CS197257B2

CS197257B2 - Způsnb výroby bazicky substituovaných 2-alkuxykarbonylaminobsnzimidazol-5(6)-ylfcnylethsrů a -ketonů

Info

Publication number: CS197257B2
Application number: CS789088A
Authority: CS
Inventors: Heinz Loewe; Josef Urbanietz; Dieter Duewel; Reinhard Kirsch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-09-10
Filing date: 1978-12-28
Publication date: 1980-04-30
Also published as: CS197256B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby bazicky substituovaných 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5(6)-ylfenyletherů a -ketonů.

Deriváty 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazolu s alkylovými zbytky, acylovými zbytky, fenoxyskupinami a fenylthioskupinami v poloze 5(6) jsou již jako anthelmintika znáR, /

R,

N-Y-0

v němž

R3 znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

X znamená kyslík, síru nebo skupinu \

C=O, /

Y znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rl a Rz znamenají alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž oba zbytky Ri a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou znamenat také piperidinový nebo morfolinový kruh.

mé [srov. P. Actor a další, Nátuře 215, 321 (1967), DOS 2 029 637, DOS 2 163 690],

Předmětem vynálezu jsou anthelminticky účinné bazicky substituované 2-!i]kaxyki3rbonylaminobenzimidazol-5 (6) -ylf enylethery a -ketony vzorce 1 (1)

Jako alkylové zbytky v substituentech Ri, R2 a R3 přicházejí v úvahu zejména methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terč.butyl. Jako alkylenová skupina Y přichází v úvahu zejména skupina ethylenová, propylenová, butylenová, methylethylenová, methylpropylenová a dimethylethylenová.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby bazicky substituovaných 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (6 J -ylfenyle therů a -ketonů vzorce 1, v němž Ri, R2, R3, X a Y mají shora uvedené významy, který spočívá v tom, že se derivát o-fenylendiaminu vzorce 2

v němž

Ri, R2, X a Y mají stejné významy, jako ve vzorci 1, nechá reagovat s esterem bis-alkyl- nebo bis-arylthiomeťhylenaminomravenčí kyseliny vzorce 5

RáS

C=N—C—ORs / II

R5S o (5), v němž

Re má význam uvedený pro symbol R3 ve vzorci 1 a

R4 a Rs jsou bud stejné, nebo rozdílné a znamenají alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylový zbytek nebo popřípadě susbtituovaný fenylový, popřípadě benzylový zbytek vzorce 6, popřípadě 7

přičemž

Z znamená nezávisle na sobě atom halogenu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu, nebo

Rá a Rs mohou být také spojeny do kruhu, který obsahuje 2 nebo 3-methyíenové skupiny a n znamená číslo 0, 1 nebo 2.

2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (6 )-ylfenylethery vzorce 1, získané postupem podle vynálezu, se mohou, pokud je to žádoucí, převádět přidáním fyziologicky použitelné kyseliny na odpovídající sůl, jako kyseliny se hodí pro tento účel anorganické kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo organické kyseliny, jako například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina aceturová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina glukuronová nebo kyselina citrónová.

Zvláště dobře jsou účinné takové sloučeniny vzorce 1, v němž Ri a Rž znamenají methyl nebo ethyl nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří plperidinový kruh, v němž Y znamená skupinu — (CHžjž— nebo — (CHž)3— a R3 znamená methyl, zatímco X znamená kyslík, síru nebo skupinu \

C=O.

/

Průběh reakce lze znázornit následujícím reakčním schématem:

197237

ΝΎ-Ο,

CH₃-0 ch₃-o

W- 'Tgt (15) I (Μ ^^χΤοτ( (14)

NO

NO,

NH_Z

NO, + N-Y-¥

->

^RX (12) (13)

I

NHj ΝΟ» ^‘leCíT^-©: [2, (11)

NH_XNO_t *\ (2 ) +· C =N-C-OR. ¹ ' / II A r₅s ° (5) / \2/^Χ-(θ£ ^NHCOORj (11 ^H

Za účelem provádění reakce podle vynálezu se nechá reagovat účelně 1 mol derivátu o-fenylendiaminu vzorce 2 s 1 mol esteru kyseliny bis-alkyl- nebo bis-arylthio-methylenaminomravenčí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, isopropylether neíbo chloroform při zvýšené teplotě, účelně při bodu varu použitého rozpouštědla.

Postupem podle vynálezu lze ester kyseliny bis-alkyl- nebo bis-arylthio-methylenaminomravenčí vyrábět také teprve v reakční nádobě z hydrochloridu esteru kyseliny iminodithiouhličité přidáním esteru kyseliny chlormravenčí vzorce 9 CICOOR3 (9).

V tomto případě se musí přidávat činidlo, které váže kyselinu, kterým může být organická nebo anorganická báze, jako je hydroxid sodný, kyselý uhličitan sodný nebo triethylamin. Jako reakční prostředí se hodí polární a nepolární rozpouštědla, jako jsou ethery, aceton, dioxan, voda, dimethylformamid, benzen nebo cylkohexan, přičemž se teplota nechá výhodně přesáhnout 20 °C.

