DE2258279A1

DE2258279A1 - Kondensationsprodukte und ihre anwendung

Info

Publication number: DE2258279A1
Application number: DE19722258279
Authority: DE
Inventors: Roger Lawrence Newton Harris; Ruediger Spaun
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-12-01
Filing date: 1972-11-28
Publication date: 1973-06-07
Also published as: NO136197C; BG20292A3; CH564001A5; IL40873A0; US3801583A; HU164213B; IE37082B1; IE37082L; PL79853B1; BG20606A3; NO136197B; ES409126A1; NL7216138A; FR2162102B1; DD102702A5; AU4914972A; SU457222A3; BE792102A; FR2162102A1; AT322555B

Description

aR-Δ—

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann ^. · Dr. R. Koeniggbergar - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumsidin jun. ' _;.

P α f β η t α η waft« 8 Mönchen 2, Bräuhouisfraß· 4/111

5-7873/E

Rondensationsprodukte und ihre Anwendung

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Derivate von 2-Mercapto-pyrido{1.2,-b]-l,2.4"thiadiazoliutn-salzen) ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, ihre Verwendung zur Bekämpfung parasitärer Helminthen und anthelminthische Mittel» die die neuen Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schaden, Es zeigen zum Beispiel von WUrmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die Tiere eingehen. Daher ist es von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihre Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. In der vorliegenden Beschreibimg werden unter dem Begriff "Helminthen¹* Nematoden» Cestoden und Trematodea verstanden, also Wllrmer des Gastraintesfcinal-Traktes* der Leber und anderer Organe _t Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden» diese .verm'cJgen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es₃ dass sie in den verträglichep Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutische wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkung,sSpektrum

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besitzen. So ist beispielsweise d,l-2,3»5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,l-5)thiazol» bekannt aus der niederländischen Patentschrift Nr. 6.505.806, nur gegen Nemataden nicht aber gegen Treniatoden und. Cestoden wirksam.

Es wurde nun gefunden, dass Derivate von 2-Mercaptopyrido[1.2-bU.2.4-thiadiazolium-sal£e der Formel I

in welcher

R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy bedeutet,

A fUr einen geradkettigen oder verneigten Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, der durch Dialkylatninoi Alkoxy oder Alkylthio substituiert sein kann, wobei die in diesen Resten vorkommenden Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, oder flir einen Aralkylrest der Formel

-^Cn"2n

steht, in der η 1-3 und R Wasserstoff, Halogen, Nitro» Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Phenyltbio und R« Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl.Alkoxy und Alkylthio mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X" das Anion einer nicht toxischen anorganischen oder organischen SMure darstellt wertvolle Anthelmintika mit einem breiten Wirkungsspektrum darstellen. Die Verbindungen der Formel I wirken insbesondere gegen Nematoden, Cestoden und Trematoden uru' zeigen in den anzuwendenden Dosierungen keine unerwünschten Nebenwirkungen.

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I.n der Formel I bedeutet R als Halogen insbesondere Chlor oder Brom. Als Alky!gruppe besitzt R vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, während R als Alkoxygruppe 1-10 Kohlenstoffatome haben kann.

Der Substituent A der allgemeinen Formel I umfasst als Phenylalkylgruppe die Benzyl-, die ic-bzw. ß-Phenyläthyl-, die α-, ß-bzw. 7-Phenylpropyl,,sowie die a-Methylß-phenyl~äthy!gruppe. Der Substituent R, am Phenylrest dieser Gruppen bedeutet als Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Als Alkoxy- bzw. Alkylthiogruppe hat R₁ höchstens 4 Kohlenstoffatome.

Das Symbol X bedeutet insbesondere das Anion der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff^ säure Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, das Anion einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, beispielsweise der Methansulfonsäure oder der p-Toluolsulfonsäure, der Essigsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Embonsäure.

In Bezug auf ihre anthelmintische Wirkung sind insbesondere jene Verbindungen der Formel. I hervorzuheben, in denen A eine Phenylalkylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man N-(2-Pyridyl)~dithiocarbaminsäureester der Formel II

(II)

in V7elcher R und A die unter Formel I angegebene Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel behandelt.

