe Bemerkung
5,25%
10I"C/1,75mm Hg
131 135 Q0,3mm Hg
til··*. _, iff^ ' Ls ft »-■ f ■
Fortsetzung
Arylsulfonylisocyanat
CH,
N-
V-
/
CH,
85%
i 8,5%
siehe Bemerkung 2
130—135'C/0,7 mm Hg
Bemerkung 1
Die Reaktion wird in Äthylendichlorid als Lösungsmittel initiiert, worauf Chlorbenzol eingesetzt wird, um die thermische Zersetzung des Zwischenprodukts bei ungefähr 148°C zu bewirken.
Bemerkung 2
Die Reaktion wird mit 0,0475 Mol des Sulfonamids und 0,06 Mol Oxalylchlorid durchgeführt. Das Produkt zersetzt sich schnell bei hohen Temperaturen.
Arbeitsmethode 5
Synthese von Alkanoyl- oder Aroylisothiocyanaten
Das entsprechende Alkanoyl- oder Aroylchlorid (0,25 Mol) wird einer Benzolsuspension von 97 g (0,3 Mol) Bleithiocyanat zugesetzt, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und anschließend im Vakuum durch Diatomeenerde filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und anschließend im Vakuum destilliert. Das Infrarotspektrum dieser Verbindungen zeigt starke Isothiocyanatbanden bei 4,8 bis 5,2 μ und
R-C-
Banden bei 5,8 bis 5,9 μ.
In der Tabelle V sind die Ergebnisse von sechs derartigen Synthesen zusammengefaßt.
Tabelle V R Ausbeute Siedepunkt
AIkanoy! oder
Aroylisolhiocyanate
O
Μ		 CHj- 40% 57 C32mm Hg
Il
RCN = C=S		 CH3CH2-
ClCH2-		 35% 81 C/60 mm Hg
98 C/50 mm Hg
O 40% 90 01.3 mm Hg
60% 88 C/0,4 mm Hg
60% 125 C 0,2 mm Hg
(auch Schmelzpunkt:
61—65'C)
Arbeitsweise 6 Synthese von Alkanoyl- oder Aroylisocyanaten
Zu einer Lösung des entsprechenden Amids in b5 gerührt und anschließend im Vakuum getrocknet Das
Äthylendichlorid wird tropfenweise Oxalchlorid züge- zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert
setzt Die gebildete Lösung wird während einer In der Tabelle VI sind die Ergebnisse \'on zwei
Zeitspanne von 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und derartigen Synthesen zusammengefaßt:
ίο
Tabelle VI
Aroylisocyanat O N=C=O R o2N<y Ausbeute Siedepunkt
-c— Amid
(MoI)
R- (a) 0,1
0,1		 52,5% 94—95"Q4,5mm Hg
(a)
(b)		 (b) ■ 86% siehe Bemerkung 3
Oxalylchlorid
(MoI)		 Lösungs
mittel
0,12
0,13		 200 ml
350 ml
Bemerkung 3 $
Der Feststoff zersetzt sich etwas bei 90°C. Das Zersetzungsprodukt bleibt bis zu 225°C andere Probe zersetzt sich vollständig, wenn sie in ein auf 130°C erhitztes Bad eingebracht wird.
fest. Eine
Arbeitsweise 7
Herstellung von Monodialkylphosphonothioureiden
Zu einer Lösung des gewünschten o-Phenyiendiamins (1 Mol) in 300 ml trockenem Glym wird 1 Mol des Aryl- oder Alkylphosphonoisothiocyanats tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Danach wird die Suspension jo während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert. Die erste Charge liefert ein reines Produkt. Die Tabelle VII zeigt die Ergebnisse von zwei derartigen Synthesen.
Tabelle VII
Monodialkylphosphonolhioureidc
S O
Il Il
NHCNHP(OR)2
(a) CH3CH2-
NH2
68%
(b) (CH3J2CH- 59% Elementaranalyse der Verbindungen von Tabelle VII
135—138" C
(zersetzt)
116—117,5" C
Kohlenstoff
Bor. Gel".