Estery bis-alkyl- nebo bis-arylthio-methylenaminomravenčí kyseliny lze získat také z příslušných esterů kyseliny dithiouhličité reakcí s estery kyseliny chlormravenčí vzorce 9 podle amerického patentního spisu č. 3 562 290.

Jako příklady esterů bis-alkyl- nebo bis-arylthio-methylenaminomravenčí kyseliny lze uvést:

methylester kyseliny bis-methylthiomethylenaminomravenčí, ethylester kyseliny bis-methylthiomethylenaminomravenčí, propylester kyseliny bis-methylthio-methylenaminomravenčí,

Isopropylester kyseliny bis-methylthiomethylenaminomravenčí, butylester kyseliny bis-methylthiomethylenaminomravenčí, sek.butylester kyseliny bis-methylthio-methylenaminomravenčí, methylester bis-butylthiomethylenaminomravenčí kyseliny, methylester kyseliny methylthiobutylthiomethylenaminomraveněí, methylester kyseliny allylthiocyklohexylthiomethylenaminomravenčí, methylester kyseliny methylthiofenylthiomethylenaminomravenčí, methylester kyseliny methylthio-(3,4-dichlorbenzylthlo) methy lenaminomravenčí nebo methylester kyseliny methylthio-(2-chlor-4-methylfenylthio) methylenaminomravenčí.

Jako estery kyseliny chlormravenčí vzorce 9 přicházejí v úvahu například:

methylester kyseliny chlormravenčí, ethylester kyseliny chlormravenčí, propylester kyseliny chlormravenčí, isopropylester kyseliny chlormravenčí, butylester kyseliny chlormravenčí, isobutylester kyseliny chlormravenčí a terc.butylester kyseliny chlormravenčí.

Jako deriváty o-fenylendiaminu vzorce 2 přicházejí v úvahu například:

4-((4-( 2-dimethy laminoethoxy J fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dlmethylaminopropoxy J fenoxy]-2-aminoanilin,

4-[ 4-(4-dimethylaminobutoxy Jfenoxy ] -2-amínoanilin,

4-(4-( 2-dimethy lamino-l-methylethoxy ] fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethylamino-2-methy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethy lamtno-1,2-dimethy lethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylaminoethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-diethylaminopropoxy J fenoxy J -2-aminoanilin,

4-[ 4-(4-diethylaminobutoxy ]fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylamino-l-methy lethoxy J fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-[ 4-(2-diethylamino-2-methy lethoxy)fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-[ 4-(2-dipropy laminoethoxy ]fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dipropylaminopr opoxy J fenoxy ]-2-aminoanilin, 4-[4-(4-dipropylaminobutoxyJfenoxy]-2-aminoamlin,

4-[ 4-(2-dipropylamino-l-methylethoxy)fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dipropylamlno-2-methy lethoxy J fenoxy J-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dipropy lamino-1,2-dimethy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopropylaminoethoxy) fenoxy J -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-diisopropylaminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-diisopropylaminobutoxy J fenoxy ] -2 -aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopr opy lamlno-1-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopropylamino-2-methylethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopr opy lamino-1,2-dimethy 1ethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibuty laminoethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-diibutylaminopr opoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-dlbutylaminobutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamino-l-methy lethoxy) fenoxy J -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamino-2-methy lethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibuty lamino-1,2-dimethylethoxy J fenoxy ] -2-aminoantlin,

4-(4-( 2-piperidylethoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(4-( 3-piper idylpr opoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-piperidylbutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-l-methylethoxy J fenoxy ] -2-amínoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-2-methylethoxy) fenoxy]-2-aminoanilín,

4-(4-( 2-piperidyl-l, 2-dimethy lethoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morf olylethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-morf olylpropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-morf olylbutoxy) fenoxy ] -2-aminoani lin,

4-(4-( 2-morf oly 1-1-methylethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morf olyl-2-methylethoxy ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morf oly 1-1,2-dimethylethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-[ 3-(2-dimethylaminoethoxy ]fenoxy J-2-aminoanilln,

4-(3-( 3-dlmethylaminopropoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-[ 3- (4-dimethylaminobutoxy Jfěnoxy ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethy lamino-l-methylethoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethy lamino-2-methylethoxy) fenoxy J-2-aminoanilin,

4-[ 3-(2-dimethylamino-l, 2-dimethylethoxy) fenoxy ]-2-amlno&nilin,

4-(3-( 2-dlethy laminoethoxy) fenoxy ] -2-áminoanilin,

4-(3-( 3-diethylaminopropoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-[ 3-(4-diethylaminobutoxy ]fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-l-methy lethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-2-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipr opylaminoethoxy J fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-[3-( 4-dipr opylaminobutoxy) f enoxy ] -2-aminoaňilin,