Als Oxidationsmittel werden -vorzugsweise Sulfurylchlorid oder Brom verwendet* Es können jedoch auch andere Oxidations-

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mittel, z.B. Jod oder Bleitetraazetat verwendet werden.

Als inerte Lösungsmittel sind insbesondere chlorierte Kohlenv/asserstoffe, z.B. Methylenchlorid. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Trichlorethylen, sowie Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol, ferner organische Säiiren, z.B. Essigsäure geeignet. Die Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel ist besonders dann zu empfehlen, wenn die Oxidation mit Brom oder mit Bleitetraazetat durchgeführt werden sdII.

FUr die Oxidation werden vorzugsweise äquivalente Mengen an Oxidationsmittel verwendet.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen O⁰C und der Rlickf lusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 2O-25°C.

Die Abtrennung der Endprodukte ist in den meisten Fällen sehr einfach,da'die bei der erfindungsgemässen Oxidation gebildeten 2-Mercapto-pyrido[l.2-b]l.2.4-thiadiazoliumsalze häufig in den vorgenannten Lösungsmitteln schwer löslich sind und daher direkt auskristallisieren. In Fällen-wo« das gebildete Thiadiazoliumsalz im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann die Isolierung in der Weise erfolgen, dass man das Thiadiazoliumsalz in eine wässrige Lösung Überführt - beispielsweise durch Extraktion mit Wasser oder Abdampfen des Lösungsmittels und Aufnehmen des Rückstandes mit: Wasser - und es hieraus durch Zugabe eines wasserlöslichen Perchlorats, z.B. Katriumperchlorat, als Perchlcrat ausfällt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-(2-Pyridyl)-dithiocmrbainate der Formel II werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2-Amino-pyridin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, zum entsprechenden N-(2-Pyridyl)-dithiocarbaininsauron Salz der verwendeten Base und nn.schl icssende Umsetzung Λν.α-fielbcMi mit einem vom Rest Λ geui/i.ss obiger Definition abgeleiteten Halogenid erhalten.

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Von den Verbindungen der Formel TI sind bisher lediglich das N-(2-Pyridyl)-S-methyldithiocarbamat, das N-(2-Pyridyl)-S-äthyldithiocai-bainat das N-(2-Pyridyl)-s-benzyldithiocarbamat, das N-[Z-(4-Methyl-pyridyl)-s-methyldithiocarbamat und das N-[2-(6~Methyl-pyridyl)-s~methyldithiocarbamat bekannt geworden. Die übrigen, von der Formel II umfassten Verbindungen sind neu. ■ ■

Die erfindungsgemässe Umsetzung von N-(2-Pyridyl)-dithiocarbamaten der Formel II nimmt einen überraschenden Verlauf. Es ist nämlich bekannt* dass N-Phenyl-N'-substituierte Thioharnstoffe bei der Oxidation mit Brom oder Sulfurylchlorid gemäss der Gleichung . ·

Ή-C-NH-R _ . , _/ Oxidation

In N-substituierten 2-Amino-benzthiazolen reagieren. (Hugerschoff-Reaktion vgl.A. Hugerschoff, Ber. dtsch.Chem. Ges. 34, 3130 (1901)). . . '

In analoger Weise reagieren N-£4-Pyrimidyl)-thioharnstoffe unter ähnlichen Bedingungen gemäss der Gleichung U

——)

In 2-Aroino-pyrimido-thiazolen. fvg.1. G.B'är'mikow und J.Bodeker, Z. Chem. 5.' 62, fl965>ovjie A.Maggiolo und G.H. Hitchings, J, Amer, Chem. Soc. 72» 4226 (1951)). Es war daher nicht vorauszusehen, dass bei der analog durchgeführten Oxidation vonN-(2-PyridyI)-dithiocarbamaten der Formel II gemäss vorliegender Erfindung Pyridof1,2-b]1,2,4-thiadiazoliumsalze der Formel I entstehen würden.