Wasserstoff
Ber. Gcf.
Stickstoff
Bcr. G cf.
(a) 43,6
(b) 47,11
43,10
47,25
6,12
6,45
13,85
12,78
13.71
12,78
Arbeitsweise 8
Herstellung von l-(3-DialkyIphosphonothioureido)-
2-(3-alkyl- oder -arylsulfonylureido)-
benzolverbindungen
Zu einer Lösung des jeweiligen Monodialkylphosphonothioureids (DAPT) in Glym oder einem anderen Lösungsmittel, wobei das DAPT nach der Arbeitsweise Nr. 7 hergestellt worden ist, wird das Arylsulfonylisocyanat (AIC) tropfenweise schnell zugesetzt. Während des Ablaufs einer leicht exothermen Reaktion geht die Mischung in eine Lösung über. Sofern nicht anders angegeben, wird sie während der angegebenen Reakbo tionsperiode auf Zimmertemperatur gehalten. Es bildet sich ein Niederschlag. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert und durch Elementaranalyse und Infrarotspektrum identifiziert
In der Tabelle VIII sind die Ergebnisse von sechs derartigen Synthesen angegeben, wobei (b) und (b') Versuche unter Verwendung der gleichen Verbindung sind.
11
12
Tabelle VIII
Verbindung
S
!! Il
NHCNHP(OCH2CHj)2
(a)
R' NHCNHSO2R
(b) CH,
(b') CHj
(C) CHj
(d) Cl-
(e)
H— 100% 174—175" C
(zersetz!)
Η— 77% 162—164" C
(zersetzt)
H-- 94% 168—i 69° C
(zersetzt)
Cl- 18,7% 96—106"C
(zersetzl)
Η— 86,5% 162—165° C
(zersetzt)
H— 56% 167—169" C
(zersetzt)
DAPT (Mo!)
AIC (MoI)
Lösungsmittel Reaktionszeit
Andere Bedingungen
0,0123
0,0123
15 ml Glym 24 Stunden
Erhitzt auf 50' C während einer Zeitspanne von Minuten nach Beendigung der Reaktion, worauf sich ein Niederschlag bildet
(b) 0,00595 0,00595 60 ml Benzol 2Y2 Std. Die Reaktion wird unter
Rückfluß durchgeführt
(b·) 1,0 1,0 150 ml Glym 1 Stunde
(C) 0,01 0,01 15 ml Glym 4 Stunden Es wird Wasser zur Erzeugung
eines Niederschlags
verwendet
(d) 0,02 0,02 15 ml Glym 15 Minuten
(e) 0,0092 0,0092 15 ml Glym 24 Stunden
Arbeitsweise
Herstellung von l-(3-Dialkylphosphonothioureido)-2-(3-aIkanoyl- oder -aroylureido)-
benzolverbindungen
Ein gemäß Arbeitsweise Nr. 7 hergestelltes Monodialkylphosphonothioureid (DAPT) sowie das Aroylisocyanat (AIC) werden bei Zimmertemperatur in der angegebenen Weise zur Umsetzung gebracht. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert und durch Elementaranalyse und Infrarotspektrum identifiziert.
In der Tabelle IX sind die Ergebnisse von zwei derartigen Versuchen zusammengefaßt
Tabelle IX
Verbindung
Ausbeute Schmelzpunkt
ro
s ο
Il Il
NHCNHP(OCH2Ch,), NHCNHCR
Il Il ο ο
CH.,
Ο,Ν-
97% siehe Bemerkung 4
91 % 235 2401C (zcrsclzt)
DAPT
(Mol)
(a)
(b)
0,01
0,01
AIC
(Mo!)