4-(3-( 2-dipropylamino-l-methylethoxy) f enoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropylamino-2-methylethoxy) f enoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropy lamino-1,2-dimethy lethoxy ] fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diisopropylaminoethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-diisopropylaminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-diisopropylaminobutoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-dlisopropylamino-l-methylethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diisopropylamino-2-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dlisopropy lamino-1,2-dimethylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-[ 3-(2-dibutylaminoethoxy)fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 3-dibutylaminopropoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(3-( 4-dibuty laminobutoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-dibuty lamino-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dibutylamino-2-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dibutyiami.no-l,2-dimethylethoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(3-(2-piperidylethoxy)fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-piperidylpropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-piperidylbutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-piperidyl-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-piperidyl-2-methylethoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-piperidyl-l,2-dimethylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morfolylethoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(3-( 3-morf olylpropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-morf olylibutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-morf olyl-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf oly 1-2-methy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf oly 1-1,2-dimethy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4- [2- (2-dimethylaminoethoxy) fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 3-dimethylaminopropoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-[2-(4-dimethy laminobutoxy)fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dimethylamino-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dimethylamino-2-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dimethylamino-l,2-dimethylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylaminoethoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-diethy laminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilln,

4-(2-( 4-diethylaminobutoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethy lamino-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipropylaminoethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-dipropylaminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-dipropylaminobutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipropylamino-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipropylamino-2-methylethoxy) fenoxy]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipropy lamino-1,2-dimethylethoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopropylaminoethoxy) fenoxy (-2-aminoanilin,

4- [ 2- (3-diisopropylaminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-diisopropylaminobutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopropylamino-l-methylethoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopropylamino-2-methy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopropylamino-l,2-dimethylethoxy ]f enoxy ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dibutylaminoethoxy ] fenoxy ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 3-dibutylaminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-dibutylaminobutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dibutylamino-l-methy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4- (2- (2-dibutylamino-2-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidylpropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-pipepidylbutoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidyl-l-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidyl-2-msthy lethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidyl-l,2-dimethy lethoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-morfolylethoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-morf olylpropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-morf olylbutoxy ] fenoxy ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-morf oly 1-1-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

19725 7

4- [ 2- (2-mor folyl-2-methylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4- [ 2- (2-morf olyl-l,2-dimethylethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilin,

4- [ 2- (2-dimethylaminoethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dimethylaminopropoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-dimethylaminobutoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethylamino-l-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethylamino-2-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethylamino-l,2-dimethylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylaminoethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-diethylaminopropoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-diethylaminobutoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylamino-l-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylamino-2-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dipropylaminoethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dipropylaminopropoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-dipropylaminobutoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dipropylamino-l-methylethoxy ] f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dipropylamino-2-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dipropylamino-l,2-dimethylethoxy J f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopropylaminoethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-diisopropylaminopropoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-diisopr opylaminohutoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopr opylamino-l-methy lethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopropylamino-2-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopropylamino-l,2-dim_ethylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylaminoethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dibutylaminopropoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-dibutylaminobutoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamino-l-methylethoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamino-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamino-l,2-dimethylethoxy) fenylthio ] -2-amlnoanilin,

4-(4-( 2-piperidylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-[ 4-(3-piperidylpropoxy)fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (4-piperidylbutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-l-methyIethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-l,2-dimethy lethoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4-[4-(2-morf olylethoxy)fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 3-morfolylpropoxy j fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (4-morf olylbutoxy} fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-mor folyl-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morfoIyl-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morf olyl-l,2-dimethy lethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylaminoethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-[ 3-(3-dimethylaminopropoxy)fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-dimethylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylamino-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylamino-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylamino-l,2-dimethylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-[ 3-(2-diethylaminoethoxy)fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-[ 3-(3-diethylaminopropoxy)fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-diethylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-amlnoanilin,

4(3-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropylaminoethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-dipropylaminopropoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-dipropylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-dipropylamino-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aininoanilin,

4-(3-( 2-dipropylamino-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropylamino-l,2-dimethylethoxy) f enylth; o ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diisopropylaminoethoxy) f enylth lo ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-diisopropylaminopropoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4- [ 3- (4-diisopr opylaminohutoxy ] fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-diisopropylamino-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-diisopropylamino-2-methylethoxy) f enylthio ] -2-aminoanilin, 4-[3-(2-diisopropylamino-l,2-dimethylethoxy)f enylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-dibutylaminoethoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4-(3-(3-dibutyla.minopropoxy} fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-(3-dibutylaminopropoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3-( 4-dibutylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-(2-dibutylamino-l-methylethoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4- [ 2- (3-piperidylpropoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-dibutylamino-l₍2-dimethylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-piperidylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (3-piperidylpropoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (4-piperidylbutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-piperidyl-l-methylethoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-piperidyl-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-piper idyl-l,2-dimethylethoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf oly lethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-mor f olylpr opoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4-(3-( 4-morf oly lbutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf olyl-l-methy lethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf olyl-2-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin, 4-[3-(2-morfolyl-l,2-dimethylethoxy)f enylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dimechylaminoethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-dimethylaminopropoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 4-dimethyíaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dime thylamino-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 2- (2-dimethylamino-2-methylethoxy)fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diraethylamino'-l,2-dimethylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylaminoethoxy ] fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-diethylaminopropoxy ] fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-diethylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylamino-l-methy lethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylamino-2-methylethoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylamino-l,2-dimethy lethoxy ] fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 2- (2-dipr opylaminoethoxy) feny] thio]-2-aminoanilin,

