DE2363348A1 - Neue 2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen - Google Patents
Neue 2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungenInfo
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- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
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Description
PATENTANWÄLTE
.P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHÖLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (061»
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
SK/SK
PA-631
Syntex (U.S.A.) Inc.
3401 Hillvieui Avenue
' Palo Alto, Ca. 94304 / USA
Neue 2-Carbalkö.xyarainobenziniidazolverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen,
insbesondere auf neue anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate,
in u/elchen der Benzolring in der 5(6)-Stellung
substituiert ist. .-■-"■
Anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate, die in
der 5(6)-Stelluhg unsubstituiert oder mit unterschiedlichen Substituenten
als in der vorliegenden Anmeldung substituiert sind, sind bekannt (vgl. z.B. die US-Patentschriften J 480 642,
3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 und 3 595 870). Verwandte fungizide Verbindungen sind auch aus dea US-Patentschriften 2 933
und 3 010 968 bekannt. ,
Die neuen, im Benzolring substituierten Benzimidazol-2-carbamatderivate
der vorliegenden Erfindung können durch die folgende Formel dargestellt werdeni ■ ' 5i -» \s
— N COOR
• 40 9 829/1050
2363343
in welcher R für eine niedrige Alkylgrüppe mit 1-4 Kohlenstoff-
15 5 5
atomen steht;--R -SR oder -OR bedeutet und R eine Naphthyl-gruppe
oder eine Naphthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die mit
einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe von Nitro, Cyan, Thiocyanato, Isothiocyanate, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl,
Acyl oder Acylamino (tuobei der Acylrest 1-6 Kohlenstoffatome
hat), -SCL-MR R oder -N(R )S0„R Resten substituiert sein kann,
tuobei R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine
niedrige Alkylgrüppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen können.
Die R Substitution befindet sich in de'r 5(6)-Stellung.
Der Wasserstoff auf dem Stickstoffatom in der 1-Stellung kann durch
Substituenten ersetzt sein, die die anthelmintischen und/oder fungiziden
Eigenschaften der Grundverbindung nicht beeinträchtigen, einschließlich N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl·, N-Alkoxycarbonylcarbamoyl,
Cyan, Trichlormethylthio, Alkylthio, Phenylthio, Nitrophenylthio, Alkylsulfinyl,. Phenylsulfinyl, Acyl, Alkoxycarbonyl,
Benzoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl, Alkyl, Alkenyl,
Benzyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy und die üblichen Ester und Äther derselben usu/.
Die hier v/ermendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf
gerade und verzu/eigtkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen
oder 1-6 Kohlenstoffatomen; sie umfassen somit primäre,
sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen umfassen z.B.. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl*
η -Butyl,' Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl usiü»
9 8 2 9 / 1 0 5 Ö :
Die Bezeichnung "Aryl"bezieht sich auf Phenyl oder Waphthyl.
Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf eine von einer Carbonsäure
mit 1-6 Kohlenstoffatomen hergeleitete Acylgruppe, wie Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Ualeryl, Isovaleryl, Hexanoyl ustw.
Die Bezeichnungen "Alkylthio", "Alkylsulfinyl" oder Alkylsulfonyl"
beziehen sich auf solche Gruppe der Formel RS-, RS bzw. RS, in
. t t
welchen R"für eine niedrige Alkylgruppe der obigen Definition
steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die daraus mit pharmazeutisch
annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten
nicht-toxischen Salze besitzen ein breites Wirksamkeitsspektrum gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich sou/ohl der
reifen\als auch unreifen parasitischen Formen, mie sie z.B. durch
die Genera Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia,
Nematodirus and StrongJ^oides dargestellt werden; die besondere
Wirksamkeit richtet sich z.B. gegen Nematospiroid.es dubius.,.
Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera.
Diese Verbindungen zeigen, vuie festgestellt wurde, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene heltninthische
Infektionen im Verdaüungstrakt von Mutztieren, gekoppelt mit
einer geringen systemischen Toxizität gegen das Gasttier.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als anti-
fungqle Mittel, insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung
von Pilzerkrankungen bei Nutzpflanzen.
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Neben den angegebenen anthelmintischen und antifungalen Eigenschaften
sind bestimmte erfindungsg.emäße Verbindungen als auch
Zwischenprodukte bei der Herstellung u/eiterer erfindungsgemäßer
Verbindungen wertvoll. So kann· z.B. die 5(6)-i\iaphthylthlover-"· bindung
hergestellt und dann als Ausgangsmaterial zur Herstellung ■
der entsprechenden 5(6)-i\!aphthylsulf inylverbindung verwendet werden,
die ebenfalls anthelmintisch aktiv ist.
