Předložený vynález se týká způsobu výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5(6)-ylsulfonové kyseliny, které jsou použitelné jako anthelminticky účinné látky.

2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-deriváty s alkylovými, acylovými, fenoxylovými zbyitky a fenylthioskupinami v poloze 5(6) jsou již jako anthelmintika známé [P. Actor a další, Nátuře 215, 321 (1967), DOS 2 029 637, DOS 2 164 690, DOS 2 363 348].

Předmětem vynálezu jsou anthelminticky účinné fenylestery 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazolyl-5(6)-sulfonové kyseliny obecného vzorce 1

v němž

Rl znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rz a Rs znamenají vždy nezávisle na sobě vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylovou skupinu, alky2 .-· ;lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s í . až 4 atomy uhlíku v alikoxylové části nebo kyanoskupinu.

Jako alkylové zbytky v Substituentech Ri, Rž a R3 přicházejí v úvahu: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl. jako alkoxysikupíny v substituentech R2 a Rs přicházejí v úvahu: methoxyskupina, ethoxyslkupinia, propoxyskupina, isopropoxysíkupina a butoxyskupina. Jako atomy halogenu v substituentech Rz a R3 přicházejí v úvahu: fluor, chlor, brom a jod. Jako alkoxykarbonylové skupiny v substituentech R2 a R3 přicházejí v úvahu methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina nebo butoxykarbonylová skupina.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, v němž Ri znamená methyl,- R2 znamená vodík a Rs znamená vodík, chlor, brom, třifluormethyl, methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskuplnu, přičemž Řs je se zvláštní výhodou v poloze 3 fenylového kruhu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylamlnobenzimidazol-5(6)-ylsulfonové kyseliny vzorce 1, v němž Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam, který -spočívá v tom, že še derivát ó-fenylendiamínu obecného vzorce 2

v němž

Rz a R3 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N-dichlormethylenkarbamátem obecného vzorce 5

Cl ./

Rl—O—C—N='C \

o Cl (5) v němž

Ri má shora uvedený význam, při teplotě mezi —10 a +40 °C v přítomnosti báze.

Průběh reakcí lze znázornit následujícími reakčními schématy:

v

Cl

CíK ( 2 ) + ; >^C=N-C -OR_n O (57

•V

C-NH-COOP.

'i/

H

Za účelem provádění reakce podle vynálezu se nechá reagovat účelně 1 mol derivátu o-fenylendiaminu vzorce 2 v přítomnosti. 2 molů báze s 1 molem N-dichlormethylehkarbamátu vzorce.5.

Jako báze přicházejí v úvahu hydroxidy, uhličitany a kyselé uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo terciární organické báze.-Jako příklady lze uvést: hydroxid sodný, kyselý uhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan draselný, triethylamln, pyridin a methylsubstituováné pyridiny.

N-dichlormethylenkarbamáty vzorce 5 se mohou vyrábět podle postupu popsaného v DOS 1932 297 ze známého chloridu kyseliny dichlormethylenkarbamové a alkoholů v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako etheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu při teplotách mezi 0 a 40 °C.

Jako příklady N-dichlormethylenkarhamá196284 tů vzorce 5 lze uvést: methylester, ethylester, isopropylester, propylester, , n-butylester a sek.butylester kyseliny N-dichlormethylenkarbamové.

'Reakční teploty ee mohou .měnit v širokém rozmezí. Obecně přichází v úvahu rozmezí mezi —10 a 60 °C, výhodně mezi 0 a 00 °C.

Jako deriváty o-fenylendiaminu vzorce 2 přicházejí v úvahu například:

fenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4-chlorfenylester 3,4-diaminobenzensulfono;vé kyseliny,

3- chlorfenylester 3,4-diaminobenzensulfonbvé kyseliny,

2- chlorfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2.5- dichlořfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

3.5- dichlorfenylester 3,4-diamiňobenzensulfonové kyseliny,

4- bromfenylester- 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny, :

3- břomfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2- bromfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4- meťhylfenylester 3,4-diaminobenzensulfo nové kyseliny,

3- methylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2-methylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4- terc.butylfenylester 3,4-diaminabenzensulfonové' kyseliny,'

2.4- di'methylfenylester '3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2-chlor-4-methylfényiester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,.

