DE2815675A1 - Anthelmintika - Google Patents

Anthelmintika

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DE2815675A1
DE2815675A1 DE19782815675 DE2815675A DE2815675A1 DE 2815675 A1 DE2815675 A1 DE 2815675A1 DE 19782815675 DE19782815675 DE 19782815675 DE 2815675 A DE2815675 A DE 2815675A DE 2815675 A1 DE2815675 A1 DE 2815675A1
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Ernst Dr Aufderhaar
Jean-Paul Dr Fumeaux
Jean Jacques Dr Gallay
Manfred Dr Kuehne
Alfred Dr Meyer
Oswald Rechsteiner
Max Dr Schellenbaum
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Derivate mit anthelmintischer Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Mittel enthaltend diese Verbindungen als aktive Komponente und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden "in Haus- und Nutztieren.
Die erfiridungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(D
in welcher
R und R,
und R,
unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe, die Phenyleulfonylgruppe oder die p-Methylphanylsulfonylgruppe, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen;
809842/0974
oder die Methylgruppe,
R„ Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die MethylsuTfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei fUr den Fall, dass einer der beiden Reste R oder R1 Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist,
einschliesslich für den Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R oder R, Wasserstoff darstellt, der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel I und der durch Oxidation von Verbindungen der Formel I erhältlichen Disulfide.
Unter Halogen als Bedeutung von R^, Ro und R, in Formel I sowie als Bedeutung von Y in Formel IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom zu verstehen.
In der vorliegenden Beschreibung sind unter "Helminthen" im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende Nematoden, Cestoden und Trematoden zu verstehen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten ver ursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. So zeigen von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein ver langsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutzleistung sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrank ten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige Ertragseinbusson, die bei epidemieartigem Auftreten des Wurmbefalls in/Viehherden ein beträchtliches Ausmass annehmen
809842/0974
können, zu verhindern oder wenigstens zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung der Helminthen einschliesslich ihrer Entwicklungsstadien bereitzustellen.
Es ist zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelmintischer Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende Aktivität aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen hervorrufen.
So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nd. 1.344.548 und in der französischen Patentschrift No. 1.476.558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten, darunter in letzterer in allgemeiner Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.
Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.
809842/0974 i
Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch überlegene anthelmintische Wirksamkeit insbesondere gegen Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioliden (wie z.B. Fasciola hepatica) hervorzuheben ist.
Von diesen sind die unter folgende eingeschränkte Formel II fallenden Verbindungen bezüglich ihrer Wirksamkeit als bevorzugt anzusehen:
(H)
in welcher
R und R-J unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,
Ro Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und ,,. , , , .
(die fflethylthxogruppe, Y Halogen, die Methylgruppe, die MetKoxygruppe t\
die Methylsulfxnylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, de Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R und R-, Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist, einschliesslich für den Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R und R, Wasserstoff darstellt, der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel II und der durch Oxidation von Verbindungen der Formel II erhältlichen Disulfide.
809842/0976
Ferner sind Verbindungen folgender eingeschränkter Formel III durch hohe Aktivität gekennzeichnet:
(III)
in welcher ^
Ro Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und
Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und
m 0, 1 oder 2 bedeutet
einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel III und der durch Oxidation von Verbindungen der Formel III erhältlichen Disulfide.
Darüberhinaus zeichnen sich Verbindungen der folgenden eingeschränkten Formel IV durch günstige therapeutische Wirksamkeit aus:
(IV)
in welcher
Ro Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe und Y Halogen oder die Methylgruppe darstellen mit der Massgabe, dass in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten
809842/0974
besetzt sein muss und dLe 6-Stellung stets unbesetzt
zu sein hat, und m 1 oder 2 bedeutet einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel IV und der durch Oxidation erhältlichen Disulfide.