Wo die Verbindung einen basischen Teil hat, bezieht sich die hier
verwendete Bezeichnung ""nicht-toxische Salze" auf die pharmazeutisch
annehmbaren Salze der erfindungsgeir.äGen Verbindungen, die
die antifungalen oder anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nictvt nachteilig beeinflussen, iuie die üblicherweise
verwendeten Salze. Diese nicht-toxischen Salze umfassen z.B. Salze anorganischer Säuren, wie - Schwefel-, Sülfon-, Sulfamin-,
Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-,
Malein-, Benzoesäure usw. Wo die Verbindung' einen sauren Teil
hat, umfassen die nicht-toxischen Salze Kationensalze, wie z.B. die Salze von Natrium, Kalium, Ammonium usui.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich
verwendeten Verbindung und vom Gewicht zu des behandelnden Tieres ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen
etwa 5-100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der aktive Bestandteil wird zur Verabreichung an das Tier durch
Mischen mit dem Futter, z.B. als Futtermischung, oder durch Formulierung
mit einem nicht-toxischen Träger zur Bildung anthelmin-—-,
403829/105G
tischer Präparate angepaßt. Der -Träger kann ein oral einnehmbarer
Behälter für den aktiven Bestandteil, z.B. eine Gelatinekapsel,
oder ein Streckmittel der in derartigen Arzneimitteln üblichen Art, einschließlich .Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose,
Caleiumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin' usw., sein.
Geeignete flüssige Träger, sind z.B. Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.
Wo das Arzneimittel nicht mit dem Futter gemischt wird, können
viele verschiedene.pharmazeutische Formen verwendet umrden. Bei
-—ν
Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in
Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Bei verwendung
eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension -»vorliegen.
Gewöhnlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den Benzolausgangsverbindungen mit einem Nitro- und Amino- oder Acylamino-
(z.B. Acetamido)-substituenten in benachbarten Stellungen des Benzolkernes (z.B. der 1- und 2-Stellung) und dem gewünschten
R Teil (oder einem Teil, der zur Bildung des gewünschten R
Teils umgesetzt werden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes
(d.h. - der 5- oder 6-Stellung der herzustellenden
Benzimidazolverbindung) ' hergestellt werden. Die Nitrogruppe
uiird zu einer Aminogruppe reduziert, und liefert ein Benz-olderivat
mit Aminogruppen in der 1- und 2-Stellung, Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1J3-Bis-(alkoxycarbonyl)~S-alkylisothioharnstoff
zur Bildung des entsprechenden 5(6)-substituierten Benzimidazol-2-carbamatderivates umgesetzt« ' ·
•40982?/1050
, — ο —
Der funktion eile Teil in der 4- oder 5-Stellung des Benzolausgangsmaterials
kann z.B. Chlor sein, das mit einem substituierten
oder unsubstituierten Arylmercaptan zur Bildung der entsprechenden
Arylthiov/erbindung umgesetzt u/ird; oder sie kann eine Phenoxygruppe
sein. Die Arylthiogruppe kann ihrerseits durch bekannte Reaktionen in eine Arylsulfinyl oder Arylsulfonylgruppe umgeiuandelt
u/erden j in diesem Fall sind die erfindungsgemäßen Arylthiouerbindung
en. Zurischenprodukte. Die Chlor- und Phenoxyausgangsmaterialien
sind aus der Literatur bekannte Verbindungen«
Eine zur Herstellung substituierter oder unsubstituierter 5(6)- ·
Arylthio- oder Aryloxybenz.imidazol-2-carbamate besonders zweckmäßige
Reaktionsfolge kann so dargestellt werden:
(K)
^ R5M-M- )
H 1C-NCOOR
wobei R die obige Bedeutung hat und H für Q oder S steht,
098 23/1OSD
Geeignete Ausgangsmaterialien umfassen z.B. 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol,,
2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol und 1-Acetamido-4-phenoxybenzol.
Bei Verwendung von 2-Amina-4-chlor-1-nitrobenzol (d.h. Verbindung
K) oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol als Ausgangsmaterial
kann dieses, uiie durch die obige Reaktion .9 dargestellt, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Arylmercaptan-, wie
Naphthylmereaptan oder p-F;ethylphenylmercaptan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol
od8r Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base,
uiie Kaliutnhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natrium-
4-Naphthylthio- oder
hydroxid oder Natriumhydrid, in die entsprechende/4-substitu- .
ierte Phenylthio- oder Naphthylthiovyerbindung umgewandelt uierden.
Diese. Reaktion eü&lgt geuiöhnlich bei etwa 20-15O0C. (d.h.- bis
etum zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) für etiua 0,5-6
Stunden unter UeTuiendung eines leichten Überschusses (1,5-2 Mol)
des Mercaptanreaktionsteilnehmers.
Das 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzolausgangsmaterial kann gemäß dem
oben beschriebenen Austauschverfahren, in welchem die 4-Chlor-
verbindung mit einem Arylmercaptan umgesetzt u/ird, in die entsprechenden
4-substituierten Phenoxyverbindungen umgewandelt
werden, wobei jedoch p-Acetylphenol oder p-F.ethylthiophenol an-
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stelle des'Mercaptanreaktionsteilnehmers und eine etwas längere
Reaktionszeit, gewöhnlich von etwa 1-24 Stunden, verwendet u/ird.