2- chlór-6-methylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny, '

3- chlor-4-meťhylfenyléster 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

3-chlor-6-methylfenylester 3,4-diaminoben- , zensulfonové kyseliny, ’

3- chlor-4-karbeth'oxyfenylester 3,4-diaminobenzensdlfonové kyseliny,

4- chlor-2-methylfenýlešter 3,4-díamino. benzensulfonové kyseliny,

4-chlor-3-methylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4-chlor-3,5-dimethylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

3.5- bistrlfluormethylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4-methoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kýseliny, .

3- methoxyfenylester 3,4-diamínobenzensulfonové kyseliny,

2-methoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4- propoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4-isopřopoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4-butoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny a

4-isobutoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny.

Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

fenylester 2-methoxykarbonylamíno-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-chlorfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsu.lfonové kyseliny,

3- chlorfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

2- chlorfenylester 2-methoxykarbonyl-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

2.5- dichlorfenylester 2-methoxykarbonylamlno-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

3.5- dichlorfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4- bromfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,;

3- bromfenyles'ter 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2- bromfenylester 2-methoxykarbonylamlno-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

4- methylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

3- methylfenylester 2-methoxykarbcinylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2-methylfenylester. 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

4- terc..butylfenylester 2-metho.xykarbonylamiho-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2.4- dimethylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2-chlor-4-methylfenylester 2-methoxýkarbonylamino-5-benzimidazol3ulf onové ' kyseliny,

2- cblor-6-methylfenylester 2-methoxy-,. karbonýlamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

3- chlor-4-methylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzlmldazolsulf onové kyseliny,

3-chlor-6-methylfenylester 2-methoxykarbonyiamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

3- chlor-4-karbethoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsúlf onové kyseliny,

4- chlor-2-methylfenýlester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-chlor-3-methylfenylester 2-methoxykarbonylam.ino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

4-chlor-3,5-dimethylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

3.5- bistrifluormethylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

4-methoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové 'kyseliny,

3-methoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

9 6 284

2-methoxyfenylester 2-methoxykarbonylamlno-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-propoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-isopropoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-butoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

4-isobutoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny, fenylester 2-ethoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-propoxykarbonylamino- .

-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-isopropoxykarbonylamlno-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-isobutoxykarbonylamino-5-benzimldazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-butoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny a fenylester 2-terc.butoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny.

Derivát o-fenylendiaminu vzorce 2, který slouží jako výchozí látka pro reakci podle vynálezu, se získá redukcí odpovídajícího aminonitroderivátu vzorce 12, v němž Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci 1. Redukce se' může provádět například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu a rozpouštědla, jako methanolu nebo dimethylformamidu při teplotách mezi 20 a 60 °C nebo působením redukčních činidel jako dithioničitanu sodného.

Aminonitroderiváity vzorce 12 se získávají reakcí odpovídajících chlornitroderivátů vzorce 13, v němž Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci 1, s amoniakem ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxán nebo methanol při zvýšené teplotě a zvýšenému tlaku. Chlornltroderiváty vzorce 13 se získávají tím, že se uvádí v reakci chlorid kyseliny 3-nitro-4-chlorbenzensu.lfonové vzorce 15 s fenolem vzorce 14, v němž Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci 1, v inertním rozpouštědle v. přítomnosti báze, jako je triethylamin.

Fenylestery 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5(6 j-ylsulf onové kyseliny podle vynálezu jsou cennými chemoterapeutiky a jsou vhodné k potírání parazitních chorob u lidí a zvířat, jako helminthů a motolice jaterní.

Účinné látky ipodle vynálezu jsou zvlášť účinné proti velkému počtu helminthů, jako je například vlasovka (Haemonchus),vlasovka (Trichostrongylus), vlasovka (Ostertagiaj, hádě (Strongyloidesj, vlasovka (Cooperia), zubovika . (Chabertia), zubovka (Oesophagostomum), vlasovka (Hyostrongylus), měchovec (Ancylostomaj, škrkavka (Askaris) a roup (Heterakis}. Zvláště výrazná je účinnost sloučenin podle vynálezu proti háděti napadajícím žaludeční a střevní trakt, a to především přežvýkavců. Napadení zvířat těmito parazity vede k velkým hospodářským škodám, v důsledku, čehož nacházejí sloučeniny podle vynálezu použití zejména ve zvěrolékařství.