4- [ 2- (3-dipropylaminopropoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4- [ 2- (4-dipropylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipr opylamino-l-methylethoxy) fenylthio ]-2-aminoanilln, [ 4-2- (2-dipr opylamino-2-methylethoxy ] fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(2-(2-( dipr opylamino-l,2-dimethy lethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilln,

4-[ 2- (2-diisopropylaminoethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-diisopropy laminopr opoxy ] feny] thio]-2-aminoanilin,

4- [ 2- (4-diisopr opylaminobutoxy) fenylthio]-2-amino'anilin,

4-(2-( 4-diisopr opylbutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopr opylamino-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilln,

4-(2-( 2-diisopr opylamino-2-methylethoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopr opy lamino-1,2-dlmethy lethoxy )fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dibutylaminoethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-dibuty laminopopoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-dibutylaminobutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dibutylamino-l-methylethoxy) feny] thio]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dibutylamino-2-methy lethoxy) fenylthio ] -2-amlnoanilin,

4-(2-( 2-dibutylamino-l,2-dimethylethox.y) fenylthio ] -2-amlnoanilin,

4-(2-( 2-piperidylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-[2-(3-morf oly lpr opoxy jfenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-piperidylbutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidyl-l-methoxy ] fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidyl-l-methylethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-piperidyl-l,2dimethylethoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-morf olylethoxy ] fenylthio ] -2-aminoanilin,

4- [ 2- (3-mor (oly lpr opoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-morf olylbutoxy) fenylthio ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-morf olyl-l-methylethoxy) fenylthio]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-morf oly 1-2-methylethoxy) fenylthio ]-2-aminoanilin,

4-[ 4-(2-dimethylaminoethoxy ]benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dimethylaminopropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-dimethy laminobutoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

197287

4-(4-( 2-dimethylamino-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethylamino-2-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dimethylamlncbl_ť2-dinaethyMlioxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (2-diethylaminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (3-diethylaminopropoxy )benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (4-diethylaminobutoxy) benzoyl]-2-aminoamlin,

4-(4-( 2-diethylamino-l-methy lethoxy] benzoyl] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diethylamino-2-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilln,

4-(4-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (2-dipropylaminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilín,

4-(4-( S-dípropylamlnopropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (4-dipropylaminobutoxy) benzoyl ] -2-aminoanihn,

4-(4-( 2-dipr opy lamino-l-methylethoxy] benzoyl]-2-amlnoanilin,

4-(4-( 2-dipropylamino-2-methyle thoxy) benzoyl ] -2-amlnoanilin,

4-(4-( 2-dipr opylamino-l,2-dimethy lethoxy )benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopropylaminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-diisopr opylaminopropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (4-diisopropylaminobutoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-diisopr opylamino-l-methyleťhoxy) benzoyl ] -2-aminoanilln,

4-(4-( 2-diisopropylamino-2-methylethoxy i) benzoyl ] -2-aminoanilín,

4-(4-( 2-diisopropylamino-l,2-dimethylethoxy)benzoy 1 ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylaminoethoxy ] benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-dibutylaminopropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-dibutylamlnobutoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamlno-l-methylethoxy ) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( -2dibuty lamino-2^jmeťhyieťhoxy) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-dibutylamino-l,2-dimethylethoxy) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidylethoxy} benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 3-piperidylpropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-piperidylbutox.y) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-l-metbylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-2-methylethoxy}benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-piperidyl-l,2’dlmethylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morf o ly lethoxy) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4-(4-( 3-morf olylpr opo xy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(4-( 4-morfolylbutoxy)benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(4-( 2-morf olyl-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilín,

4-(4-( 2-morf olyl-2-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 4- (2-morf olyl-l,2-dimethylethoxy ’) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylaminoethoxy ] benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-dimethylaminopropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-dimethylaminobutoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylamino-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoaniliň,

4-(3-( 2-dimethylamino-2-methylethoxy) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dimethylamino-l,2-dimethylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylaminoethoxy ] benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-[ 3-(3-diethylaminopropoxy)benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-[ 3-(4-diethylaminobutoxy’)benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-l-methy lethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-2-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropylaminoethoxy) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4- [ 3- (3-dipr opylaminopropoxy) benzoyl] -2-aminoanilln,

4-(3-( 4-dipr opylaminobutoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4- [ 3- (2-dipr opylamino-l-methy lethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropylamino-2-methy lethoxy )benzoyl ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dipropylamino-l,2-dimethy lethoxy ) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diisopropylaminoethoxy}- _# benzoyl] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-diisopropylaminopr opoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 4-diisopropylaminobutoxy ] benzoyl ]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diisopropylamino-l-methy lethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-[ 3- (2-diisopropy lamino-2-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-diisopropylamino-l,2-dimethyle thoxy) benzoyl] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dibutylaminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 3-dibutylaminopropoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(3-( 4-dibutylaminiobutoxy ) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4- [3-( 2-dibutylamino-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-dibutyIamino-2-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-13- (2-dibutylamino-l,2-dimethylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-piperidylethoxy ] benzoyl)-2-aminoanilin, 4-(3-(3-piperidy]propoxy)benzoyl)-2-aminoamlin,