Die Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe gemäß der obigen
Stufe 10 kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. So kann die Nitrogruppe z.B. katalytisch unter Verwendung
von Wasserstoff übar einem Palladium/Tierkohle-Katälysator reduziert
werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel,
mie Methanol, bei etwa 0-350C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur.,
für etwa 0,5-2 Stunden. Andere geeignete inerte
Lösungsmittel umfassen Äthyläcetat, Essigsäure und Äthanol, Dieses
Verfahren ist besonders zweckmäßig für Verbindungen mit einem
Naphthyloxy- oder substituierten Aryloxysubstituenten in der
4- oder 5-Stellung des Benzolkernes.
Bei einem anderen geeigneten Reduktionsverfahren wird die nitrohaltige
Verbindung mit Eisenpulver oder einem Ferrosalz, wie
Ferrosulfat oder Ferrochlorid, in wässrigem-Methanol bei Rückfluß
unter neutralen Bedingungen für etwa 1-6 Stünden behandelt. Andere
geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure oder konz. Salzsäure, und andere geeignete Metalle, wie Zink. Es ist zweckmäßig,
das Eisenpulver in einzelnen Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge auf einmal) zuzufügen und Reaktionsteilnehmer und -bedingungen
sorgfältig zu überwachen, um einen Reaktionsverlauf wie gewünscht sicherzustellen.
409829/-105G
Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung
der zu reduzierenden Verbindung mit Stannochlorid in
konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -2O0C. bis
etwa 100 C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa
0,5-6 Stunden, Es sollte ein Überschuß des Stannochloridreaktionsteilnehmers, gewöhnlich etwa 5 Gew. -Teile pro Gewichtseinheit
Ausgangsverbindung j verwendet werden.
Die oben durch die Uerbindung M dargestellten Dianinoverbindungen
werden z.B. durch die Reaktionsstufe 11
durch Umsetzung der Dianiinoverbindung mit einem 1r3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alky!isothioharnstoff,
mie 1,3-Bis-(methoxycarbonyl}-S-methylisothioharnstoff
oder 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methyl-
isothioharnstoff, in wässrigem alkoholischem Medium, wie z.B.
wässrigem Methanol oder Äthanol, etwa bei Zimmertemperatur bis zur Rlickflufltemperatur des Reaktionsmediums für etwa 0,5-6 Stunden
in di8 entsprechenden Benzimi.dazol-2-carbämatverbindungen umgewandelt.
Das Reaktionsmedium wird z.B. mit einer ausreichenden Menge (z.B.. 1-2 Mol) Essigsäure vorzugsweise auf einem pH-Wert
von etwa 4-6 angesäuert. Es werden etwa 1-2 Mol, gewöhnlich etwa 1,1 Mol, Isothioharnstoffreaktionsteilnehmer pro Mol Diaminaverbindung
verwendet.
■ 409823/1050
Die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, z.B.
eine Acetamidogruppe, gemäß der obigen Stufe 12 kann zu/eckmäßig
durch Behandlung mit einem'Acy !halogenid, u/ie Acetylchlorid oder
Essigsäureanhydrid, in einem inerten organischen. Reaktionsmedium erfolgen, das die zu behandelnde Verbindung löst oder zu deren
Lösung eingestellt ist. Geeignete organische Reaktionsmedien umfassen somit z.B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Pyridin,
Aceton in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat,
oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel
und auch als Reaktionsmedium verwendet u/erden.
Bei einer derartigen Verwendung ist das Essigsäureanhydrid in wesentlichem Überschuß und gewöhnlich in ausreichender Menge zum
Losen der umzusetzenden Verbindung anwesend. Zum obigen Zweck kann die bekannte Schotten-Baumann-Reaktion angewendet werden.
Dabei wird die zu behandelnde Verbindung in einer wässrigen Base gelöst, überschüssiges Essigsäureanhydrid tuird zugefügt und das
ausgefallene Produkt abfiltriert. Bei Uerwendung von Essigsäureanhydrid
in diesen Reaktionen kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
verwendet werden. Diese Reaktionen erfolgen gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -3O0C. bis etwa Zimmertemperatur für etuia
0,25-24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5-2 Mol) des Acylierungsmittels. \
Die Umwandlung einer Acylaminogrupp.e, z.B. einer Acetamidogruppe,
in eine Aminogruppe gemäß der obigen Stufe 12' kann durch
Behandlung der die Acylaminogfuppe e n't halt en dejij/^rbij dung mit
einer starken Säure, u/ie Salzsäure, oder einer starken Base, u/ie '
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wässrigem Methanol bei etwa 20-100 C. für etwa 0,25-24
Stunden durchgeführt werden. Die Wahl von starker Säure oder starker Base hängt vom Substituenten in der 4- oder 5-Stellung
des Benzolkernes ab. Für die meisten dargestellten Substituenten uiird eine starke Base verwendet, das für einen besonderen Substituenten
oder~Verbindung notwendige Material kann durch Routine-Versuche
festgestellt werden oder ist aus der Natur und chemischen Stabilität der besonderen Verbindung ersichtlich.