Účinné látky vzorce 1 se podle povahy napadení aplikují v dávkách mezi 0,5 a 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti po dobu 1 až 14 dnů.

K orální aplikaci přicházejí v úvahu tablety, dražé, kapsle, prášky, granuláty nebo pasty, které obsahují účinné látky spolu s obvyklými pomocnými látkami a nosnými látkami, jako je škrob, prášková celulóza, mastek, stearan hořečnatý, cukr, želatina,, uhličitan vápenatý, jemně disperzní kyselina křemičitá, karboxymethylcelulóza nebo podobné látky.

Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu roztoky, například olejovité roztoky, které se připravují za použití sezamového oleje, ricinového oleje nebo syntetických triglyceridů, popřípadě za přídavku tokoferolu jako antioxidačnš účinné látky nebo/a za použití povrchově aktivních látek, jako jsou estery sorbítanu s mastnými kyselinami. Vedle toho přicházejí v úvahu vodné suspenze, které se připravují za použití ethoxylovaných esterů sorbítanu s mastnými kyselinami, popřípadě za přídavku zahušťavadel, jako je polyethylenglykol nebo karboxymethylcelulóza.

Koncentrace účinných látek podle vynálezu v přípravcích připravených z těchto látek se pohybují účelně pro potřeby veterinárních léčiv mezi 2 a 20 hmotnostními procenty. Pro účely humánních léčiv se koncentrace účinných látek pohybuje mezi 20 a 80 hmotnostními %.

Za účelem zjištění účinku sloučenin podle vynálezu byly prováděny chemoterapeutické pokusy na jehňatech o hmotnosti asi 30 kg, kterým byly za účelem infekce experimentálně aplikovány larvy vlasovky slezové (Haemonchus ..contortus), popřípadě vlasovky kozí (Trichostrongylus colubrlformisj. Pokusná zvířata byla udržována v boxech, které byly denně důkladně čištěny. Po uplynutí prepatenční doby (čas mezi infekcí a pohlavní dospělostí parazitů s počínajícím se vylučováním vajíček nebo larev) byl modifikovaným McMasterovým postupem podle Wetzela [Tierárztliche Umschau, 6, 209 až 210 (1951)] určován počet vajíček na 1 g výkalu. Bezprostředně potom bylo provedeno ošetření ovcí (obecně 4 až 8 zvířat na 1 účinnou látku, nejméně však 2 zvířata). Zvířatům byly aplikovány dávky sloučenin podle vynálezu ve formě suspenze, a to vždy v 10 ml 1% suspenze tylózy. Vždy

7., 14. a 28. den po ošetření byl znovu shora uvedeným způsobem zjišťován počet vajíček na 1 g výkalu a bylo vypočteno procentuální snížení ve srovnání s výchozí, hodnotou před ošetřením.

Sloučeniny podle vynálezu jsou výtečně účinné nejen při orální aplikaci, nýbrž jsou účinné také při parenterální aplikaci v dávkách až do 2 mg/kg. Tím zdaleka převyšují srovnatelné deriváty benzimidazolu, zejmé19-8 284 na všechny známé 5(6)-šubstituované 2-benzimídazoikarbamáty. _ř

Postup přípravy sloučenin podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech. Teploty jlsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1 -·.

26,4 g fenylesteru 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny, 20,2 g triethylamlnu a 300 ml chloroformu se smísí a k této směsi se za míchání pomalu přidá roztok 15,6 g methylester.u N-dichlormethylenkarbamové kyseliny v 50 ml chloroformu, při teplotě nejvýše 20 °C. Reakčni směs se míchá ..ještě 1 hodinu, sraženina se odfiltruje a promyje se chloroformem.