0,01
0,01
Lösungsmittel
10 ml Glym 100 ml Acetonitril
Reaktionszeil
10 Minuten
30 Minuten
Andere Bedingungen
Das Produkt bildet sich sofort
Die Reaktantenn werden gleichzeitig dem Lösungsmittel
zugesetzt. Die Suspension des Produktes bildet sich sofort
Bemerkung 4
Bei 177° C scheint die Verbindung in eine Substanz überzugehen, die sich bei 235 bis 2400C zu einer gelben Flüssigkeit zersetzt.
Arbeitsweise 10 Herstellung von Monodialkylphosphonoureiden
10,0 g (0,05575 Mol) Diäthylphosphonoisocyanat in 5 ml Glym werden tropfenweise einer eisgekühlten Lösung von 6,03 g (0,05575 Mol) o-Phenylendiamin in 25 ml Glym zugesetzt Die Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 72 Stunden gerührt und dann im Vakuum filtriert. Man erhält 12,5 g des Produktes (Ausbeute=76%) mit einem Schmelzpunkt von 137 —140° C (leichte Zersetzung). Die Verbindung wird durch Infrarotspektrum und Elementaranalyse identifiziert
Tabelle X
Arbeitsweise 11
Herstellung von 1 -(3-Dialkylphosphonoureido)-
2-(3-alkanoyI- oder -aroyl- oder
-alkylsulfonyl- oder -arylsulfonylureido- oder
-thioureido)-benzolverbindungen
Ein gemäß der Arbeitsweise 10 hergestelltes Monodialkylphosphonoureid (DAPU) wird in Glym suspendiert, worauf das entsprechdnde Alkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylisocyanat oder -isothiocyanat (AIC) zugesetzt wird. Es bildet sich beim Ablauf einer leicht exothermen Reaktion eine Lösung und anschließend eine Suspension, die bei Zimmertemperatür während der angegebenen Zeitspanne gerührt wird. Die Suspension wird im Vakuum filtriert Das Produkt wird durch Elementaranalyse und Infrarotspektrum identifiziert Jede der Verbindungen besitzt die Carbonylbande des Phosphonoharnstoffs bei 5,9 bis 6 μ.
In der Tabelle X sind die Ergebnisse von fünf
derartigen Versuchen zusammengefaßt
Verbindung
O O
Il Il
NHCNHP(OC2CH3I2 SNHCNHR
Il
χ
(a) CH3SO2-
(b) CH3CH2SO2-
(C) CH3-^-V-SO2-
Fortsetzung
Verbindimg Glym R O
Il 		O
π		 X
(ml) (d) CH3C- (e) CH3CH2C-
Reaktionszeit Ausbeute S
S
DAPU AIC Schmelzpunkt
(Mo!) (Mol)
(a) 0,01 0,03 20 30 Minuten 78%
(b) 0,01 0,02 20 30 Minuten 71%
(C) 0,00523 0,00523 10 30 Minuten 86%
(s. Bem. 5)
(d) 0,01 0,025 20 30 Minuten 59%
(e) 0,01 0,03 20 18 Stunden 37%
Bemerkung 5
Die Suspension wird bei Zimmertemperatur über Nacht ste henge
wird.