Die obige Reaktionsstufe 17 kann in der für Stufe 9 dargestellten Weise durchgeführt werden; die Reaktion erfolgt jedoch vorzugsweise
in Dirnethylformamid unter Verwendung z.B. von 2-Acetamido-4-chlor-i-nitrobenzol
(d.h. Verbindung T) als Ausgangsmaterial.
409829/105
Die Umwandlung der Arylthiogruppe in die entsprechende Sulfinyl-
oder SuIfönylgruppe oder die Umwandlung der Sulfinyl- in die SuI-fonylgrüppe
(d.h. oie Verwendung der erfindungsgemäSen Arylthioverbihdungen
als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer, anthelmintisch aktiver Verbindungen) erfolgt zweckmäßig durch
Behandlung mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in-einem inerten Lösungsmittel
für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. Methylerichlorid oder Chloroform. Ist die zu
behandelnde Verbindung im besonderen Reaktionsmedium, das verwendet
werden soll, nicht löslich, dann sollte ein Kolösungstnittel,
wie Essigsäure oder Methanol/ an ausreichender Menge zum
Lösen der behandelten Verbindung verwendet werden. Die Re&ktion
erfolgt gewöhnlich zwischen etwa -3O0C. bis etwa Zimmertemperatur
Für etwa 0,5-6 Stunden. Soll die Arylthiogruppe in die Sulfinylgrüppe
umgewandelt werden, dann werden molare Mengen verwendet
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und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, damit
die Reaktion nicht u/eiter als gewünscht verläuft« Soll die Arylthiogruppe
in die SuIfonylgruppe oder eine SuIfinylgruppe in die
Sulfonylgruppe umgewandelt werden, dann wird ein-ÜberschuQ des
Persäurematerials, z.B. 2 Mol Persäure pro Mol zu behandelnder
Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig Übermacht zu werden. Diese Umwandlungen können wahluieise
auch durch Behandlung mit Perjodat in wässrigemMethanol
oder wässrigem Acetonitril bei Temperaturen zwischen etwa -.20 C.
bis etwa 500C. für' etwa 0,5-12 Stunden durchgeführt werden.
In jeder der obigen und im folgenden beschriebenen Verfahransstufen
werden, falls nicht andnrs angegeben, die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung abgetrennt
und vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Verfahrensstufe gereinigt. Die Abtrennung und Reinigung können
nach den üblichen Verfahren durchgeführt werden. Typische Abtrennungsverfahren umfassen z.B. Filtration, Extraktion, Verdampfung,
während typische Reinigungsverfahren die Umkristallisation und Dünnschicht- und Kolonnenchromatographie umfassen. Optimale Abtrennungs-
und Isolierungsverfahren für jede gegebene Stufe können
durch die üblichen Routine-Versuche festgestellt werden.
Besondere, unter die vorliegende Erfindung fallende Verbindungen
können durch Wahl des entsprechenden Ausgangsmaterials aus den
oben genannten Materialien und Wahl der besonderen, z.B. oben beschriebenen Reaktionsstufe oder -stufen hergestellt werden und
liefern die gewünschte Verbindung. Die besondere Reaktionsstufe
oder -stufen können in anderer Reihenfolge als oben angegeben durchgeführt werden," da in bestimmten Fällen die besondere Folge
409829/105 0
Folge der Stufen nicht entscheidend sein kann. Die Herstellung besonderer, unter die vorliegende Erfindung fallender, jedoch
in dar vorliegenden Anmeldung nicht ausdrücklich beschriebener Verbindungen ist nach den obigen Ausführungen für den Fachmann'
offensichtlich.
Erfindungsgemäße Verbindungen der obigen Strukturformel sind z.B.
5(6)-p-Methylthiophenoxy-Z-carbomethaxyaminObenzirnidazol
5(6)-p-Methylsulfinylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazQl
5(6)-p-Hethylsulforiylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-p-Acetylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Cyanphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-p-!\iitraphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
^(oJ-p-Thiocyanatophenoxy-Z-carbomethoxyaminobenzimiäazol
5(6 )-p-1 sothiocyanatophenoxy-^-carbomethoxyarr.i'nobenz imidazo!
