DE2441202A1

DE2441202A1 - Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsaeurephenylester und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2441202A1
Application number: DE2441202A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Duewel; Reinhard Dr Kirsch; Heinz Dr Loewe; Josef Urbanietz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-08-28
Filing date: 1974-08-28
Publication date: 1976-03-11
Also published as: PL101396B1; DK384975A; KE3090A; BE832858A; JPS5910349B2; SU591142A3; CA1059136A; SU589912A3; ES440385A1; GB1516509A; CH611606A5; PL101537B1; IE41655L; ZA755485B; FI752396A; EG11811A; IE41655B1; FR2282880B1; BG25222A3; NL7509956A

Description

HOECHST
Aktiengesellschaft

Aktenzeichen: HOE 74/f

Datum: 27. August

.Dr.KM/.7

Antheluiinthisch v/irksame 2-Carbalkoxyamino-benziinidazolyl-5 (o)· sxilf onsäure-plienylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

^-Carbalkozy-amino-benzimidazolyj.derivate mit Alkyl, Acyl-,
Phenoxy- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung sind als An the 1-mintica "bekannt (P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967);
DOS 2,029,637 : DOS 2,164,690 ; DOS 2,363,548).

Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-pheüylester der

Formel (1)

R₂

in der R₁ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Rp und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4
C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Carbalkoxy aitt 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest oder CN "bedeutet.

Besonders "bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), in denen

609811/0931

R₁ Methyl, Rp und R~ jeweils Wasserstoff bedeutet.

Als Alkylreste in den Substituenten R₁, R^ und R^, kommen in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen in den Substituenten Rp und R, kommen in Betracht: Methoxy, Äthoxy, Propcxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten Rp und R^ kommen in Betracht: Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in den Substituenten Rp und R^ kommen in Betracht: Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutox.y.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 2-Garbalkoxy-amino-benzimIdazol-5(6)-3ulfonsäurephenylester der Formel (1), in der R₁, Rp und R~ die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (2), in der Rp und R~ die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben,

-OSO -ff^ ² (2)

a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel (3)

M=C-H-COOR₁ (3)

H
in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat, oder

b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (4),

NC-Il-OOOR₁ (4)

I
H

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat, jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5, kondensiert odor

609811/0931

c) mit einem N-Dichlorinethylen-carbamidsäure—ester der !Formel (5)

Xl
^ (5)

in welcher R₁ die angegebene Bedeutung hat, "bei einer Temperatur ί
oder

tür zwischen -10° und +40° C in Gegenwart einer Base umsetzt,

d) mit einem Bis-Alkyl- oder Bis-arylthio-methylen-amino-ameisensäureester der Formel (6) ■ ·

^C=N-C-OR₁ (6)

5 ö .

in welcher R., die für Formel (1 ) angegebene Bedeutung hat und R. und Rp. entweder gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- bzw. Benzylrest der .Formeln (7) bzw. (8) bedeuten,

wobei für X unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitrogruppe steht, oder in welcher. R. uiid'-R^ auch zu einem Ring verbunden sein können, der 2 oder 3 Methylen-Gruppen enthält, und in welcher η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, umsetzt.

_ 4 60981 1 /0931

Die Reaktionsablaufe können durch das nachstehende Schema wiedergegeben werden»

^H-C=HHj₂-H₂SO₄ SCH (Q ^

ClCOOR₁ ')

HN=C-N-COOR

(3)

NC-NCa (11)

ClCOOR (10)

NC-N-OOOR

H U)

/gVoH+ClSO,

Rr

-0-SO₀^nJ¹¹V ^R°

0-SO,

(13)

₍₁₂₎

Clv Cl"

0 (5)

(15)

NO

NO₂ ^uE2

U-Uu₂ ι

C-NH COOR-

(1) ^a

609811/0931

(C)

Zur Durchführung der Reaktion nach a) mischt man zunächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat der Formel (9) und einen Chlorameisensäureester der Formel (10), in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Forme] (1) hat, in Wasser, gibt tropfenweise eine starke Base zu, beispielsweise 25$ige Natronlauge, wobei die Temperatur niedrig gehalten wird, vorzugsweise um 0° C. Das sich bildende Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel (3) braucht nicht isoliert v/erden.