4-(3-( 4-piperidylbutoxy) benzoyl | -2-amínoan' lin,

4- [ 3- (2-piperidyl-l-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-piperidyl-2-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-piperidyl-l,2-dim3thy!ethoxy ] benzoyl] -2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf olylethoxy ) benzoyl]-2-aminoanilin, 4-[3-(3-morfolylpropoxy )benzoyl ] -2-amin oan> lin,

4- [ 3- (4-morf olylbutoxy )benzoyl]-2-aminoan’lin,

4-(3-( 2-morf olyl-l-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(3-( 2-morf olyl-2-methylethoxy ] benzoyl]-2-aminoan lin,

4-(3-( 2-morf olyl-l,2-dimethy)ethoxy ] benzoyl 1 -2-aminoan' lin,

4- [ 2- (2-dimethy laminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoan'lin,

4-(2-( 3-dim3thylam '.noprcpoxy) benzoyl 1 -2-aminoan'.lin,

4-(2-( 4-dimethylaminobutoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dimethylamino-l-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dime thylamino-2-methy lethoxy) benzoyl ] ‘-2-amino ani lin,

4-(2-( 2-dimethylamino-l,2-dimethylethoxy ] benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-12-(2-diethylaminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-diethylaminopr opoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-diethylaminobu toxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-ďiethylamino-l-methylethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diethylamino-2-methy lethoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(2-(2-diethylamino-l,2-dimethylethoxy) benzoyl ] -2-aminoan.: lin,

4- [ 2- (2-dipropylaminoethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-dipropylamanipropoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-dipropylaminobutoxy ] benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipropylamino-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dlpropylamino-2-methylethoxy ] benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-dipropylamino-l₎2-dimethy lethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilln,

4-(2-( 2-diisopropylaminoethoxy )benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-diisopr opylaminopropoxy) benzoyl I-2-aminoanilin,

4- [ 2- (4-diispropylaminobutoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4-(2-( 2-ďiisopr opylamino-l-methy lethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilín,

4- [ 2- (2-diisopr opylamino-2-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diisopropylamino-l,2-dimehylethoxy)benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 2-diibutylam'noethoxy ] benzoyl ] -2-aminoanilin,

- [ 2- (3- dibutylaminopr opoxy) benzoyl ] -2-aminoanilin,

4-(2-( 4-dibutylaminobutoxy) benzoyl]-2-amino anilin,

4- [ 2- (2-d ibutylamino-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoan'lin,

4- [ 2- (2-dibutylamino-2-meťhylethoxy )benzoyl]-2-aminoanilin,

- [ 2- (2-dibutylamino-l,2-dimethylethoxy ] benzoyl 1 -2-aminoam lin,

4-(2-(2 p peridylethoxy)benzoy 11 -2-aminoanilin,

4-(2-( 3-piperidylpr opoxy) benzoyl]-2-aminoanilin,

4- [ 2- (4-piperidylbutoxy) benzoyl]-2-aminoan'lin,

4-(2-( 2-piperidyl-l-methylethoxy) benzoyl ]-2-aminoanilin,

4- [ 2- (2-piparidy 1-2 metbyleíhoxy) benzoyl 1 -2-aminoan:'. lin,

4-(2-( 2-piperidyl-l,2-d' methyle Lhoxy) benzoyl ] -2-aminoan; lin,

4-(2-(2 moří olylethoxy ] benzoyl ] -2-aminoan' lin,

4- [ 2- ( 3-morfolylepoxy) benzoyl ]-2-aminoamlin,

4- [ 2 (4-morf olylbutoxy ] benzoyl ] -2-amino anilin,

4- [ 2- (2-morf olyl-l-methylethoxy) benzoyl ] -2-aminoan'lin,

4-(2-( 2-morf olyl-2-methy lethoxy) -benzoyl ]-2-aminoanilin a 4-[2-(2-morf olyl-1,2-dimethylethoxy )benzoyl]-2-aminoan’lin.

Derivát o-fenylendi&minu vzorce 2, který slouží jako výchozí látka se získává redukcí příslušného amin oni troderivátu vzorce 11, v němž X a Y mají stejný význam jako ve vzorci 1. Redukce se může provádět například hydťogénací v přítomnosti Raneyova niklu a rozpouštědla, jako methanolu nebo dimethylíoirteuaimidu při teplotách mezi 20 a 60 °C nebo půsjobeinlm. redukčních činidel, jakh dithionicitahů sodného.