5(6)-p-Acetacnidophenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazor
SCöJ-p-Aminosulfonylphenoxy-Z-carbomethoxyaminobenzirnidazol
5(6)-p-Methyisulfonyläminoph6noxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-Naphth-2l-yloxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-p-i\titrophenylthior-2-carbomethoxy9minobenzimidazol
5(6)-p-Cyanphenylthio-2-carboinethoxyaminobenzimidazol
5(6)-p-Thiocyanatophenylthio-2-carbomethoxyafninoben2imidazol
5(6)-p-Ieothiocyanatophenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimida2:ol ·
5(6)-p-Methylthiophenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Methylsulfinylphenylthio-2-carbomethoxyamincbenzimidazol
5(6)-p-Nethylsulfonylphenylthio-^-carbomethoxyaminobenzimidazo I
409829/105
5(6)-p-Acetylphenylthio-2-carbdfnethoxyarainobenzimidazol
5(6}-p-Acetamidophenylthio-2-carbornethoxyafninobBnzimidazo^
5(6)-p-AmInosulforjylphenylthio-2-carbom8thoxyafninDbenzimidazol
5(6}-p-MBthylsulfonylaminophenoxy-2-carbomethoxyafninobenzimidazol
5(6)-Naphth-2' -ylthio-2-carbotnethoxyaminobenzimidazol
und die entsprechenden 2-CarboMthoxyaminöbenziniid_azöl-, 2-CarbopropoxyaminobenzimidazGl-
und 2-Carbobutoxyaminobenzimidazolverbindungen.
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende
Erfindung, ohne sie zu beschränken* Versuch
175 g S-Methylioothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser wurde auf O0C.
si.yaküiiit, und dann wurden 162,5 g Methylchlorformiat söiüie eine
Lösung aus 250 g Kaliurahydroxid in 750 ecm Wasser bei 0-5 C. zugegeben.
Das Rohprodukt wurde mit Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
So erhielt man 1,3-Bi-(metnoxycarbonyi)-S-methylisothioharnstoff.
Wurde anstelle· des Fvlethylchlorformiates ÄtHylchlorförmiat, Propyl
entsprechend 1,3-Bis-(äthoxycarbonyi^-S-inethylisothioharnstof f,
1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,3-Bis-(butDxycarbonyl)-S-methylisothioharns-toff,
409829/10S0
Beispiel _1_ ~ ~~ -*
Eine Mischung aus 8,8 g Kaliumcarbonat, 5,0 g 2-Mercaptonaphthalin,und
6,5 g 2-Amino-4-chlor-i-nitrobenzol in 40 ecm Dimethylformamid
ujurde unter Stickstoff 2 Stunden bei 120-130 C. gerührt,
as ujurde Wasser zugefügt und das Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation
aus Methanol erhielt man 2-Amino-4-(naphth-2-ylthio)-1-nitrobenzol.
4,0 g 2-Amino-4-(naphth-2-ylthio)-1-nitrobenzol in 8 ecm konz.
Salzsäure luurde mit einer Lösung aus 24 g Stannochlorid in 40 ecm
kanz. -Salzsäure behandelt. Die Mischung uiurde 1 Stunde auf einem
Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Kaliurabicarbonat und Chloroform behandelt. Die Mischung luurde filtriert und die Chloroformschicht
abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Cyclohexan
verrieben und lieferte 1,2-Oiamino-4-(naphth-2-ylthio)-benzol.
2,9 g 1,2-Diamino-4-(naphth-2-ylthio)-benzol, 2,9 g 1,3-Bismethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff
und 0,75 ecm Essigsäure wurden in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser gelöst und die Mischung
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung ujurde filtriert und lieferte 2-Carbornethoxyamino-5(6)-(naphth-2-ylthio)-benzimidazol,
das aus Chloroform-Methanol umkristallisiert uierden kann.
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von 1,3-Bisäthaxy-carbonyl-S-methylisothioharnstoff,
1,3-Bis-prapoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff
oder 1 ,.3-Bis-butoxycarbonyl-
40-98 29/1050
ORIGINAL INSPECTED
S-methylhisothioharnstoff anstelle des 1,3-Bis-methoxycarbonyl·
S-rnethylisothioharnstoffes die entsprechenden 5(6)-(Naphth-2-ylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverfc)indungen,
in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.
1,88 g 2~Carbomethoxyamino-5(6)-(naphth~2-ylthio)-benzimidazol
wurden in einer Mischung aus 150 ecm Essigsäure und 150 ecm
Chloroform gelöst. Bei -15°C. bis -1O°C. wurde eine Lösung aus
1,1 g rn-Chlorperbenzoesäure in 20 ecm Chloroform zugefügt, dann
wurde die Mischung sich langsam auf 20-250C. erwärmen gelassen.
Nach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel unter Vakuum, bei 20-30 C. entfernt und der Rückstand mit MatriumbicarbonatlÖsung behandelt.