Als Chloramejsensäureester der Formel (10) kommen beispielsweise in Frage der

Chlorameisensäure-methylester,

Chlorameisensäure-äthylester,

Chlorameisensäure-propylester,

Chlorameisensäure-isopropylester,

Chlorameisensäure-butylester, · · .

Chlorameisensäure-isobutylester,

Chlorameisensäure_tertiärbutylester.

Der pH-Bereich des wie verstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmäßig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phenylendiaminderivat der Formel (2) zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid. Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzusetzen.

- 6 609811 /0931

Als o-Phenylendiaminderivate der SOrinel (2) kommen beispielsweise in Betracht der

3,4-Diainino-benzolsulfonsäure-phenylester

¹¹ " -4-chlor-phenylester

¹¹ " -3-chlor- "

" » " -2-chlor- »

·? " -2,5-dichlor-phenylester

¹¹ " -3,5-dichlor- "

¹¹ " -4-brom-phenylester

¹¹ ' " -3-brom-phenylester

¹¹ " -2-brom- «

¹¹ . " -4-methyl-"

¹¹ » . -3-methyl-" -

¹¹ " ~2-methyl-"

¹¹ - " -4-tert.butyl-phenylester

¹¹ " -2,4-dimethyl- » _:

" " -2-chlor~4~niöthyl-p]ienyl ester

¹¹ ■ » -2-chlor-6-methyl- "

" " -3-cblor-4-meth:_i'Ί-- "

¹¹ " -3-chlor-6-methyl- "

" " -3-ciilor-4-carbätho.xy-phen7/lester

¹¹ " -4-clilor-2-methyl-pliexiyl ester

" " -4-chlor-3-methyl- "

^ir. " -4-chlor—3,5-dimethyl-phenylester

" » -3,5-bistrifluormethyl- "

¹¹ " -4-methoxy-phenylester

¹¹ » -3~methoxy- "

» " -2-methox;/- "

¹¹ " , -4-propoxy- "

¹¹ " -4-isopr-cpoxy-phenylester

" " -4-butoxy-phenylester

¹¹ " -4-isobutoxy--phenylester

Zur Umsetzung der Reactions partner ist eine Teciperatur zv/ischen und 100° C zweckmäßig; die Reaktionsdauer kann zwischen Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Mcthyltnercaptan frei. Die Isolierung der 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester der Formel (1) erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes.

60981 1/0931 " ⁷ ·

Man erhält so den . ^;

2-Carbomethoxyamino-5-benziIIlidazol-sulfonsäure-phenylester

¹¹ . .

¹¹ ·

¹¹

» ¹¹

Il	-4-chlor-phenylester
Il	-3-chlor- "
ti	-2-chlor- "
Il	-2,5-dichlor-phenylester
It	-3,5-&1chlor- "
Il	-4-broTn-phenylester
Il	-3-brom- "
It	-2-brom- " -
Il	-4-m.etliyl-phenylester
Il	-3-methyl- "
Il	-2-methyl- »
Il	-4-tertv'butyl-ph.enylester
Il	-2,4-dimethyl- »
Il It	^-chlor^-methyl'-phenylester
ti	^-chlor.^-car'bäthoxy-"
It	-4-ch.lor-2-methyl—phenylester
	-4-chlor—3-methyl- ■"
	-4-chlor-3,5-dimethyl "
Il	-3,5-bistrIfluormethyl"
Il	-4-tae th oxy-phenyl e s t er
Il	-3-meth.oxy- "
Il	-2-methoxy- "
Il	-4-propoxy- "
Il	-4-isopropoxy "
ti Il	-4-butoxy- "

2-CaI·bäthoxyaπlino-5-benzimidazol-sulfonsäure-ρh.enylester 2-Garbopropoxyamino- " " "

2-Carbisopropoxyamino- " .«.-'. n -

2-Carbobutoxyaraino- " " "

2-Oarbisobutoxyamino- " " " "

2-Oarbo-tertlärbutcxyaraino- " " "■"■ ■ ^;

- 8 — 609811/0931

Zur Durchführung der Reaktion nach I)) fügt man zunächst einen Chlorameisensäureester der Formel (10), wie er auch für die Reaktion nach a) verwendet wird, zu einer wässrigen Suspension von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calcium-Salzes (11), wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 40 und 60 0 hält.

Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält man das Cyanamidcarboxylat der Formel (4) im Filtrat.

Das so erhaltene Cyanamidcarboxylat (4) wird mit einem o-Phenylendiaminderivat (2) versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 4, eingestellt. Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch zv/eclcmäßig zwischen 30 und 100 C, und zwar je nach Reaktivität des o-Phenylendiaminderivates zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Reaktionsprodukt (1) durch Abfiltrieren und Waschen isoliert.

Das o-Phenylendiaminderivat (2) kann entweder als freies Amin in der vorstehend angegebenen Weise mit einem Alkyl-S-methylthioharnstoff-carboxylat (3) oder in Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder ähnlichen¹ verwendet werden.

Zur Durchführung der Reaktion nach c) setzt man zweckmäßig 1 Mol eines o-Phenylen-diamin-derivates der Formel (2) in Gegenwart von 2 Mol Base mit 1 Mol eines N-Dichlormethylen-carbaminsäureesters der Formel (5) um.

Als Basen kommen infrage Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate oder tertiäre organische Basen. Als Beispiele seien genannt: Natriumhydroxid, Natriumhydrogenparbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin, Pyridin und Methyl-substituierte Pyridine.

Die N-Dichlormethjrlen-carbaminsäureester der Formel (5) können ' nach DOS 1 932 297 aus dem bekannten Dichlormethylen-carbamid- ' säurechlorid mit Alkoholen ir Gegenwart eines inerten „ q „

809811/0931

organischen Lösungsmittels, wie Äth3r, Idosan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, "bei Temperaturen zwischen 0° und 40° C hergestellt v/erden.

Als Beispiele für N-Dichlormethylen-carlDaminsäureester der •Formel (5) seien genannt der N-Dichlormethylen-carbaminsäuremethylester, -äthylester, -isoprcpylester, -propylester, n-fcutylester und sec.-tmtylester.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen kommt der Bereich zwischen —10 und 60 , vorzugsweise der zwischen 0 und 30 infrage.

Zur Durchführung der Reaktion nach d) setzt man zweckmäßig 1" Mol des o-Phenylen-diamin-derivates der Formel (2) mit 1 Mol des Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamrno-ameisenuaureesters der Formel (6) in einem inerten Lösungsmittel wie· Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropyläther oder Chloroform "bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels um.

Man kann gemäß dem Verfahren der Erfindung den Bis-alkyl- oder arylthio-methylenamino-ameisensäureester auch erst im Reaktionsgefäß aus dem Hydrochlorid des Imino-dithiokohlensäureesters durch Zufügen eines Chlorameisensäureesters der Formel (10), wie er auch für die Reaktion nach a) verwendet wird, erzeugen.

In diesem Fall muß ein Säureakzeptor zugegen sein, der eine organische oder anorganische Base, wie Natriumhydroxid, Natrium-"bicarbonat oder Triäthylamin sein kann. Als "Se akt ions medium eignen sich polare und unpolare Lösungsmittel wie Äther, Aceton, Dioxan, V/asser, Dimethylformamid, Benzol oder Cyclohexan, wo"bei man die Temperatur vorteilhaft nicht über 20° C steigen läßt.

Die Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureester sind aus den entsprechenden Ditbio-iminokohlensäureestern durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern der Formel (10) nach US-Patent 3 562 290 zugänglich.