Arbeitsweise 12
169-1710C (zersetzt) 169-170cC (zersetzt) 136-140cC (zersetzt)
183-184CC (zersetzt) 183,5-185:C (zersetzt)
Herstellung von l-(3-Dialkylphosphonothioureido)-2-(3-alkylsulfonylthioureido)benzolverbindungen
während der in Tabelle XI angegebenen Zeitspanne gerührt wird. Das Produkt wird durch Filtration der Reaktionsmischung isoliert, wobei man feststellt, daß es rein ist In der Tabelle XI sind die Ergebnisse von vier
Einer feinen Suspension des entsprechenden Monodialkylphosphonothioureids (0,2 Mol) in 400 ml eines
trockenen Glyms werden 0,3 Mol des gewünschten·
Aryl- oder Alkylsulfonyisothiocyanals tropfenweise bei
Zimmertemperatur zugesetzt Die Temperatur wird 40 derartigen Synthesen zusammengefaßt, nicht über 35° C ansteigen gelassen, während die Lösung
Tabelle XI
Verbindungen S O
Il η 		Schmelzpunkt ( R CH3- R* X
NHCNHP(OR*)2 CH3CH2-
x^ Y NHCNHSO2R (a) CH3- CH3CH2- H —
S (b) CH3- CH3CH2- H —
(c) Ausbeute (CH3)2CH— TI
(d) CH3CH2- Cl-
"C) Reaktionszeit
(a) 162-163°C (zersetzt)
(b) 148-15rC (zersetzt)
(c) 165-165,5°C (zersetzt)
(d) 168T (zersetzt)
97% 30 Minuten
27% 18 Stunden
72% 15 Minuten
84% 30 Minuten
Arbeitsweise 13
Herstellung von l-(3-Dialkylphosphono-
thioureido)-2-(3-aIkanoyl- und
-aroylthioureido)benzolverbindungen
Einer freien Suspension des entsprechenden Monodialkylphosphonothioureids (DAPT in Tabelle XII) in trockenem Glym wird das gewünschte Acyl- oder Aroylisothiocyanat (AITC in Tabelle XII) tropfenweise
bei ZiiTimertemperatur zugesetzt Es bildet sich sofort eine Lösung im Verlaufe einer leicht exothermen Reaktion und anschließend ein Niederschlag. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur während der angegebenen Zeitspanne fortschreiten gelassen. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration der Suspension isoliert Die Tabelle XII enthält die Ergebnisse von sieben derartigen Synthesen.
Tabelle XII
Verbindungen
S O
Il Il
nhcnhp(or*
"nhcnhcr.
Il Il s ο
(e)
(0 CH3
(g) CCl3 CH3CH2-CH3CH2-CICH2CH2-CH3CH2-
CH3CH2-CH3CH2-CH3CH2-
Schmelzpunkt ( C)
Ausbeute
Reaktionszeit DAPT
(Mol)
AIC
(Mol)
Glym
(a) 157,5-159-C
(b) 155-156,5 C
(C) 162-164 C
(zersetzt)
(d) 129-130'C
(zersetzt)
(e) 175-176 C
(zersetzt)
(0 160-162,5 C
(zersetzt)
(g) 130,5-132,5'C
(zersetzt)
74%
84%
91%
17,8%
81%
77%
31%
30 Minuten 15 Minuten 3 Stunden
24 Stunden
25 Stunden 5 Minuten 5 Stunden 0,01
0,02
0,01
0,02
0,02
0,01
0,01
0,03
0,04
0,03
0,02
0,04
0,01
0,01
30 ml
30 ml
20 ml
25 ml
20 ml
10 ml
10 ml
Wenn auch die vorstehend angegebenen Methoden unter Bezugnahme auf o-Phenylendiamine beschrieben worden sind, so kann dennoch die gleiche Herstellungsmethode auch auf 1,2-Naphthalindiamine, 3,4-Naphtha- lindiamine angewendet werden. Beispielsweise kann das 2,3-Naphthalinderivat, das der gemäß der Methode 8 (b) beschriebenen Verbindung entspricht, in der gleichen Weise wie die Verbindung 8 (b) hergestellt werden, wobei 2,3-Naphthalindiamin anstelle von o-Phenylendiamin eingesetzt wird. Die bei dieser Synthese erhaltene Verbindung besitzt eine Zersetzungstemperatur von 175 bis 178° C. Sie entspricht C
Theoretisch enthält diese Verbindung 50,17% Kohlenstoff, 4,94% Wasserstoff und 10,18% Stickstoff. Die erzeugte Verbindung enthält 50,61% Kohlenstoff, 5,03% Wasserstoff und 10,3% Stickstoff. Diese Verbindung besitzt im wesentlichen die gleiche Antiwurmaktivität wie die entsprechende Verbindung 8 (b), die einen Phenylenkern anstelle des Naphthalinkerns aufweist.