Amihonitťoideťiiváty vzorce 11 se získávají reakcí příslušného hydroxyriitraminodifenyletheťu vzorce 13, v němž X má stejný význam jako ve vzorci 1, účelně ve formě jeho soli s alkalickým kovem, výhodně soli sodné, s bazickou sloučeninou vzorce 12, v nětmž Y má stejný význam jako ve vzorci 1 a W znamená odštěpnou skupinu, jako halogen, například chlor, brom nebo jod, nebo zbytek anorganické nebo organické kyslíkatě kyseliny, jako sulfátovou skupinu nebo zbytek kyseliny p-toluensulfonové, účelně v aprotickém dipolárním rozpouštědle, jako je aceton, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid nebo v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol za zahřívání na vyšší·-teplotu, výhodně na bod varu používaného rozpouštědla Po ukončení reakce se rozpouštědlo odstraní destilací a zbytek se zpracuje působením báze, jako výhodně amoniaku nebo hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného za použití rozpouštědla, které není mísitelné s vodou, jako je eťhylaoetát, methylendichlorld nebo chloroform.

Hydroxynitraminodifenylethery vzorce 13 se získávají reakcí odpovídajících methoxyderívátů vzorce 14, v němž X má stejný význam jako ve vzorci 1, se silnými minerálními kyselinami, jako výhodně s kyselinou bromovodíkovou nebo s organickými sloučeninami, které mohou takovéto kyseliny odštěpovat, jako je pyridin-hydrochlorid, při zvýšené teplotě, výhodně při bodu varu vodného roztoku této kyseliny nebo roztoku organické sloučeniny ve formě soli v bázi, která je základem této sloučeniny, například v pyridinu v případě pyridin-hydrochloridu, a reakčni produkt se izoluje zředěním vodou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou cennými chemoterapeutiky a jsou vhodné k potírání parasitárních chorob u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny jsou zvláště účinné proti měchovcům (Ancylostoma), jsou však vynikajícím Způsobem účinné také proti dalším helmintům, jako je například vlasovka (Haemonchus), vlasovka (Ostertagia), vlasovka (Hyostrongylus j, vlasovka (Trichostronygylus), vlasovka (Cooperiaj, jakož i motolice jaterní (Fasciola hepaticaj a četné další. Zvláště výrazná je jejich účinnost proti červům (škrkavkámj napadajícím především lidi, masožravce, ale také přežvýkavce a způsobujícím značné zdravotní a hospodářské škody.

Sloučeniny vzorce 1 se mohou používat jako anthelmintika v humánní a veterinární medicíně. Aplikují se podle povahy případu v dávkách mezi 0,5 a 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti 1 až 14 dnů.

K orální aplikaci přicházejí v úvahu tablety, dražé, kapsle, prášky, granuláty nebo pasty, které obsahují účinné látky spolu s obvyklými pomocnými látkami a nosnými látkami, jako je škrob, prášková celulóza, mastek, stearan hořečnatý, cukr, želatina, uhličitan vápenatý, jemně dispergovaná kyselina křemičitá, karboxymethylcelulóza nebo podobné látky.

Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu roztoky, například olejovité roztoky, které se připravují za použití sezamového oleje, ricinového oleje nebo syntetických triglyceridů, popřípadě s přídavkem tokoferolu jako antioxidačně účinné látky nebo/a za použití povrchově aktivních látek, jako jsou estery sorbltanu s mastnými kyselinami. Vedle toho přicházejí v úvahu vodné suspenze, které se vyrábějí za použití ethoxylovaných esterů sorbitanů s mastnými kyselinami, popřípadě za přídavku zahušfovadel, jako je polyethylenglykol nebo karboxymethylcelulóza.

Koncentrace účinných látek podle vynálezu v přípravcích vyrobených za použití těchto látek se pro účely veterinární medicíny pohybuje výhodně mezi 2 a 20 hmotnostními procenty: pro účely humánních léčiv se koncentrace účinných látek pohybuje výhodně mezi 20 a 80 hmotnostními

Ke zjištění účinku sloučenin podle vynálezu byly prováděny různé chemoterapeutické pokusy na pšech nebo ovcích. Psi byli experimentálně infikováni larvami měchovce psího (Ancylostoma caninum), ovce larvami vlasovky slezové (Haemonchus contortusj a vlasovky kozí (Trichostrongylus colubriformis. Pokusná zvířata se po dobu pokusu udržují ve vykachlie,kovaných boxech, které se denně důkladně čistí, aby se zamezilo superinfekci: Po uplynutí prepatenční doby (čas mezi infekcí a pohlavní zralostí parasitů s počínajícím se vylučováním produktů množení se podle modifikovaného McMasterova postupu (viz Tierarztl. Umechsu 6, 209—210 (1951) určuje počet vajíček na 1 gram výkalu. Bezprostředně po tom se provádí ošetření zvířat, obecně 4 až 8 zvířat na 1 skupinu, minimálně však 2 zvířat, a to orálně nebo subkutánně, přičemž se aplikuje suspenze 0,5 až 10,0 mg na 1 kg tělesné hmotnosti vždy ve formě 10 ml suspenze tylózy s obsahem 1 % účinné látky. Vždy 7., 14 a 28. den po ošetření se znovu podle shora popsaného postupu stanovuje počet vajíček ve výkalu a určuje se procentuální změna k výchozí hodnotě. Při přesvědčivém úspěchu se popřípadě provádí sekce pokusných zvířat za vyšetření zažívacího traktu na případně přítomné nematody.

