AT349826B

AT349826B - Verfahren zur bekaempfung von helminthen

Info

Publication number: AT349826B
Application number: AT863276A
Authority: AT
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1973-07-07
Filing date: 1976-11-19
Publication date: 1979-04-25
Also published as: ATA863276A

Description


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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von Helminthen bei Tieren. 



     Benzimidazolcarbaminsäurealkylester mit Alkyl-oder   Acylresten in   5 (6) -Stellung   sind als Anthelmintica bekannt (P. Actor et al., Nat. 215,321   [1967]   ; DE-OS 2029637). 



   Es wurde gefunden, dass neue   5-Phenylsulfinylbenzimidazolyl-2-carbaminsäurealkylester   der allgemeinen Formel 
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 in der
R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und
Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Chlor oder Methoxy, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertlär-Butyl, bedeuten, wobei Methyl und Äthyl bevorzugt sind, Interessante chemotherapeutische Eigenschaften als Anthelmintica besitzen. 



  Sie sind besonders wirksam gegen eine grosse Anzahl von Helminthen, z. B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hystrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber   Magen-Darm-Strongyliden,   von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu grossen wirtschaftlichen Schäden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man den von Helminthen befallenen Tieren einen   5-Phenylsulfinylbenzimidazolyl-2-carbaminsäurealkylester   der allgemeinen Formel (I), vorzugsweise in einer Dosierung von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Kombination mit physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, oral oder parenteral verabreicht. 



   Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen   Hilfs- und   Trägerstoffen, wie Stärke, Cellulosepulver, Talkum, Magnesiumstearat, Zucker, Gelatine, Kalziumcarbonat,   feinverteiler Kieselsäure, Carboxymethyl-   cellulose od. ähnl. Stoffen, enthalten. 



     Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in   Betracht, z. B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl, Ricinusöl oder synthetischen Triglyceriden, wenn gewünscht unter   Verwendungvon grenzflä-   chenaktiven Stoffen, wie Sorbitanfettsäureester, hergestellt werden. Daneben kommen wässerige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitanfettsäureestern, gegebenenfalls unter Zusatz von Verdickungsmitteln, wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden. 



   Die Konzentrationen der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) in den damit hergestellten Präparaten liegen für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel vorzugsweise zwischen 2 und 20   Gew.-%.   



   Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Wirkstoffe kann dadurch erfolgen, dass man auf einen   5-Phenylthiobenzimidazolyl-2-carbaminsäurealkylester   der allgemeinen Formel 
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 in der R, und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein Oxydationsmittel einwirken lässt. 



   Als Oxydationsmittel kommen vorzugsweise äquivalente Mengen von Wasserstoffperoxyd in einer organischen Säure, vorzugsweise in Eisessig, Persäuren, wie z. B. Peressigsäure, Pertrifluoressigsäureoder Metachlorperbenzoesäure sowie Salpetersäure oder Chromsäure In Eisessig, bzw. die Salze dieser Säuren, ferner Permanganate, Hypochlorite, Perchlorate, Perjodate und Stickoxyde In Betracht. 



   Die Reaktion wird zweckmässig so durchgeführt, dass man zu einer   Suspension der Phenylthloverblndung   (II) in Eisessig   30% iges Wasserstoffperoxyd hinzufügt   und die Mischung bei Raumtemperatur so lange rührt, bis eine klare Lösung vorliegt. Man kann auch bei erhöhter Temperatur (bis   etwa 700C)   arbeiten. Die Abscheidung des gebildeten Sulfoxyds geschieht durch Zusetzen von Wasser zur Reaktionslösung. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert. 

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   Die als Ausgangsmaterial dienenden entsprechenden   5-Phenylthiobenzimidazolyl-2-carbaminsäurealkyl-   ester werden nach der   DE-OS2164690   durch Umsetzen von   4-Phenylthio-o-phenylendiamin   mit   S-Methyllso-   thioharnstoff und Chlorameisensäurealkylestern erhalten. 



   Die Herstellung der neuen Wirkstoffe wird In den folgenden Vorschriften veranschaulicht. 



   Vorschrift 1: 5-Phenylsulfinylbenzimidazolyl-2-carbaminsäuremethylester:
Eine Mischung aus 75 g   5-Phenylthiobenzimidazolyl-2-carbaminsäuremethylester,   750 ml Eisessig und 250ml 30%igemWasserstoffperoxydwird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entstanden Ist, wofür etwa 2 h nötig sind. Dann fügt man 1,51 Wasser zu, erwärmit kurz auf 80 C und filtriert den Niederschlag 
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 vom Fp. = 2480C (Zers.).vom   Ep.   =   2370C   (Zers.)   ;   4) aus   5-Phenylthiobenzimidazolyl-2-carbaminsäurebutylester,     Fp.   = 1980C (Zers. ), der 5-Phenylsulfinylbenzimidazolyl-2-carbaminsäurebutylester vom   J ! . = 2250C (Zers.) ;   
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 vom   Bp. =24000 (Zers.).   