Die 2,3-Naphthalinderivate, welche der Verbindung entsprechen, die im Zusammenhang mit der Methode 7 beschrieben worden ist (Tabelle VII (a)), kann in der gleichen Weise wie die Verbindung 5 (a) hergestellt werden, wobei 2,3-Naphthalindiamin anstelle von
o-Phenylendiamin eingesetzt wird. Die Verbindung, die bei dieser Synthese anfällt, besitzt eine Zersetzungstemperatur von 148 bis 151°C und die Formel C15H2ON3O3PS. Theoretisch enthält diese Verbindung 50,98% Kohlenstoff, 5,71% Wasserstoff, 11,89% Stickstoff. Die erzeugte Verbindung enthält 50,79% Kohlenstoff, 5,78% Wasserstoff und 11,79% Stickstoff. Diese Verbindung besitzt eine ausgeprägte Antiwurmaktivität, ist jedoch etwas weniger wirksam als die entsprechende Verbindung 7 (a) mit einem Phenylenkern anstelle des Naphthalinkerns.
Alle beschriebenen Verbindungen können als Antiwurmmitte! zum Bekämpfen von Infektionen in Vögeln, Katzen, Hunden, Schafen, schweineartigen Tieren, rinderähnlichen Tieren, pferdeähnlichen Tieren und Menschen verwendet werden. Wie weiter unten angegeben wird, können diese Verbindungen in flüssiger oder vorzugsweise in Tablettenform an den jeweiligen Wirt verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vorteilhafter Weise mit anderen Wurmmitteln kombiniert werden. Da die hergestellten Verbindungen eine Aktivität besitzen, wie sie bei anderen Wurmmitteln, wie Phenothiazin, Piperazin, nicht gefunden wird, kommen Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wurmmitteln gute klinische Gebrauchseigenschaften zu. Entsprechende Dosierungsformen, die eine Vielzahl von aktiven Wurmmitteln enthalten, fallen daher in den Rahmen der Erfindung.
Für eine Verwendung gegenüber Spezies von Fadenwürmern und Bandwürmern werden die hergestellten Verbindungen am zweckmäßigsten in Mengen zwischen ungefähr 12 und 100 mg/kg verabreicht Bei e.ner Verwendung gegen Bandwürmer allein kann die wirksame Dosis etwas niedriger sein und beispielsweise bei 3 bis 50 mg/kg liegen. Man kann eine Vielzahl von Formulierungen für pharmazeutische Hüllmaterialien verwenden. Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern Formulierungen für Tabletten bzw. Kautabletten.
Beispiel 1
Es wird eine Tablette mit folgender Zusammensetzung formuliert:
Wirkstoff 220 mg
Lactose 53,23 mg
Magnesiumaluminiumsilikatgel 2,24 mg
Stärke 13,13 mg
Kalziumstearat 0,65 mg
Mikrokristalline Zellulose 35,75 mg
insgesamt 325,00 mg
Eine Granulierung, die Wasser infolge der Verwendung von Magnesiutnaluminiumsilikat und Stärke in Form von Pasten enthält, wird zu flachen doppelt oder vierfach gekerbten Tabletten, die nicht überzogen sind und eine Härte von 6 bis 9 S.CA. besitzen, tablettiert. Die entsprechende Anzahl (und Bruchteil) der Tabletten wird an der. jeweiligen Wirt verabreicht, beispielsweise wird eine Tablette pro 9 kg Körpergewicht verabreicht.
Beispiel 2
Eine andere Formulierung liegt in Form einer schmackhaften Kautablette vor. Jede Kautablette enthält:
Wirkstoff 110mg
getrocknetes Fischmehl 1027 mg
getrocknetes Leberpulver (Schwein) 1027 mg
Sojabohnenölmehl 97 mg
Rohrzucker 239 mg
insgesamt
2500 mg

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der Formel
    X O
    Ft1 — A
    NH-CNH-P(OR)2
    NHRa
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