809842/0974
λ-5
Die Verbindungen der Formel Verfahren herstellen:
lassen sich nach, folgenden
Verfahren I
' CS,
— S
(V)
(Ia)
worin R2, R^, R,, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 10° bis 1500C vorzugsweise 30° bis 1OO°C in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol.oder Toluol oder chbrierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid .zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Atnine oder organische Basen wie Pyridin.
b)
(V)
C0HcO-C-S 2 5 11
Alkali
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 20° bis 150°C, vorzugsweise 50° bis 1000C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasser-' stoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.
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c) J .
H0N-C-NH0
2 ι/ 2
Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperatüren von 150° bis 220°C, vorzugsweise 170° bis 1900C statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) ; als Hydrochlorid vorliegen muss.
d) 00- + CSCl2 > Oa)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von Ü" bis 1200C, vorzugsweise 20° bis 800C, in Wasser oder für die Reaktionspartner inerLen organischen Lösungsmitteln statt.
Als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise «ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie iienzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.
(V) + (NH4SCN)2 XIa)
Die Umsetzung findet bei Tempaatüren von 60° bis 1800C, vorzugsweise 80° bis 1500C ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Alkohole wie Methanol, Aethanol ode ι die l'ropylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als.-^ Hydrochlorid vorliegen muss. "
Bei den gem-Iss Verfahren I angewendeten hechoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte
Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:
Verfahren a) : J.Chem.Soc. 1950, 1515-1519 Verfahren b) : Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570 Verfahren c) : J. prakt. Chemie _7_5 (1907) 323-327 Verfahren uj : Chem. Ber. ^O (1887) 228-232 Verfahren e) : Ann. 22JL,' (1883) 1-34
Ann. 228, (1885) 243-247
151)9842/0974
/ι?
Verfahren II
R,
(Ia)
+ 2 Z
(Ib)
(lc) (Id)
worin R, R1, R£5 R35 Ra , X, Y und m die unter Formel I angegebenen Bedeutungen mit der Einschränkung besitzen, dass R bzw. R^ nicht Wasserstoff sein dürfen, und Z in den nachfolgend beschriebenen Verfahrensvarianten a) bis c) speziell definiert wird.
a)
Z - (R]^)2 0 bzw· (R-) 2° oder R1-HaI bzw. R-HaI, wobei R1 bzw. R Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis 1I-IOO0C, vorzugsweise 0° bis 6O0C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische- Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid· uncer Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.
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Z = RjCl bzw. R-Cl oder R^-Ester bzw. R-Ester, wobei R, bzw. R Alkylsulfonyl, Pheny!sulfonyl oder p-Methylphenylsulfonyl bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis +1000C, vorzugsweise 0° bis 600C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten; Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darliberhinaus Dimethylformamid.
Z β Rj-HaI bzw. R -Hai, wobei R, bzw. R Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis 4-10O0C, vorzugsweise 0° bis 600C, in inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten; Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darliberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.
Bei den in Verfahren II angewendeten Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ib, Ic und Id ha'ndelt es sich um bekannte Verfahren, die in J.Het.Chem. j> (1969) 23-28 beschrieben sind.
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Verfahren III
(Ie)
S -S
(if)
worin R-,, E^s Ro, Ra, X, Y und m die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 1000C, vorzugsweise 10° bis 600C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ketone oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Oxidationsmitteln wie beispielsweise RpO« oder Jr,.
Bei der gemäss Verfahren III angewendeten Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel If handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:
J. Chem.Soc. 1930» 2402-2408,
Bull. Chem.Soc. Japan 49, 1441-1442,
japanische Patentschrift No. 28 499/69, Arch. Pharm. 291,180-184 (1958).
Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel ι dienenden Ausgangsverbindungen sind teilweise bekannt. So sind z.B. einige der Verbindungen der Formel V in der
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schweizerischen Patentschrift Nr. 462847 beschrieben. Die Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Herstellung von 5-Chlor-6-(2' ,4* -dihydro-benzimidazol-2-thion
Beispiel 1
256,2 g 4-Chlor-5-(2'>4'-dichlorphenoxy)-l,2-phenylenediatnin werden in eine Lösung von 135,6 g Kaliumhydroxid in 540 ml absolutem Äethanol gegeben. Dann werden unter Rühren bei Raumtemperatur ohne äussere Kühlung während einer halben Stunde 480,2 g Schwefelkohlenstoff zum Gemisch getropft. Die Reaktion ist leicht exotherm. Während des zweiten Viertels der Zugabe fällt ein brauner Niederschlag aus. Anschliessend wird das Gemisch bis zum Rückfluss erhitzt und während 6 Stunden bei einer Badtemperatur von 600C gehalten und dann weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in 6 1 Eisw^-sser. gegossen,-der Niederschlag abfiltriert, mit ca. 3 1 Wasser nachgewaschen und bei 500C unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 1 heissem Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, durch Hyflosupercel filtriert, auf 4 1 eingeengt und dann auf 0°. gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und bei 40° unter Vakuum getrocknet. Man erhält 266 g 5-Chlor-6-(2·,4'-dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion vom Schmelzpunkt 309-311°, in einer Ausbeute von 91 ,%.
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Beispiel 2
23,4 g 4-Chlor-5-(2',4l-dichlorphenoxy)-l,2-phenylendiamin-dihydrochlorid werden in 60 ml Dioxan suspendiere. Dazu wird eine Lösung von 9 g Thiophosgen in 100 ml Dioxan innerhalb νοη 20 Minuten unter Rühren getropft. Die Temperatur steigt, von 20° auf 34°C, wobei allmählich eine Lösung entsteht. Nach 15 Minuten wird die Lösung aaf 70° erhitzt, 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2n Natriumhydroxidlösung aufgenommen und zweimal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit cone. Salzsäure auf pH 1 angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser solange nachgewaschen bis das Waschwasser neutral ist. Das Rohprodukt wird in heissem Dioxan gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit heissem Wasser verdünnt und gekühlt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen unter Vakuum erhält man 18 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion vom Schmelzpunkt 3O9-311°C, in einer Ausbeute von 74 %.
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Beispiel 3
Herstellung von Bis-[5-ChIOr-O-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-benzimidazolyl ]-disulfid
Eine Suspension von 115 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2H-1,3-dihydro-benzimidazol-2-thion und 50 g wasserfreiem Natriumacetat in 500 ml absolutem Aethanol wird auf 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 46 g Jod in 500 ml absolutem Aethanol unter Rühren versetzt. Das Gemisch geht rasch in eine Lösung über und wid sofort unter Vakuum eingeengt. Der gelartige Rückstand wird in 1 1 Chloroform gelöst und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Das Filtrat wird zuerst mit einer wässrigen Natriumacetatlösung und dazu mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet^ filtriert und mit soviel Pentan (ca. 300 ml) bei Raumtemperatur versetzt, dass eine leichte Trübung eintritt. Nach Abkühlung auf 00C, Filtration und Trocknung des Niederschlages bei 600C unter Vakuum erhält man 79 g hellgelbes Bis-[5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-benzimidazolylj-disulfid vom Schmelzpunkt 158-16O°C, was einer Ausbeute von 69 % entspricht.
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Beispiel 4
Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-l(3)-methoxycarbonyl-2H-l, 3- (d'ihydro-benzimidazol-2-tKon
Zu einer auf 18°C abgekühlten Lösung von 10,5-g 5-Chlor-6-[2f,4'-dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion in 100 ml Pyridin werden 8 g Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlen langsam zugetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, dann in ein Gemisch von 200 ml konz. Salzsäure und 350 g Eis gegossen und der Niederschlag abgenutscht. Das abgenutschte Gut wird mit Wasser neutral gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 100 ml absolutem Aethanol angeschlämmt, zum Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 9,4 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-l(3)-methoxycarbonyl-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion vom Schmelzpunkt 167-173°C, was einer Ausbeute von 77 % entspricht.