Výsledek tohoto pokusu je patrný z následující tabulky:

Při pokusech byly zjištěny následující účinky:

Parazit

Sloučenina podle příkladu a 2 motolice jaterr.í (Fasciola hepatica) a 2 tasemnice motolice jaterní tasemnice tasemnice vlasovka (Trichostrongylus) tasemnice tasemnice tasemnice tasemnice

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jak proti tasemnicím, tak i proti vlasovkám parazitujícím v žaludečním a střevním traktu až do dávek menších než 10 mg/kg. Zejména pokud jde o kombinovaný účinek při relativně nízké dávce pak při léčbě většího počtu infekcí převyšují známě 5(6j-substituované ,2-benzimidazolkarbamáty.

Přikladl

17,9 g methylesteru bis-methylthiomethylenaminomravenčí kyseliny se přidá 32,7 g 4-(3-( 2i-piperidylethoxy) f enoxy ] -2-aminoanilinu v 300 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá několik hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zředí vodou a přikapáním amoniaku se zalkalizuje.

Surový produkt se odfiltruje a čistí se rozpuštěním ve směsi sestávající z 250 ml methanolu a 20 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové při 50 *°Ό, filtrací přes aktivní uhlí s opětovným vysrážením amoniakem. Nyní čistý 3-(2-pi.peridylethoxy)fenyl-2-methoxykarbonyláminobenzimidazol-5(6)-ylether se odfiltruje a promyje se methanolem a potom vodou.

Výtěžek 20 g o teplotě rozkladu 200 °C.

Za účelem přípravy 4-(3-(2-piperidylethoxy)f enoxy ]-2-aminoanilinu se hydrogenuje 17 g 4-[3-(2-plperidylethoxyfenoxy]-2-aminonitrobenzenu ve 200 ml dimethylformamidu v přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 50 °C a tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Po zředění isopropanolem se získá surový 4-(3-( 2-piperidylethoxyf enoxy ] -2-aminoanilin.

Za účelem přípravy 4-[3-(2-piperidylethoxy)f enoxy ]-2-aminonitrobenzenu se rozpustí nejprve 6 g sodíku v 500 ml absolutního ethanolu, přidá se 64 g 4-(3-hydroxyfenoxy )-2-aminonitrobenzenu a roztok se zahustí ve vakuu. Po vysušení pomocí pevného hydroxidu sodného se získá 70 g sodné soli 4-(3-hydroxyfenoxyj-2-aminonitrobenzenu.

Směs 13,4 g sodné soli 4-(3-hydroxyfenoxy j-2-aminonitrobenzenu ve 100 ml acetonu se míchá se 7,5 g piperidinoethylchloridu 3 hodiny na parní lázni. Potom se rožDávka mg/kg Usmrcení parazité perorálně v %

30	100
10	100
30	100
10	100
10	> 90
2,5	100
20	100
20	100
20	100
20	100

pouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině octové a zalkalizuje se amoniakem. Za účelem izolace volného 4-[3-(2-piperidylethoxy)fenoxy]-2-aminonltrobenzenu se emulze zpracovává za použití ethylacetátu a po odpaření rozpouštědla se získá 17 g sloučeniny v olejovité formě, která se může přímo použít pro hydrogenaci.

4-(3-( hydroxyf enoxy j -2-aminonitrobenzen se získá tím, že se 190 g 4-(3-methoxyfenoxyj-2-aminonitrobenzenu zahřívá s lOnásobným množstvím 48% vodné kyseliny bromovodíkové 2 hodiny k varu pod zpětným. chladičtem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme roztokem octanu sodného a směs se míchá nějaký čas na parní lázni. Surový produkt se odfiltruje za použití malého množství aktivního uhlí, odpařením filtrátu ve vakuu a rozmícháním zbytku s petroletherem. Tímto způsobem se získá 163 g čistého 4-(3-hydroxyfenoxy j-2-aminonitrobenzenu o teplotě tání 137 °C.

P ř í k 1 a d 2

K ochlazenému roztoku 19,7 g hydrochloridu methylesteru kyseliny iminodithiouhličíté a 12,5 g methylesteru kyseliny chlor mravenčí v 50 ml vody se přikape 10% roztok hydroxidu sodného, přičemž teplota nemá přesáhnout 10 ^QC. Jakmile se hodnota pH upraví na 7,5, přidá se 32,7 g 4-[3-(2-piperidylethoxyjfenoxy]-2-aminoanilinu ve 100 ml ledové kyseliny octové a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, přičemž se pečlivě dbá o udržování kyselého prostředí. Reakční směs se zředí vodou a zalkalizuje se přikapáním koncentrovaného amoniaku. Po ochlazení se vzniklý 3-(2-piperidylethoxy jfenyl-2-methoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (6) -ylether odfiltruje a čistí se způsobem popsaným v příkladu 1. Ve svých vlastnostech je získaný produkt shodný s reakčním produktem popsaným v příkladu 1.