109811/0931

Als Beispiele für Bis-alkyl- oder Bis-aryltlxio-methyleriaminoameisensäureester der Formel (6) seien genannt:

der Bis-methylthio-methylen-amino-ameisensäure-methylester, der Bis-methylthio-methylen-amino-aaeisensäure-äthylester, der Bis-niethylthio—methylen-amino—ameisensäure-propylester, der Bis-methylthio-methylen-amino-ameisensäure-isopropylester, der Bis-methylthio-methylen-amino-ameisensäure-butylester, der Bis-methylthio-methylen-amino-ameisensäure-sec.butylester, der Bis-butylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester, der Methylthio-^utylthio-methylen-amino-ameisensäure-methylester, der Allylthio-cyclohexylthio-methylenamino-ameisensäure-methyIester, der Methylthio-phenyl-thio-methylenamino-ameisensäure-methylester, der Methyl thio-(3. ^-dichlor-benzyl-thioj-methylenamino-ameiser¹-3äure-Methylester oder

der Methylthio-(2-ehlor-4-methylthio)-methylenamino-ameisensäure-

methylester.. . . ·

Das als Ausgangsmaierial dienende o-Phenylendiaminderivat der Formel (2) für die Reaktionen a) "bis d) wird durch Reduktion eines entsprechenden Amxnonitroaerivates der Formel (12) erhalten, in der R₂ und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben. D? e Reduktion kann "beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 20 und 60° C oder durch Behandeln mit reduzierenden Agentien wie Na-dithionit, erfolgen.

Die Amino-nitro-derivate der Formel (12) v/erden ihrerseits durch Reaktion der entsprechenden Chlor-nitro-verbindungen der Formel (13), in der R„ und R~ die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmivtei wie Dioxan oder Methanol bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck gewonnen, Die Chlor-nitro-verbindungen der Formel (13) wiederum werden erhalten, indem man 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäurechlorid (1p) mit einem Phenol der Formel (14), in der Rp und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, in einem inerten Lösungemittel in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin umsetzt.

Die 2-Garbalkoxyamino—fcenzimidazolyl-5(6)~t \. ons'.ure-phenylester geu>äß der Erfindung sind wertvolle Ch^mo liho^apeutica und

101811/09 31 _BAD "

eignen sich zur Bekämpfung von parasitären lirkrankungeri bei Mensch und Tier. ..

Sie sind besonders v/irksam gegen eine große Anzahl von Helminthen, z.B. Kacmonchus, Trichostrongylus, Oster.tagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoina, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Yifirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch, diese Parasiten.führt zu großen wirtschaftlichen Schaden,, weshalb die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung finden. ' .

Die Wirkstoffe der Formel (1) werden ,je nach" Lage des Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage lang verabreicht.

Zur oraHen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie Stärke, Cellulosepulver, Talcum, Magnesiumstearat, Zucker, Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen Stoffen enthalten. , ...

Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht, z.B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl, Ricinusöl oder synthetischen Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol al3 Antioxydans und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Pettsäureestern, ggf. unter Zusatz von Verdickungsmitteln, wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden. ·

Die Konzentrationen der Wirkstoffe gemäß der Erfindung in den damit hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent; für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 u. 80 Gew.-^.

609811/0931; ...... . ""¹² "

Zur Peststellung der Wirkung der Verbindungen gomäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden v/aren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau, 6j_ 209 - 210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8·Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als Suspension in jeweils 10 ml einer I^igen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7., H. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnt.

Die Verfahrensprodukte sind nicht nur oral appliziert ausgezeichnet wirksam, sondern wirken auch parenteral in Dosierungen herab bis zu 2 mg/kg. Damit sind sie vergleichbaren Benzimidazolderivaten, insbesondere allen bekannten 5(6)-substituierten 2-Benzimidazol-carbaminaten weit überlegen.

- 13 609811/0931

Beispiel 1

Man läßt zu einer gut gerührten Mischung von 27,8 g S-Methylthioharnstoffsulfat in 44 ml V/asser und 13 ml Chlorameisensäuremethylester bei einer 10 nicht übersteigenden Temperatur unter Eiskühlung 60 g 25/^ige Natronlauge tropfen. Man rührt noch eine halbe Stunde nach und fügt sodann ein Gemisch aus 10 .ml Eisessig und 100 ml Wasser zu. ' .·

Hierauf fügt man 24,2 .g 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester, gelöst in 100 ml Isopropanol dazu und erhitzt 2 Stunden lang am Rückfluß, wobei sich schon bald ein fester Niederschlag abzuscheiden beginnt.