Die neuen Verbindungen sind farblose kristalline Substanzen, die unter normalen .Bedingungen stabil sind. Sie ' . 309823/1034

sind schwer löslich'in den meisten gebräuchlichen organischen

■-■■■* Lösungsmitteln und teilweise auch in Wasser.

Die neuen Pyrido[1,2-b]1,2,4-thiadiazoliumsalze der Formel I besitzen eine ausgeprägte anthelmintische Wirksamkeit gegen die wichtigsten die Tiere und den Menschen befallenden Nematoden (z.B. Ascariden, Trichostrongy]iden, -■ Ancylostomatiden, Strongyliden), Cestoden ("z.B. Anoplocephaliden, Taeniiden) und Trematoden (z.B. Fascioliden, Schistosomiden). Die Bekämpfung von Helminthen ist von besonderer Bedeutung bei Haus und Nutztieren, wie. z.B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegen, Hunden, Katzen sowie bei Geflügel. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können den erwähnten Tieren entweder als Einzeldosis oder wiederhohlt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, wobei die Wirkstoffkonzentrationen dann zwischen 0,01 und 1 % liegen.

Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederhohlt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in machen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, oder in sogenannten Futtervormischungcn enthalten sein.

Zur Bereitung der Applikations.formen dienen zum Bei-

<*> spiel Übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit,

cd Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver,

^j Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten «^ wie Wasser, gew'inschtenfalls unter Zusatz von oberflächen-Q aktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Disper-^ω sionsinitteln, sowie Oelen und anderen fUr den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelniiitischen .Mittel in der Form von Futtorkonzentrnten vor,

εο dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate, Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in änderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.

Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I.-

Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken xd.e Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulvcr oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Herstellung anthelminthischer Mittel allein oder in Kombination mit anderen . anlh'ilmintiseh wirksamen Substanzen verwendet werden. Als solche sind zu nennen, als Nematodenmittel z.B. Absonal, Alcöpar Anthelcide, Ascaridol, Bantninth II, Bephenium, Bradosol, Cambendazol, Chlorophös, Chlorthion, Couinaphos, Cyanin, Destomycin Diethylcarbamazin, Dichlorophen, DDVP, 1.A-Di-'0)--g]ticosyl)-piperazin, Dithiazonin, Dow ET/70 üowco 132,

' 3098 23/ 1 0.3 A, ■..-■-:.'·

Dymanthin HCl, Egressin, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorzin, Ionit, Levamisol, Mepacrin, Methylcnviolett, 1-Methyl-ltridecylpiperazinium-4-carbonsäure-nthylester, Methyridin, Monopar Narlene, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Prornethazin, Pyrantel, Pyrathia2in, Pyrviniutnembonat, Rametin, Ronnel, Santonin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Triclopenoli Triclofenol-piperazin, Vermella;

als Trematodenmittel z.B., Acedist Bilevon M, Bilevon R, Bithionol, Disophenol, Fteon 112, Hetol, Hetolin, Hexachlor-Sthan, Hexachlorophen Hilomid.Niclofolan, Nitroxynil, Ranide, Tremerad, Tribromsalon (Tremasept II), Zanili als Cestodenmittel z.B., Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-oxyd, Bunamidin, Cestodin, Cambendazol, Dibutylzinn-dilaurat, Dichlorophen, Dioctylzinn-dichlorid, Dioctylzinn-laurat, Doda.Filixsäure, Hexachlorophen, Nidanthel, Terenol, Yomesan.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Wirksubstanzen wird an Hand der nachfolgenden Beispiele beschrieben.

3 0 9 8 2 3/10

Beispiel 1 . ·

Zu einer Lösung von 3,5 g N(2-pyridyl)-s-methyldithiocarbamat werden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,5 ml Sulfurylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nach der Zugabe wird Ii5 Stünden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Thiadiasoliumsalz wird abfiltriert;, mit Chloroform und Biäthyliither gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation, aus Methanol/Benzol werden 3,5 g 2~Methylthio.pyrido[l, 2-b}-1,2,4-thiadiazoliumcnlorid erhalten. Schmelznnkt: 238-41⁰C (Zers.) (Verbindung 1).