   Wirkung gegen   Magen-Darm-Strongyliden :  
Zur Feststellung der Wirkung der gemäss der Erfindung verwendeten Wirkverbindungen wurden chemotherapeutische Untersuchungen an zirka 30 kg schweren   Schaflämmern   durchgeführt, die experimentell mit Larven von haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere   wurdeningefliesten Boxen gehalten,   die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde Im modifizierten McMaster-Verfahrennach Wetzel   (Tierärztliche   Umschau 6,209 bis 210   [19511)   die Einzahl pro Gramm Kot bestimmt.

   Unmittelbar danach wurde die   BehandlungderScha-   

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 fe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurde peroral, in einem Fall auch subcutan, eine Suspension von 2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml 
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 der nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet. 



   In der nachstehenden Tabelle ist die nach der vorstehend beschriebenen Versuchsmethodik ermittelte Wirkung der erfindungsgemäss verwendeten neuen Stoffe dargelegt. 



   Die aufgeführten Wirkstoffe sind diejenigen der Herstellungsvorschriften 1 bis 4. 
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<tb> 
<tb> 



  Wirkstoff <SEP> nach <SEP> Applikation <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> %
<tb> Vorschrift
<tb> 1 <SEP> subcutan <SEP> 2,5 <SEP> 100
<tb> peroral <SEP> 5,0 <SEP> 100
<tb> peroral <SEP> 2,5 <SEP> 100
<tb> 2 <SEP> peroral <SEP> 5,0 <SEP> 100
<tb> 3 <SEP> peroral <SEP> 5,0 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> suboutan <SEP> 2,5 <SEP> > 75
<tb> peroral <SEP> 5,0 <SEP> > 95
<tb> 
 
Beispiel : 4 junge männliche Mäuse   (Swiss-Webster ;   Gewicht 16 bis   20   g) werden künstlich mit 200 Larven der Gattung Nematospiroides dubius (Rundwürmer) und auf natürliche Weise mit 15 bis 40 Larven 
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 und Aspiculurisüblichen Ratten/Mäusefutter in den angegebenen Dosierungen bzw. in der angegebenen Dosierung vom 1. Tag bis zum Tag 18 verabreicht, wobei die Infektion am Tag 0 erfolgte. Die Tiere wurden am 18.

   Tag geschlachtet und die im gesamten Dünndarm, Caecum und Dickdarm verbliebenen Parasiten wurden gezählt und es wurden die Mittelwerte bestimmt. Die mittlere Zahl der einzelnen, in jeder   mitwirkstoff   behandelten Gruppe verbliebenen Parasiten wird mit der mittleren Zahl der in der Kontrollgruppe verbliebenen Parasiten verglichen. Dieser Vergleich wird als prozentuelle Verringerung der Parasiten im Vergleich zur Kontrollgruppe ausgedrückt. Die Daten, die mit Verbindungen erhalten worden sind, welche die gemäss der Erfindung einsetzbaren Wirkstoffe veranschaulichen, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. 



    5 (6)-Rt, R2-substituierte 5-Phenylsulfinylbenzimidazolyl-2- carbamins uremethylester   
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<tb> 
<tb> Ri <SEP> R <SEP> ! <SEP> Vorschrift <SEP> Nr. <SEP> Dosierung <SEP> dem <SEP> Test <SEP> unterworfene
<tb> bzw. <SEP> Fp. <SEP> (oC) <SEP> TpM <SEP> Gattung <SEP> (prozentuelle
<tb> Verminderung)
<tb> Nd <SEP> So <SEP> At
<tb> 4-Methyl <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 125 <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 62 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 59
<tb> 4-Methoxy <SEP> H <SEP> 9 <SEP> 250 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 125 <SEP> 60 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 62, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 98 <SEP> 98
<tb> 3-Chlor <SEP> H <SEP> top. <SEP> = <SEP> 2550C <SEP> 250 <SEP> 0 <SEP> 94 <SEP> 100
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> 125 <SEP> 0 <SEP> 63 <SEP> 77
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
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<tb> 
<tb> Rt <SEP> R2 <SEP> Vorschrift <SEP> Nr.

   <SEP> Dosierung <SEP> dem <SEP> Test <SEP> unterworfene
<tb> bzw. <SEP> . <SEP> (OC) <SEP> TpM <SEP> Gattung <SEP> (prozentuelle
<tb> Verminderung)
<tb> Nd <SEP> So <SEP> At
<tb> 3-Methoxy <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> =2250C <SEP> 125 <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> (Zers.)
<tb> 62 <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 125 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 
 Nd = Nematospiroides   dubius   So = Syphacia obvelata At = Aspiculuris tetraptera   PATENTANSPRÜCHE :    
1.

   Verfahren zur   Bekämpfung von Helminthen bei Tieren,   dadurch gekennzeichnet, dass man den davon befallenen Tieren einen   5-Phenylsulfinylbenzimidazolyl-2-carbaminsäurealkylester   der allgemeinen Formel 
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 in der
R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und
Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Chlor oder Methoxy bedeuten kann, vorzugsweise in einer Dosierung von 0,5 bis 50 mg/kg Körpgerwicht, gegebenenfalls in Kombination mit physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, oral oder parenteral verabreicht. 
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Claims

nach Anspruch 1,10. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man 5- (4-Methoxyphenylsulfinyl)- benzimidazolyl-2-carbaminsäuremethylester verabreicht.

11. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man 5(4-Methoxyphenylsulfinyl)benzimidazolyl-2-carbaminsäureisopropylester verabreicht. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1