Das Produkt wurde abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation
aus Flethanol-Chloroform 2-Carbomathoxyamino-5(ö)-(naphth-2-ylsulfinyl)-benzimidazol«
Beispiel - .2
Eine Mischung aus 25 ecm Dimethylformamid, 4,1 g p-Acetylphenyl,
2,1 g Kaliumcarbonat und 2,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol
wurde 24 Stunden auf 130-135 C. erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus
Methanol erhielt man 2-Amino-4-(p-acetylphenoxy5-1-nitrobenzol. '
1,09 g 2-Afnino-4-(p-acetylphenoxy)-1-nitrobenzol u/urde in 100
ecm Methanol suspendiert und in Anwesenheit von 1 g 5-^igem
Palladium-auf-Tierkohle hydriert.. Nach Filtieren und Eindampfen.
erhielt man 1,2-Diamino-4-(p-acetylpHenoxy5-benzol als kristallinen
Feststoff. , "
.409 829/1050
0,8.g 1,2-DiamiBO-4-(p-acetylphenoxy)-benzol, 0,75 g 1r3-8ismet
hoxycarbanyl-S-methylisathioharnstof f xind 0,3 ecm Essigsäure
u/urden in 10'ecm Äthanol plus 10 ecm Wasser gelösj; und die
Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abge-~
kühlt, das 2-CarbomBthoxyamin.o-5(6)-(p-acetylphen.oxy)-benzimid-azol
abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Umkristallisation erfolgte- aus Methanol-Chloroform.
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von p-Cyanphenol
anstelle des p-Acetylphenols 1,2-Diamino-4-(p-cyanphenoxy)-benaol
und 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-cyanphenoxy)-benzimidazol. Durch
Uerujendung der oben hergestellten 1,2-Diaminoverbindungen in
diesem Beispiel und Ersetzen des 1,3-Bis-methoxycarbanyl-S-methylisothioharnstoffes
durch 1,3-Bis-äthoxycarbonyl-S-methylisohtioharnstoff,
1^-Bis-propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff oder
1, 3-Bis-butoxycarbonyt5-methylisothioha,rnstof f erhielt man die
entsprechenden 2-Carbalkoxyamino-5(6,)-(p-cyanphenoxy)-benzimidazolverbindungen,
in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.
98-2 9/ 1 OBO
Beisniel
0,84 g 57-^iges Natriumhydrid wurden zu 3,0 g p-Methylthiophenol
in 20 ecm Dimethylformamid zugefügt. Es wurden 4,3 g 2-Acetamido-4-chlor-1-nitro-b'enzol
zugefügt und die Mischung 5 Stunden auf 1401450Cn. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser behandelt. Das Rohprodukt
wurde abfiltriert, mit Wasser und Pentan gewaschen und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol 2-Acetamido-4-(pmethylthiophenoxy)-1-nitrobenzol.
3,5-g 2-Acetamido-4-(p-methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol wurden
auf einem Wasserdampfbad mit 7 ecm 5N-i\!atriumhydroxid und 50 ecm
Methanol eine Stunde behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und das 2-Amino-4-(p-methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol
abfiltriert. Dieses Material wurde in 18 ecm konz. Salzsäure mit 18 g Stannochlorid auf einem Wasserdampfbad 5 Minuten
behandelt. Die Mischung ujurde abgekühlt, dekantiert und der
.feststoff mit 18 ecm 6N-Salzsäure gewaschen. Die freie Base wurde
durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat freigesetzt und in Chloroform
extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms erhielt man
kristallines 1,2-Diamino-4-(p-methylthiophenoxy)-benzol.
2,4 g 1,2-Diamino-4-.(p-methylthiophenoxy)—benzol, 2,2 g-1,3-Bismethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,
0,8 ecm Essigsäure in 30 ecm Äthanol und 30 ecm Wasser wurden 4 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt
aus wässriger Essigsäure umkristallisiert; so erhielt man
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylthiophenoxy)-benzimidazol.
409829/1050
0,82 g 2^CarbpmethQxyamino-5(6)^(p-methylthiophenoxy)^benzimida^
zol in 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Chloroform wurden bei ^15 C.