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II .wird nachstehend am Beispiel des N-(2-Pyridyl.)-S-methylditbiocarbaraats beschrieben, Ändere Verbindungen der Formel II können analog""hergestellt werden« '

ja) Herstellung dey dithlocarbamlnsauren Salze, ' ·

18,8 g 2-ÄTninopyridin, 12 ml Schwefelkohlenstoff mit 30 ml iriathylamin \ierden 30-40 Minuten bei 4O⁰C gerührt, Nach · der Bildung von 2 klaren Phasen wird 1,5 Stunden bei Raunvtemperatur gerUhrt, Der während dieser Zeit gebildete Kristall wird mit Diäthyläther versetzt, abfiltriert und mit Diäthylßther jgewaschen. Durch Umkristallisation aus Äethanol/Di-Sthyläther werden 37,8 g hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 83-85⁰C erhalten,

b) Hersteilung der dithiocarbaminsauren Ester.

13,5 g N-Γ2-pyridyl)-dithiöcarbaminsaures Triäthylanimonium*- SaXz vxerden in 60 ml Aethanol suspendiert. Unter Rühren wird die Lösung von 3,1 tnl Methyljjodid in 10 ml Äethanöl innerhalb 15 Minuten zugetropft, wodurch eine klare, halbgclbe

Lösung entsteht. Nach der Zugabe wird einige Stumpft* §&'*' Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Wasser wird das Dithiocarbamat gefällt. Es wird abfiltriert und nach dem Trocknen wird aus Aethanol umkristallisiert. Es werden 7,3 g N(2-pyridyl)-S-methyldithiocarbamat vom Schmelzpunkt 89-91°C erhalten.

Beispiel 2

1,8 g N-(2-Pyridyl)-s-methyldithiocarbatnat werden in AO ml* Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung wird innerhalb 10 Minuten die Lösung von 0,5 ml Brom in 10 ml Eisessig getropft. Nach der Zugabe wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Thiadiazoliumsalz wird abfiltriert, zuerst mit wenig Eisessig, dann mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft werden 2,4 g 2-Methylthiopyridoll,2-b]-l,2,4-thiadiazoliumbromid vom Schmelzpunkt 185-188⁰C fZers.) erhalten. (Verbindung 2).

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ORIGINAL WSPECTEO Beispiel 3

Analog den in Beispielen l.und 2 beschriebenen Methoden, wurden erhalten.

Verbindung

2-Benzylthio-pyrido[l,2-b]~l,2,4~thiadiazoliumchlorid Smp. 188-190°(Z)

2-Aethylthio-pyrido(l,2-b]-1,2,4-thiadiazoliumperchlorat, Smp. 144-149 (Z)

■ 5 2-(4^l-Nitro-benzylthio)-pyrido[l,2-b]~l,2,4-thiadia-. zpliumchlorid,, Smp. 178-180° (Z) 2-(4^l-Fluor-benzylthio)-pyrido[l,2-b]-1,2,4-thiadia-EoXiumchlorid , Smp 200-203° (Z)

diazoliumchlorid. .....·.

2-(2^l-Dimethylamino-äthylthio)-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiaidiazoliumchlorid ....

.9 2-(2'-Phenyl-cäthylthio)rpyrido[l_J2-b]-l,2,4-thiadiafcoliumchlorid , Smp. 171-175° (Z) 2-(4'-Phenoxy-benzylthio)-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiadiazoliumbromid

2-n-lIexylthio-7-methyl-pyrilo[l,2-b]-l,2;4-thia~ diazoliumbromid ' '

2-Benzylthio-7-methyl-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiadia-Eoliumchlorid .