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Analog den vorbeschriebenen Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle
Schmelzpunkt in 0C
1 H
2 CH
3 Cl
4 Cl
5 Cl
6 Cl
7 Cl
8 Cl
9 Cl
10 Cl
11 Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
H3C
CH
H3C -Ö-O-
CH3S"O"°" Cl
268-270
-, 290-293
. 288-290
-. 267-268 -. 318-320 -, 288-29O
286-288
283-285
281-282
268-270
29O-292_
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Schmezlpunkt in 0C
18 19 20 21 22 23 24 25
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
-F3C-
cW Vo-
H3C
,Cl
Vo-
Cl
Cl Cl CH,
,Cl '
Cl
O- s-257-259-
306-308^
296-298
300-302
335-337
300-303
305-307 301-303 325-327
325-327 288-290
- 310-312.
289-291 293-295
809842/0974
Nr.
Schmelzpunkt in 0C
26 H
27 H
28 H
29 H
30 H
31 U
33 34 35 36 37
Cl
CH3O-
Cl
Cl
Cl
Cl
..F-(3_S-
CH3~W" S'
CN
Cl
H3C-A-O-
H3C CN Br-M-
259-262 285-286 239-240 283-284 289-290 245-247
317-313
305-311 300-301
288-289 308-310 322-325
80984 2/0974
Schmelzpunkt in 0C
Cl
if
CH3-C
305-307
Cl
40 Cl
HO
OCH
305-308 275-276
Cl H3C-CH2-CIL/
300-301
Cl
43 CH.
286-288 303-304
44 CH.
279-280
CH.
Cl Cl 303-304
46 CH.
CH,
Cl
310-312
253-255
809842/0974
Nr.
Schmelzpunkt in 0C
48 CH.
49 CH,
50 CH.
CI
■//
Cl
OCH3
/ I0
Cl
Cl
0-
,Cl Br-/' \\_0_
310-312 331-332 258-260 232-235
227-229 257-263
252-255 272-275
57
Cl
275-279
236-240
809042/0974
Nr. R3
Schmelzpunkt in 0C
58 H
CI-/VO-265-270
60 H
61 H
Cl
63 CH,
C1-/V-S-
Cl
Cl Cl
NC-// ^jO- ■J
Cl
Br-/ 205-208 245-248 268-271
64 Cl
Cl
Cl
66 H
67 H
NC
Cl Cl
260-270
283-287
809842/0974
- ay -34
Schmelzpunkt in 0C
68 H
Cl
o CHo
Ko-
Cl CH,
-0-
70 CH3 CH3SO2
71 Cl
CH3SO2
304-306
Cl
Cl CH3SO2-^A-O-
73 Cl
Cl
CH3O
74 Cl
Cl
75 Cl
. Cl /
CH-
76 Br
Cl
ci/Λ-ο.
H CH3SO2-/
290
8098A2/0974
Nr.
IZ
Schmelzpunkt in 0C
ÖO
Cl
OH
Cl
0-
275-276
294-298 267-275
83 84
85
CH3 O-
CH3 0-
C2H 5°-
C4H 9°-
Cl Cl
200-207
809842/0974
- Vf-
Tabelle 2 Verbindung Schmelzpunkt in 0C
Cl
Cl
Cl S
Ci
Cl _/Λ_0
{
Cl
334-336
350-355 291-294
158-160
2fr·-
Tabelle 3
R.
Nr.
Schmelzpunkt in 0C
1 -COOC2H5 * H 178-182
2 -COOCH3 * H 165-171
3 -CO-Q. — NO2 H 158-160
4 -COCH3 * H 230-232
5 -COCHo -COCHo 144-145
* auch Strukturformel r
Cl
ct//~
möglich
09342/0S74
Die anthelmintische Wirksamkeit der Benzimidazol-Derivate der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert:
Versuch an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten
Weisse Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch je 3 befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300, 100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.
Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.
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Tabelle 4
Minimale Wirkstoffdosis bei voller Wirkung gegen Leberegel
Verbindung Nr. Dosis in mg/kg
Beispiel 1/2 3 X 10
6 (T 1) 3 X 300
13(T 1) 3 X 10
14(T 1) 3 X 100
17 (T 1) 3 X 30
18 (T 1) 3 X 10
19 (T 1) 3 X 300
20 (T 1) 3 X 10
21 (T 1) 3 X 30
22 (T 1) 3 X 30
28 (T 1) 3 X 100
45 (T 1) 3 X 10
46 (T 1) 3 X 30
4 (T 2) 3 X 30
1 (T 3) 3 X 30
3 X 300 *
2 (T 3) 3 X 30
5 (T 3)
Toxizitätswerte (akut)
Verbindung des Beispiels 1/2:
LD
50
Ratte, oral: 3105 mg/kg
LD50 Ratte, dermal:>3000 mg/kg LD50 Kaninchen, oral:> 6000 mg/kg
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* bei niedrigerer Dosis nicht geprüft
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe werden zur Bekämpfung parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel 1 vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen zum Beispiel Übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin,. Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumr phosphat, Baurawollsaatmehl oder mit dem Wirkstoffen nicht reagirende Flüssigkeiten wie OeIe und andere, für den tierischen Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden. Ferner ist auch eine Verabreichung der Wirkstoffe an die Tiere mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.
Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Trägerstoffe z.B. Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitaraine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Goccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung odaif andere das Wachstum begünstigende, die FlsischqualieSt -won Schlaehttieren beeinflussende oder in anderer Weis« für a&m. ©eganismuc nützliche Stoffe ent=·
I0S8 4 2/05
halten. Auch können sie mit anderen Anthelmintika kombiniert «
werden, wodurch ihre Wirkung verbreitert und an gegebene Umstände angepasst wird.
Als solche sind zu nennen:
Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Catnbendazol, Coumaphos, Cyanin, Diethylcarbamazin, DDVP, 1,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin, Dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresordh, Jonit, Levamisol, Methylenviolett, l-Methyl-l-tridecyl-piperazinium-4-carbonsäure-äthylester, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol;
Cestodenmittel z.B. Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutylzinndilaurat, Dichlorophen, Diocty!zinndichlorid, Dioctylzinnlaurat, Filixsäure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.
8098*2/0974
Die Herstellung erfindungsgemässer anthelrnintischer Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln.
Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden:
Feste Aufarbeitungsformen:
Granulate, UmhUllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate.
In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzenträte (Wettable Powder)
Flüssige Aufarbeitungsformen:
Lösungen, Pasten, Emulsionen insbesondere gebrauchsfertige Suspensionen (Drenches).
Ds Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01 - 0,5 mm.
Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80 %, in den flüssigen Aufarbeitungsformen 0,5 bis 5.0 %..
Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzhaxleit (Netzmitlei) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten.
809842/097A
Beispiel
In Wasser dispergierbare Pulvermischung
25 Gew.-Teile Wirkstoff der Formel (I) werden in eine-
Mischapparat mit
7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials beispielsweise Kieselsäure und 59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus
alba oder Kaolin und 0,5 Gew.-Teilen Oelsäure und 5,3 Gew.-Teilen Octylpb.enylpolyglykolat.her 2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivcit intensiv
vermischt.
Diese Mischung wird auf einer Stift- oder LuftstrahlmUhle bis zu einer Partikelgrösse von 5-15 /um gemahlen. Das so erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.