bis -10QC, mit einer Lösung aus 0,51 g rn-Chlorperbenzoesäure in
10 ecm Chloroform behandelt. Die Mischung wurde sich langsam auf
Zimmertemperatur erwärmen gelassen, unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. Nach Filtrieren
erhielt man 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylsulfinylphenaxy)^-benzimidazol,
das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden kann. ' ·
0,6 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylthiophenoxy)-benzimidazol
in 30 ecm Essigsäure wurden bei 20-250C, mit 1,5 ecm 40-/biger
Peressigsäure behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden stehen gelassen und dann unter Vakuum abgestrippt. Der Rückstand wurde
mit Natriumbicarbonatlösung behandelt, abfiltriert und aus wässeriger Essigsäure urnkristallisiert; so erhielt man 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylsulfQnylphenoxy)-benzimidazol,
Durch Verwendung von p-Äthylthiophenol, p-Propylthiophenol,
p-(lsppropylthio)-phenol und p-(n-Butylthio)-phenol anstelle von
p-Methylthiophenol erhielt man in ähnlicher Weise die entsprechenden
1,2-Diamino-A-(p-alkylthiophenoxy)-benzol-, 5(6)-(p-Alkylthiophenoxy)-2-carbomethoxyaroinobenzimida2ol-,
5(6)r-(p-Alkylsulfinylphenoxy)-2^carbomethoxyaminobenzimidazol-
und 5(6)-(p-Alkyl- sulfonylphenoxy)-2-carbomethQxyaminobenzimidazQlverbindungen,
982 9/105
Durch Umsetzung-der so hergestellten 1,2-Diamino-4-(p-alkylthiüphenoxy)-benzole
mit 1,3-Bis-äthoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff
, 1,S-Bis-propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff oder "
1,3-Bis-butoxycarbonyl-S-methylisathioharnstoff anstelle von 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstaff'
erhielt man die entsprechenden 5 (6.)-(p-Alkyl thiophenoxy5-2-carbalkoxyaminobenz imidazo!-,
5(6)-(p-Alkylsulfinylphenoxy)-2-carbalkoxyaniinobenzimida-
zol- und 5(6)-(p-Alkylsulfonylphenoxy)-2-cqrbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen,
in welchen der Alkylteil der Carbalkoxyaminogruppe Äthyl, Propyl oder Butyl ist.
Wurde im Verfahren von Beispiel 2 anstelle von p-Acetylphenol
2-Hydroxynaphthalin verwendet, dann erhielt man 5(6)-Naphth-2'-yloxy-2-carbaTTrefchoxybenzimidazol
und die entsprechenden 2-Carbalkoxyaminobenziniidazolverbindungen,
in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.
In bestimmten obigen Beispielen wurden die besonderen Reaktionsfolgen in allgemeiner Form auch zur Herstellung anderer ähnlicher
und verwandter Verbindungen beschrieben. Selbstverständlich kann es bei der Herstellung einer entsprechenden abgewandelten Verbindung
notwendig oder zweckmäßig sein, andere Lösungsmittel, Reaktionsmedien,
Umkristallisationsmedien, Reaktionszeiten oder -temperaturen usw. anzuwenden, als diese in den aufgeführten
Beispielen beschrieben sind. Außerdem kann die besondere Reaktion zur Herstellung besonderer Verbindungen u.a. auch von der Verfügbarkeit
der notwendigen Ausgangsmaterialien oder deren leichterer Herstellung und besseren Reaktionsfähigkeit abhängen. Diese Modifikationen
liegen jedoch innerhalb.der Kenntnisse eines Fachmanns
• 40 98 29/iWG
0WQWA INSPECTED
und sind unter Berücksichtigung der besonderen verwendeten
Reaktionsteilnehmer und/oder der besonderen Verbindung, die man
herzustellen luünscht, offensichtlich.
403829/1050
Claims (1)
- Patentansprüche« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:2I (i)^-NCOORin welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-15 5 5atomen steht, R für -SR oder -QR steht, und R füjr-aine Waphthylgruppe oder Naphthyl- oder Phenylgruppe steht, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe υοη Nitro, Cyano, Thiocyanato, Isothiocyanate,, Alkylthio, Alky.lsulfinyl, Alkylsulfo-' nyl, Acyl oder Acylamino (wobei der Acylrest 1-6 Kohlenstoffatqme hat), -SO-NR R oder -N(R JSQ^R Resten substituiert sind, uiQbei R und R unabhängig voneinander für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, die R Substitution in der 5(6)-Stellung steht und R für H oder einen Substituentan steht, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Uerbindung nicht nachteilig beeinflußt, dadurch gekennzeichnet* daß man ein 1,2-Diarnino-4(5)-R -öubstituiertes-benzal mit einem 1,3-Bis-(alkaxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff zur Bildung der Verbindung der Formel (l) umsetzt und wahlweise den N Wasserstoff auf der Verbindung υοη Formel (l) mit einem Substituenten ersetzt, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht nachteilig beeinflußt.409829/1050■2,- Vecfahren nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5(6)-p-Acetoxyphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Methylthiophenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-MethyXsulfinylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-Naphth-2l-yloxy-2-carboinethoxyaminobenzimidazol