Analogickým způsobem se za použití příslušně modifikovaných výchozích látek získají následující sloučeniny:

107287

Přiklad 3

3- (2-dimethylaminoethoxy) feny 1-2-m.ethoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (8) -ylether, teplota tání 190 °C (rozklad) se získá z 4-(3-( 2-dimethylaminoethoxy) f enoxy -2-aminoanilinu přes 4-(3-(hydroxyf enoxy) -2-aminonitrobenzenu, teplota tání 137 °C a

4- (3-( 2-dimethylaminoethoxy) f enoxy ] -2-aminonitrobenzen (olejovitý produkt).

Příklad 4

3- (dimethy laminopropoxy) feny 1-2-methoxykarbonylaminobenzimidazol-5 {8) -ylether, teplota tání 173 °C (rozklad) se získá z 4- [ 3' (3-dimethy laminopropoxy) fenoxy ] -2-aminoanilinu přes 4- (3-hydroxyfenoxy)-2-aminonitrobenzen, teplota tání 137 °C a 4-(3-( 3-dirae thy laminopropoxy) fenoxy ] -2-aminonitrobenzen, teplota tání 108 °C.

Příklad 5

4- (2-dimethylaminoethoxy )fenyl-2-methoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (6)-ylether, teplota tání 210 °C (rozklad) se získá z 4-(4-(2-dimethylaminoethoxy) fenoxy ] -2-aminoanilinu přes 4- (4-hydroxyf enoxy) -2-aminonitrob3nzen, teplota tání 205 °C a 4-[ 4- (2-dimethylaminoethoxy)fenoxy] -2-aminonitrobenzen, teplota tání 125 °C.

P ř í kla d 6

4- (2-diethylaminoethoxy) fenyl-2-methoxykarbonyla.minobenzimidazol-5 (6) -ylether, teplota tání 198 °C (rozklad) se získá

Claims

PŘEDMfiT

Způsob výroby bazicky substituovaných 2-alkoxykarbonylaminobenzimldazol-5 (6) z 4- [ 4- (2-diethylaminoethoxy)fenoxy ] -2-aminoanilinu přes 4- (4-hydroxyf enoxy) -2-aminonitrobenzen, teplota tání 205 °C a 4-(4-( 2-dlethylaminoethoxy)fenoxy] -2-amínonltrobenzen, teplota tání 135 %C. Příklad 7

4- (2-piperidylethoxy )f enyl-2-methoxykarbonylamínobenzimidazol-5 (6) -ylether, teplota tání 195 °C (rozklad) se získá z 4-(4-( 2-piperidylethoxy)flenoxy ] -2-aminoanllinu přes 4- (4-hydroxyf enoxy) -2-aminonitrobenzen, teplota tání 205 °C a 4- [ 4- (2-piperidylethoxyfenoxy ] -2-aminonitrobenzen, teplota tání 108 °C. Příklade

4- (2-diethylaminoethoxy jf enyl-2-methoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (6) -ylthioether, teplota tání 163 °C (rozklad) se získá z 4-(4-( 2-diethylaminoethoxy) fenylthio ] -2-aminoanilinu přes 4- (4 «hydroxyf eny lthio) -2-aminonitrobenzen, teplota tání 190 ^CC a 4-(4-( 2-diethylaminoethoxy)fenylthio ] -2-aminonitrobenzen (pryskyřicový produkt).

Příklad 9

4- (2-diethylamlnoethoxy)fenyl-2-methoxykarbonylaminobenzimidazol-5 (6)-ylketon, teplota tání 218 °C (rozklad) se získá z 4-[ 4- (2-diethylaminoethoxy)benzoyl]-2-aminoanilinu přes 5- (4-hydroxybenzoyl) -2-aminonitrobenzen, teplota tání 220 °C a 5-(4-( 2-diethylaminoethoxy) benzoyl j -2-aminonitro'benzen, teplota tání 93 °C.

VYNÁLEZU

-ylfenyletherů a -ketonů obecného vzorce 1

N-y-o

W^XT^^>-^NHCOO%

H (1) v němž

Rs znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

X znamená kyslík, síru nebo skupinu \

C=O, /

Y znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Ri a R2 znamenají alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž oba zbytky Ri a Rž spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou znamenat také piperidinový nebo morfolinový kruh, a jejich fyziologicky nezávadných solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát o-fenylendiaminu obecného vzorce 2 (2) v němž

Rl, Rž, X a Y mají stejné významy jako ve vzorci 1, nechá reagovat s esterem bis-alkyl- nebo bis-arylthiomethylenaminomravenčí kyseliny obecného vzorce 5

RiS

C=N—C—ORs

Z II

RsS o v němž

R6 má význam uvedený ve vzorci 1 pro symbol R3 a

R4 a Rs jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, cylkohexylový zbytek nebo popřípadě substituovaný fenylový, popřípadě benzylový zbytek vzorce 6, popřípadě 7

16) přičemž

Z znamená nezávisle na sobě halogen, methyl nebo nitroskupinu, nebo

Rá a Rs mohou být také spojeny do kruhu, který obsahuje 2 nebo 3 methylenové skupiny, a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce 1 převede působením kyseliny na fyziologicky použitelnou sůl.