'o-

Man saugt ab, wäscht gut mit Methanol und anschließend Wasser aus und erhält nach dem Trocknen 19 g des 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylesters. ■ J Zur Reinigung löst man das Rohprodukt.in 250 ml Dioxan, filtriert mit Kehle und versetzt das-Filtrat mit 50 ml Wasser. Die Ausbeute an analysemreinem Produkt beträgt 14g mit einem Zercetzungspunkt von 242 C.

Dar 3,4-Diauiino-benzolsulfonsäure-phenylester wird dargestellt, indem man 27 g 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester in 300 ml.Methylgl.ykol mit Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Man 3augt vom Katalysator ab und erhält nach dem Einengen den 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester als Rohprodukt in Form von 25 g eines dunklen Öles, das direkt zum Ringschluß verwendet v/erden kann. . ■ "

Zur Darstellung des 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylesters werden 54 g 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester in 500 ml Dioxan bei 5 at Überdruck gasförmigem Ammoniak 5 Stunden bei 50 gehalten und das Lösungsmittel darauf in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Methanol und Wasser versetzt, wobei nach kurzer Zeit ein fester Niederschlag entsteht, der abgesaugt wird.

Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Methanol und daraiif Benzol

-H-609811/0931

resultieren 23 g des 3-Nitro-4-amirjO-b3nzolsulfonsäjre-phenylesters vom P.P. 104° G.

Der 3-Nitrc-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester wird erhalten, indem man 51 g 3-Nitro-4-chlor-benzclsulfons&urechlorid mit 18,8 g Phenol in 120 ml Aceton mischt und unter Kühlung "bei einer 10° nicht übersteigenden Innentemperatur 28 ml Triäthylamin zutropft. Man rührt noch einige Stunden "bei Raumtemperatur und versetzt sodann mit Wasser, wobei sich ein Öl abscheidet, das über Äther aufgearbeitet wird.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol fallen 54 g 3-Nitro-4-chlor-benzolsulforisäure-phenylester vom P.?. 71 C an.

Analog v/erden unter Verwendung entsprechend modifizierter Ausgangsmaterialien dargestellt: ■

2) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-chlor-phenylester

P,P. 84° C

und 3-Nitro-4~&mino-benzolsulfonsäure-4-chlor-phenylester

P.P. 156° C

und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-chlor-phenylester der 2-CarlDomethoxyamino-5-benzimidazol-sulf onsäüre-4--chlorphenylester vom P.P. 250 G (Zers.),

3) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-ehlor-phenylester

P.P. 68° G

und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-chlor-phenylester

P.P. 138° G

und 3,4-Diamino-b9nsolsulfonsäure-3-chlor-phenylester

P.P. -84° C

der 2-Carbometboxyamino-5-benzimidasol-sulfonsäure-3-chlor-

F.P. 234' (Zers. ).

phenylester F. P. 234° C

4) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-2-c!ilor-phenylester und 3-Nixro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-chlor-phenylester und 3,4-Dianino-benzol3ulfonsäure-2-chlor-phenylester

- ¹

609 8*11/0931 ■

der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimJäa2oi-sdlfonEäure-2-chlorphenylester.

) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfcnsäure-2,5-diehlor-plienyleeter und 3-Nitro—4-amino-benzolsulfonsäure-2,5-dichlor-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2,5-dichlor-phenylester der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2,5-dichlorphenylester. .

6) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3,5-dlchlor-phenylester

P.P.. 104° C . und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3,5-dichlorphenylester

. . P.P. 16.4° C-

und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-3,5-dichlor-phenylester

P.P. 116° 0 .

der 2-Garbomethoxyaniino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3,5-dichlor-phenylester P.P. 250° C (Zers.)

7) Über 3-Witro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-brom-phenylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-brom-plienylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-brom-phenylester der· 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsaure-4-bromphenylester.

8) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-brcm-phenylester

P.P. 72° 0 und 3-Nitro~4-amino-benzolsulfonsäure-3-brom-phenylester

P.P. 141° C und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-brom-phenylester

P.P. 94°

der 2-Carbomethoxyamino-5-benziniidazol-sulfonsäure-3-'brcinphenylester P.P. 242° C (Zers.),

- 16 -

6098 11/09 31

41202

9) Über 3-Nitro-4-ch.lor-benzolsu.lfansäure-2-brom-phenyiester und 3-Nitro-4-amino-'benzolsulfonsäure-2-broin-phen7lester und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-brom-phenylester der 2-Carbcmethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-bromphenylester.

10) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-methyl-phenylester

P.P. 68° C und ^-Nitro^-amino-benzolsulfonsaure^-inethyl-phenylester

P.P. 135° C

und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-'met]iyl-phenylester ■ der 2-Carbomethoxyainino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-

metbyl-phenylester " P.T. 240° C (Zers.),

11) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-mGthyl-phenylester

P.P. 60° C und 3-3iitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-iQethyl-phenylester

P.P. 138° C und ' 3,4-Biamino-benzolsulfonsäure-3-methyl-phenylester

P.P. 84° C der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3-

me-thyl-phenylester P.P. 234° C (Zers.)

12) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-2-methyl-phenylester und 3~Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-methyi-pheriylester und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-methyl-phenylester der 2-CarboΐnethoxyaInino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-metllylphenylester.

13) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsaure-4-tert.butyl-phen.vl-

estor

und 3-Niti-o-4-amino~benzolsulfon3äure-4-ter^.butyl-phcnyl-

ester

und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-to:. "f . . α ty .-phenylester

dar 2-Carboaethoxyamino-5-benziTnidazolsuxf ens-.-'ure-tert. butylphenylester. ·

6 0 9 811/0931 ^ßAD original - 17 -

14) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolenlfons U-ure-2,4~ dime thyi-phenyl-

ester

und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2,4-dimethyl-pkenyl-

ester'

und 3,4-üiamirio-benzolsulfonsäure-2,4-aimethyl-phenylester der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2,4-dimethyl-phenylester. ·■ '

15) Über 3-Nitro-4~chlor-benzolsuifonsäure-2-ehlor-4-niethyl-

phenylester und 3-^itro-4-amino-benzolsulf onsäure-2-chlor-4-mei:liyl-

phenylester und 3, 4-Diainino-benzolsulf onsäure-2-chlor-4-niethyl-

phenylester

der 2-Carboniethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-clilor-

4-methyi-phenylester.

16) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-2-chlor-β-■nlet]^yl-phe-

nylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-^-chlor-S-methyl-

phenylester und 3 j 4-Maniino-benzolsulf onsäure-2-chlor-6-metliyl-

phenylester

der 2-Oarb oinethoxyamino-5-benziinidazol-sulf onsäur e-2-cb.lor-

6-methyl--phenylester.

1?) Über 3-iiitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-chlor-4-meth7/-l-

phenyiester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-chlor-4-iaethyl-

phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-chlor-4-'niethyl-p¹nenyl-

■ ester der 2-Carbomethoxyamino~5-benzimidazol-sulfonsäure-

3-chlor-4-iaethyl-phenylester.

- 18 -609811/0931

18) Über J-Mtro^-chlor-benzoldulfonsäure-^-chlor-ö-methyl-

phenylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-chlor-6-methyl-'

phenylester und 3 > 4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-chlor-o-inethyl-phenyl-

ester

der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3r-chlor-

6-methyl-phenylesΐer.

19) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-chlor-4-carbäthoxy-

phenylester

und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfon3äure-3-chlor-4-carbäthoxy- ;. · " - phenylester

und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure~3-chlor-4-carbäthoxy-7

phenylester

der 2-Carbomethoxyaraino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3-chlorT

4-carbäthoxy-plienylester,

20) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-chlor-2-methyl-

phenylester und 3-i^vTitro-4-amino-benzolsulf onsäure-4-chlor-2-'niethyl-

phenylester und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-chlor-2-methyl-phenyl-

ester

der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsüure-4-chlor-

2-methyl-phenylester.

) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-chlor-3-methyl-

phenylester und 3-lίitro-4-aπlino-benzolsulfonsä"αre-4-olαlcr-3-Inethyl-

phenylester

und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-chlor-3-cethyl-

phenylester

der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidasc)l-sulfonsäure»4-chlor~

3-me thy1-ph enylester.

- 19 -609811/093 1

22) Über 3-Nitro-4-chlor-benzol3ulfonsäure-4— c-iloü-3,5-dimethyl-

phenylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure--4-chlo.r-3,5-dimethyl-

phenylester und 3, 4-I'iamino-'benzolsulf onsäure-4-chlor-3, 5-dimethyl-

phenylester

der 2-Carbomethoxyamino-5-'benzimidazol-sulf onsäure-4-chlor-

3,5-dimethyl-phenylester.

23) trber 3-Hitro-4-chlor-"benzolsulfonsäure-3,5-tistrifluormetliyl-

phenylester und 3-Nitro-4-amino-'benzolsulf onsäure-3, 5-"bistrif luormethyl-

phenylester und 3 j 4-Diamino-benzolsulf onsäure-3,5-t)istrif lucrineth:/!- ~

der 2~Car"bomexhoxyaniino-5-"benzimidazol-sulf onsäure-3,5-

• "bistrifluormethylphenylester.

24) tlber 3-Hitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-inethoxy-phenyle3"cer

P.P. 83° C und 3-Nitro-4-amino-t)enzolsulf onsäure-4-Tnethoxy-plienylester

!••P. HO⁰ C

und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-me"fchoxy-phenylester der 2-Carbomethoxyamino-5-'benzimidazol-sulfonsäure-4-

methoxy-phenylester F.P. 228° C

(Zers.).

25) tiber 3-Nitro-4-chlor-'benzolsulfonsäure—3-methoxy-phenyl—

ester Öl und 3-Nitro-4-amino-lDenzolsulf onsäure-3-meth.oxy-phenylester

P.P. 116?. C und 3»4-Diamino-"benzolsulfonsäure-3-methoxy-phenylester Öl der 2-Carbomethoxyamir.o-5-benzimidazol-aulfon8äure-3-

methoxy-phen-'lester

' ""?..?. 22^r'° G (Zers.).:

- 20 609811/0931 _{eAD 0R1QlNÄL}

■ - 20 -

26) Über 3ⁱ-Hi"tro-4-chlor-ben2olsiⁱ.Ti'o"£isäuTe-2-methoxy-plienylester und 3~Nltro-4-ainino-benzolsulfonsäure-2-inethoxy-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-methoxy-phenylester der 2-Carl)ometlioxyamino-5-benziniidazol-sulfonsäure-2-

methoxy-phenylester.

27) Über 3-Nitro-4-ciiior-benzolsulfonsäure-4-propoxy-Ohenylester .und 3-Hitrc-4-?mino-benzolsulfonsäure-4-propoxy-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-propoxy-phenylester der 2-Carbomethoxyamino-5-beriziinidazol-sulfonsäure-4-

propoxy-phenylester.

28) Über 3-iiitro-4-chior-ber-zolsulfonGäure-4-isopropoxy-phenyl-

ester und ' 3-I^vTi"tro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-isopropoxy-

phenylester

und 3 > 4-Diamino-benzolsulfonsäure'-4-isüpropoxy-phenylester der 2-öarbomethoxyaaino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-

isopropoxy-phenylester,

29) Über 3-ITitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-bu-toxy-phenylester und 3-Hitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4--butoxy-phenylester . und 3,4-Diamino-benzolfoulfonsäure-4~butoxy-phenylester der 2-Carboαethoxyamino-5-benziIαidazol-sulfonsäure-4-

butoxy-phenylester.

30) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolDulfonsäure"3-äthoxy-phenylester

• als Öl und 3-Mtro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-äthoxy-phenylester

P.P. 86° G und 3»4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-äthoxy-phenylester

als Öl

.der 2-Carbomethoxyamiijo-5-benzimidaKol-sulfonsäure-3-Hthoxy-

phenylester P.P. 212° C

(Zers.).

- 21 6098 11/0931

) Über 3-Nitro-4-chlor-benzoleulfoaailuj-e-i-—isobutoxy-i-phenylestei und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-isobutoxy-phenylester und 3 j 4-Diamino-benzolsulfonsäüre-4-isobutoxy-phenylester der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4--iso-

butoxy-phenylester.

32) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-cyano-phenylester

P.P. 118° C und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-cyano-phenylester

F.P. 183° C

und 314-Diamino-benzolsulfonsäure-3-cyano-phenylester der 2-Carbomethoxyainino-5-benzimidazol~sulfonsäure-3-

cyano-phenylester Έ¹.?. -265 C (Zers.),

33) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester und 3-Nitro-4-aniino-benzol3ulf ons-äure-phenylester und 3>4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester der 2-Carbäthoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylester,

34) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester und 3,4-Diamino-benzclsulfonsäure-phenylester der 2-Carbοpropoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäurephenylester.

35) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester der 2-Carboisοpropoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäurephenylester.

- 22 -609811/0931

36) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsuxiOnsäure~pheiiylester

und 3-Nitro~4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester .und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester der 2-Carbobutoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäurephenylester.

37) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfcnsäure-phen:/lester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure—phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester

der 2-Carboisobutoxyanino-5-benzimidazol-sulfonsäurephenylester.

38) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester. der 2-Garbo-tert.butoxyamJno-5-benzimidazol-sulfonsäurephenylester.

- 23 60 9 8Ί1/0931

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

.. 2U'12Q2

2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulionsäure-phenylester der Formel (1 ) ' ■ ' '

C-ITH-COOR₁ (1 )

in der R. Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Rp und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff. Hydroxyl, Alkoxy mit T bis 4 C-Atomeu, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, .Carbalkoxy mit "I bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest oder ClI bedeutet. · . ■"""-■ ·

Z) Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-ainino-benzimidazol-5(6)-sulfonsäure-phenylestern der Formel (i) in Anspruch 1, in der R^, R^ und R die dort angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (2), in der R_g und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) haben,

(2)

a) mit einem Alkyl-S-raethyl-thioharnstoff-carboxylat der Eormel (3)

HlI=C-Ii-COOR

(3)

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat, oder

-24-

6098 1 1 /0,93 1

. ' 2A412Q2

-Zk-

b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (4),

NC-N-COOR₁ (4)

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel M) hat, jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, kondensiert oder·

c) mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure-ester der .Formel (5)

(5)

in welcher R₁ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder -._ ... · " · ·

d) mit einem Bis-Alkyl- oder Bis-arylthio-methylen-amino-ameisen-.säureester der Formel (6) ■ ' "

⁴ \

• . · J^C=N-C-OR₁ (6)

in welcher R₁ die für Formel (1) angegebene Bedeutung hat und

R. und R_n- entweder gleich oder verschieden sind und einen 4 p

Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einsn Alkenylrpet mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Cyclohexyirest oder einen gegobenenialls substituierten Phenyl- bzw. Benzylrest der Formeln (7) bzw. (8) bedeuten,

'^=ΓΛ " ^ -CK₂-

-25-

609811 /0931

wobei für X unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitrogruppe steht, oder in weicher H^ und-R^ auch zu einem Ring verbunden sein können, der 2 oder 3 Methylen-Gruppen enthält, und in welcher η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, umsetzt.

3) Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, dai3 es einen 2-Carbalkoxyamino-benzimidazol-5(5)-sulfonsäure-phenylester der Formel (1) in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.

4) Verwendung eines 2-Carbalkoxyamino-benziraidazcl--5(6)-sulfonsäure-phenylester der Formel (1) in Anspruch 1 zur Be- kämpfung von Helminthen.

609811 /0931