oder. 5(6)-Naphth-2' ->ylthio-2-carbomethoxyaminobenziaiidazol herstellt. .409829/1OS0Sv- Verbindungen der FormelCOORin welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-1 5 5 5atomen steht, R für -SR oder -PR steht und R föf eine—:' Naphthylgruppe oder Naphthyl- oder Phenylgruppe steht, die durch einen ader mehrere Substituenten aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Thiocyanate, Isothiocyanate, Alkylthio, Alkyisuifinyl, Alkylsulfonyl, Acyl ode? Acylamino (wobei de? Aoylrest 1-6 Kohlenstoffatom hat), -SO9NR-R oder -N(R5)SQ9R^ Resten,Bubstituiert" sind,3 4
wobei R und R unabhängig voneinander für eine niedrige Alkyl-gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und die R1 Substitution insteht;
und de?en pharmazeutisch annehmbare4S~ Veraindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» daß R 5 stSR1 % ^ Veybindungen naeh Anspruch ?.t dadurch gekennzeichnet, daß Rföi? "QR^ steht·, · ««*·''"■nach Anspruch 3* äaduseh gekanntβichnetf daQ RPhenyl steht« . % <.5 naoh Ansptueh 5? dadurch gskennieiehnet» daß R■'8m- Verbindungen nach Anspruch ^, nämlich 5(6)-p-Methylthiophenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimida2ol 5(.6)-p-Methylsulfinylphenoxy-2-carbomethoxyaniinobefizimidazol SCöJ-p-Methylsulfonylphenoxy-^-carbomethoxyatninobenzimidazoi ■ 5(6)-p-Acetylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ^(oy-p-Cyanphenoxy-Z-carbomethoxyaminobenziinidazol SCöJ-p-Nitrophenoxy-Z-carbomethoxyaminobenzimidazol SiöJ-p-Thiocyanataphenoxy-^-carboroethaxyaminobenzimidazol SCöJ-'p-Isothiocyanatophenoxy-Z-carboinethoxyaminobenzimidazol 5(6)~p-Ac8tamidophenoxy-2-carbömsthoxyaminobenzim-idazol 5(6)-p-AminQSulfonylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)"p-HethylsulfonyXa.minophenQxy~2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)'-Naphth-2l-j3oxy-2'-carbqmethoxyaminQbenzimidazol 5(6)-p>-|\iitrophenylthio-2"Carbomethoxyarninobenzimidazol , 5(6)^p-CyanphenyXthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)«-p*-ThiocyanatophenyXthiQ"2-Qarbomethoxyaniinobenzimidazol 5(6)-p-IspthiqcyanatQphenylthip-'2-carboinethoxyaminobenziniidazol 5(6)-p-^■iethylthiophenylthio-2"-caΓbomethoχyamiπobenzifnidazol 5(6)"P-HethyXsulfinylphenyithio-2-'CarbomethoxyafTiinobenzimidazDl |i(g)„p^fviethylsuXfor»yXphenylthio-2-carbomethoxyaiiiinobenzimidazQl §(6)-P"Acetylphenylthip~2-carbQmethoxyaminobenziraidazoX §(6)-p-AQetamidophenyXthiQ-"2-carbQmethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Aroin-ö9UlfonylphenyXthlo-2rcarbamethoxyaminobenzimidazol 5(6)"P-'MethyXsuXfanyXaminophenQxy-2-carbo(nethQxya[ninäbenzimidazoli(6}'NaphthyX-'2I-ylthio-2-carboniethoxyaminobenzimidazoi.40 9829/1QSO; - 27 -59«- Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 5(6)-p-Acetylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.ΊΟ,- Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 5(6}-p-Hethylsulfinylp.henoxy-2-cafbomethoxyaminobenzimidazol.Ϊ1»- Verbindungen nach Anspruch.3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff in der 1-Stellung durch einen Substituenten ersetzt ist, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindungen nicht nachteilig beeinflußt.12. Präparat zur Bekämpfung von Helminthen bei Mensch und Tier, bestehend aus oder enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Träger bzui. ein Streckmittel und eine antheltnintisch uiirksame Menge einer Verbindung der Formel:,3in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstcff-15 5 5.atomen steht,' R für -SR oder -OR steht und R für eine Naphv thylgruppe oder fJaphthyl- oder Phenylgruppe steht, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe von Nitro, Cyano, ■9-8 2 9·/10S0^363348i Isithiöcyätistö* Alkylfeftiöj ÄikylSüifiriyii Älkyl-Acsyl öd§f Äcyiämiriö (lüöbei der Äcylfest i^-ö Köhlenätoffatöfiie hat) j ^SdgMR"f? od§i? *N(R )SÖ«R ftestöri sü'b'sfcifcüieft sind, ü/öbei H urid R unabhängig Vönöinäfider für eins niödrige Älkyigruppä mit 1-ä Köfiiöristöffätämgn ötöhen* Und die R Substitution in der S(6)^Stelluhgoder eines pharmazeutisch annehmbäieh Salzes derselbens13.»- Verbindung nach Artspruch Ij dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 (6)-l\!aphth-2' -yi^thiö-2-carbomethö><yaminöbehzimidazQl ist,14.- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j daß · sie 5(6)-p-nethyithiophenöXy—^2-carbömethöxyarnihübenzimidazoi ist.15.- Präparat nach Anspruch 12 * dadurch gekennzeichnet t daß es mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 4 bis 11, 13 oder 14 enthält.Der ßa'tentänufäiti
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