Za účelem čištění se surový produkt rozpustí v dioxariu, roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí a k filtrátu se přidá voda. Po odfiltrování, promytí a vysušení se získá 5 g fenylesteru 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny o teplotě rozkladu 242 °C.

Fenylester kyseliny 3,4-diaminohenzensulfonové se připravuje tím, že se hydrogenuje 27 g fenylesteru kyseliny 3-nitro-4-aminobenzensulfonové v 300 ml methylglykolu za přítomnosti Raneyova niklu při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a po zahuštění filtrátu se získá fenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny ve formě surového produktu. Tímto produktem je 25 g tmavého oleje, který se může přímo používat k cyklizaci.

Za účelem přípravy fenylesteru 3-nitro-4-aminobenzensulfonové kyseliny se 54 g fenylesteru, 3^jnitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny udržuje v 500 ml. dioxanu při přetlaku 0,5 MPa plynného amoniaku po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá 200 ml směsi stejných dílů methanolu a vody, přičemž po krátké době vznikne pevná sraženina, která se odfiltruje.

Po několikanásobném překrystalování z methanolu a potom z benzenu se získá 28 g fenylesteru 3-nitro-4-aminobenzensulf onové kyseliny o teplotě tání 104 °C.

Fenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny se získá tím, že se 51 g chloridu

3-nítro-4-chIorbenzensulfonové kyseliny smísí s 18,8 g fenolu ve 120 ml acetonu a za chlazení se při vnitřní teplotě nepřesahující 10 °C přikape 28 ml triethylamlnu. Směs se míchá ještě několik hodin při teplotě místnosti a potom se přidá voda, přičemž se vyloučí olej, který se zpracuje za použití etheru.

Po překrystalování z methanolu se vyloučí 54 g fenylesteru 3-nitro-4-chlorbenzehsulfonové kyseliny o teplotě tání 71 °C.

Analogickým postupem se za použití příslušně modifikovaných výchozích látek získají následující sloučeniny:

2.

přes, 3-chlorfenylester 3-nitro-4-chlorbeň•zensulfonové kyseliny (t. tání 68 °C) a

3-chiúrfenýlestér. 3-nitro-4-aminoben-.+ zensulfonové kyseliny (t. tání 138 °C) a . .

3-chlorfenylester 3,4-diaminohenzensulfo- -i nové kyseliny ,(t. tání 84 °C) se získá 3-chlorfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfoinové kyseliny (t. tání 234 °C) (rozklaď); ...

3. ' přes 3-bromfenylester 3-niitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (t. tání 72 °C] a

3-bromfenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (t. ,tání 141°C) a

3-bromfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny (t. tání 94°C) se získá 3-bromfenylester 2-meťhoxykarbony].amino^5-benzimidazolsulfonové kyseliny (t. tání 242 °C) (rozklad);

4. ' . ·- / přes 3-methylfenylester 3-nitro-4-chlorben.zensulfonové kyseliny ,(t. tání 60 °C) a

3-methylfenylester 3-nitro-4-aminóbenzensulfonové kyseliny (t. tání 138 °C) a

3-methylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny (t. tání 84 °C) se získá 3-methylfenylester 2-methoxykarbony lamino-S-benzimidazolsulf onové kyseliny (t. tání 234°C) (rozklad);

5.

přes 3-methoxyfemylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (olej) a

3-methoxyfenylester 3-nitro-4-aminobenzensulfonové kyseliny (t. tání 116 °C) a

3-methoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny (olej) se získá 3-metho.xyfenylester 2-methoxykarboinylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny (t. tání 227 °C) (rozklad);

6.

přes 3-ethoxyfanyle9ter 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (olej) a

3-ethoxyfenylester 3-nitro-4-aminobenzensulfonové kyseliny (t. tání 86 °C) a

3-ethoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny (olej) se získá 3-ethoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny (t. tání 212 °C) (rozklad);

7.

přes 3-trifluormethylfenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (t. tání 65°

Celsia) a

3-trifluormethylfeinylester 3-nitro-4-aminobenzenisulfonové kyseliny (t. tání 132°C) a

3-trifluormethylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny se získá 3-trifluormethylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-henzimidazolsulf onové kyseliny (t. tání 250 °C) (rozklad).