2-Methoxymethylthio-7-methyl-pyrido[l,2-bl-l,2,4-thiadiazoliuinchlorid

2-Methylthio-5~niethyl-pyrido[l,2-b1-1,2,4-thiadia-Eoliuinbromid

2-(2^l-Methyl-benzylthio)-5-methyl-pyridoil,2-b]-1,2, Ik- thiadiazoliumbromid

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. ■· t -

?258279

16 .ayyypyI^l^

thiadiazoliumchlorid «i

17 2~n-Hexylthio-5-methy1-pyrido[1,2-b?-1,2,4-thiadiazoliutnchlorid

18 2-Melhylthio-6-chlor-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiadiazoliumchlorid

19 2-(4'-Methyl-benzylthio)-6-chlor-pyrido[l, 2-b]-1,2,4-thiadiazoliumchlorid

20 2-(3^l-Methyl-butylthio)-6-chlor-pyridoIl,2-b]-l,2,4-thiadiazoliumchlorid

21-. 2-Methylthio-5,7-dimethyl-pyrido[l,2-bJ-l,2,4-thia-

diazoliumchlorid _;

22 2-Benzylthio-5,7-dimethyl-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiadiazoliurochlorid

23 2-(3',4'-Dichlor-benzylthio)-5,7-dimethyl-pyrido(l,2-b]-1,2,4-thiadiazoliumchlorid .

24 2-(3^f-Methyl-butylthio)-5,7-dimethyl-pyrldo(l,2_f-b]-l,2,A-thiadiazoliumchlorid

25 2-MeLbylthio-4-methyl-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiadiazoliumchlorid

26 2-BenzyHhio-4-methyl-pyrido[l,2-b]-l,2,4-thiadiazoliumchlorid

27 2-(4'-Nitro-benzyltbio)-4-methyl-pyrido[l,2-b]-l_J2,4-thiadiazoliumchlorid

28 2-(2'-Methylthio-Hthylthio)-4-methyl-pyrido{l,2-b?-1,2,4-th iadiazoliumchlaid

29 2-Methylthio-6-methyl-pyridoIl,2-b]-l,2,4-thiadia-Koliurnchlorid

30 2-MethoxynieLhylthio-6-met:l)yl-pyrido[l,2-bJ-l,2,4-thiadiazoliiirachlorid

31 2-(3'-Chlor-propylLhio)-6-mcthyl-pyrido[l,2-b)-l,2,4-thiadiazoliumchlorid

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ORfOlNAL INSPECTED

2-(2'-Phenyl-äthyltMo)-6-methyl-pyridoU,2-bJ -1, 2,4- -thiadiazoliumchlorid

2-Aethylthio-6-nitro*pyrido[l,2-b?-l,2».4-thiadiazoliumchlorid

2-(3^f-Hethyl-benzylthio)-6-nitro-pyrido[l*2-T3]-I₁2,4-thiadiazoliumchlorid

2-(4^l-Fluor-benzyltbio-6-nitro-pyrido[l_J 2^1-1,2,4-thiadiazoliumchlorid . · .

2- (2' -Methylthio-ätbylthio) -6-nitro-pyrido.[l, 2-b)-1,2,4-tbiadiazolIumchlorid

2-Propyltbio-4-nitro-7-chior-pyrido[l,2-b]^l_J 2,4-thiadiazoliumchlorid · ..'./.

2-Benzylthio-4-nitro-*7-ehlor-pyrido[l, 2-bJ-l,2,.4-tbiadiazoliumcblorid '

2-MethoxymeEbylthio-4-nitiro-7-chlor-pyrido[l₎2-b}-1,2,4-tbiadlazoliumchlorid

2-BenzyXthio-4-(3'-dimeühylamino-propoKy) —pyrido li,2-b}-l_J2,4-thiadiazoliurachlorid 2-(4^t-Trifluorinetbyl-benzyltbio)-pyridoil,2-b]-l»2»4-tiiiadiazoliuinchlorid

2-(4^f-MethoKy-benzylthio)-pyrido[l,2-bJ-lJ.2,4-thiadlazoliumchloiü

-■ 2-(4^t-Hetbylthio-benzyli:hiQ)-pyrido{X»2-bJ-l,2,4- , thiadiazol3.uinchlorid

2-(4'-PhenyXtbio-benzylthio)-pyrido[1,2-^1-1,2,4-thiadiazoliutncblorid . .

2-α^4^l-Dichlor-benzylthiQi-pyrido[^,*2-bl·-1^2»4- . thiaUazolitimcblorid, Smp. 205-210°, (Z). .