809842/0

Claims (11)

Pa tentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
in welcher '
R und R« unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine
Alkanoylgruppe mit l„bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbony!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomrn, die Benzoylgruppe, die Phenylsulfonylgruppe oder die p-Methylphenylsulfony!gruppe, R2 und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, oder die Methylgruppe,
R» Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die MethylsuTfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acety!gruppe darstellen und
m ' O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R oder R, Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist»
809842/0374
ORlQWAL (N6PECTBD
einschliesslich für -len Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R oder R, Wasserstoff darstellt, der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel I und der durch Oxidation von Verbindungen der Formel I erhältlichen Disulfide.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel II
(II)
in welcher
R und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,
Ro Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und ... ., ... ,.,.
. \die Methylthxogruppe,
Y Halogen, die Methylgruppe, die Kethoxygruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, de Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R und R-, Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist, einschliesslich für den Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R und R, Wasserstoff darstellt, der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel II und der durch Oxidation von Verbindungen der Formel II erhältlichen Disulfide.
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3. Verbindungen gemäss der Ansprüche 1 und 2 der Formel'- III
(Y)
(in) W-x.
in welcher ^
Ro1 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und
Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und
m O, 1 oder 2 bedeutet
einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel- III und der durch Oxidation von Verbindungen der Formel III erhältlichen Disulfide* .
4. Verbindungen gemäss der Ansprüche 1 bis 3 der Formel IV
(IV)
in welcher
Ro Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe und Y Halogen oder die Methylgruppe darstellen mit der Massgabe, dass in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten
809842/097«
besetzt sein muss und de 6-Stellung stets unbesetzt
zu sein hat, und
m 1 oder 2 bedeutet
exnschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel IV und der durch Oxidation erhältlichen Disulfide.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man
1.) eine Verbindung der Formel V
?2
zu einer Verbindung der Formel Ia
(Ia)
worin R2, Rq, Ra, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formel V einwirken lässt:
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a) CS2
bei Temperaturen von 10° bis 1500C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, oder
b) C9H1-OS-S (") Alkali
2 5 I
bei Temperaturen von 20° bis 1500C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, oder
c) H0N - C - NH0
2 « S
bei Temperaturen von 1500C bis 22O°C, wobei die .Ausgangsverbindung IIals Hydrochlorid vorliegen muss,
d) CSCl2
bei Temperaturen von 0° bis 1200C in Wasser oder einem für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel, oder
e) (NH4SCN)2
bei Temperaturen von 60° bis 180°C in Wasser oder Alkohol oder ohne Lösungsmittel, wobei die Ausgangsverbindung II als Hydrochlorid vorliegen muss,, oder
2.) eine Verbindung der Formella R2 ? *
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zu einer Verbindung der Formel Ib
bzw. zu einer Verbindung der Formel Ic
(Ic)
oder zu einer Verbindung der Formeln Id
(Id)
worin R, R^, R2, R3, R,, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und R. und R nachfolgend definiert werden, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formeln Ia- einwirken lässt
a> (^1)2° bzw* (R^2^' oder Rl"Hal bzw· R "Hal
worin R1 bzw. R Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen
bedeuten,
bei Temperaturen von -20° bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base,
oder
809842/097«
■">
b) R-.-Cl bzw. R-Cl oder R-,-Ester bzw. R-Ester, worin R, bzw. R Alkylsulfonyl^ Pheny!sulfonyl oder p-Methylphenylsulfonyl bedeuten,
bei Temperaturen von -200C .bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base, oder
c)
- Hai bzw. R -Hai
worin R^ bzw. R Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +1000C in einem organis chen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganische Base oder ohne Base, oder
3.) eine Verbindung der Formel Ie
(Ie)
zu einer Verbindung der Formel If
(If)
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worin R-., R«, Ro5 Ra, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man die Reaktion bei Temperaturen von 0° bis 1000C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchführt.
6. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Rragerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
7. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Trematoden enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Mittel zur Bekämpfung von Fasciola hepatica enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Helminthen.
10. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
11. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.
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8131 Rejection