2-n-Hexyltbio-pyridq[l,2-bJ-l»2,4-thiadtäzo_;liumr ; chlorid, Stnp« 141-146°. _:

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Im folgenden werden einige Versuche 2ur Feststellung der anChelmintischen Wirksamkeit der neuen Pyrido[l,2-b}-1,2,4-thiadiazoliumsalze der Formel I beschrieben.

Versuche an durch Nematosplroides dubius befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen'verabreicht, die künstlich mit Nematospiroides dubius infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen WUrmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig tifizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von.den Mäusen symptomlos vertragen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten sehr gute Wirksamkeit, insbesondere das 2-Benzylthio-pyrido[li2-bJ 1,2,4-thiadiazoliumchlorid.

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Versuche an durch Hymcnolepis nana befallenem Mäusen

Bie Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere '-. durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartiginfizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten sehr gute Wirksamkeit, insbesondere das 2-Benzylthio-pyrido[l,2-b] 1,2,4-thiadiazoliumchlorid. .-""*"

Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten

Weisse Laborratten werden künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel·, mittels 3 voneinander unbhängigen Kotan^alysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandlet. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötete und auf noch vorhandene Lebercgel untersucht.

. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten sehr gute Wirkung, insbesondere das 2-Bcnzylthio~pyrido[l,2-b] 1, 2,4-thiadiazoliurnchlorid.

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Versuche an von Oxvuren befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit MKuseoxyuren infiziert v;aren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppc wurden die Wirkstoffe während 3 nacheinanderfolgenden Tagen einmal taglich verabreicht.

Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/-Körpergewicht.

Die Tiere wurden ,dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung gelötet-und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Ma'useoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Die erfindungsgeraässen Verbindungen zeijgten gute Wirksamkeit, insbesondere das 2-Benzylthio-pyrido¹l_> 2-b)li 2,4-thiadiazoliumchlorid.

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ORIGINAL tNSPECTB)

Claims

Patentansprüche

\J Derivate von 2-Mercapto-pyrido(1,2-b]l.2.4-thiadiazoliumsalzen der Formel I

R L- Ii ι

C-S-JV X-"' (I)

in welcher

R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy bedeutet,

A für einen geradkettigen oder verzvjeigten Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, der durch Dialkylaminö, Alkoxy oder Alkylthio substituiert sein kann, wobei die in diesen Resten vorkommenden Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, oder flir einen Aralkylrest der Formel

R₁

-C H₉
η 2n

steht, in der η 1-3 und R.. Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy Alkylthio mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Phenylthio unr> R„ Wasserstoff, • Halogen, Nitro oder Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X" das Anion einer nicht toxischen anorganischen oder organischen Säure darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2-Mercaptopyrido[l,2-b] 1.2. 4-thiadiazoliutnsalzen der Formel, I,

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(D

in welcher

R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy bedeutet,

A fur einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, der durch Dialkylamino, Alkoxy oder Alkylthio substituiert sein kann, wobei die in diesen Resten vorkommenden Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, oder fllr einen Aralkylrest der Formel

steht, in der η 1-3 und R₁ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit 1-4 je Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Phenylthio und.R« Wasserstoff, Halogen, Nitro, TrifXiormethyl oder Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X das Anion einer nicht toxischen anorganischen oder organischen Sflure darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man H-(2-Pyrldyl)-dithiocarbamins#ureester der Formel II

in welcher R und A die unter Formel I mgegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Oxidations mittel behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfurylchlorid, Brom, Jod oder Bleitctraazctat

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als Oxidationsmittel verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass tnan äquivalente Mengen des Oxidationsmittels verwendet,
5. ·. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gkennzeichnet, dass man als inerte Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole oder aliphatische Carbonsäuren verwendet.
6. " Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation bei 2O-25°C durchführt,
7. Anthelminthisehe Mittel, gekennzeichnet durch.einen Gehalt an wenigstens einem Thiadiazoliumsalz der Formel I gemäss Anspruch 1. "
8. Verwendung von Thiadiazoliumsalzen zur im Anspruch 1 definierten Formel I zur Bekämpfung von parasitären Helminthen.

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