DE1916011A1 - Diazacarbazole als Mittel gegen Viren - Google Patents

Diazacarbazole als Mittel gegen Viren

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DE1916011A1
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diazacarbazole
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Cocker John Derek
Gregory Gordon Ian
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Glaxo Laboratories Ltd
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Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEFON: Β2β47β und 281011
TE^AMME: *U„PAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 011 SO
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHXUSER
52/zö
Case. 25.89-413
Glaxo laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Großbritannien
Diazacarbazole als Mittel gegen Viren.
Die Erfindung betrifft neue Diazacarbazole, die als Mittel gegen Viren oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Mitteln gegen Viren verwendet v/erden.
Es wurde gefunden, daß sowohl 1,3-Diazacarbazole als auch 1,8-Diazacarbazole antivirale Wirksamkeit besitzen, z.B. gegen Organismen wie Influenza A 2-Virus, Rhinovirus I etc. Weiterhin vmrde gefunden, daß die Einführung von Substituenten in den Kern möglich ist, was zu Produkten führt, die oftmals eine erhöhte antivirale Yiirksamkeit besitzen.
So zeigen z.B. die völlig unsubstituierten Diazacarbazole relativ geringe antivirale Wirksamkeit, wenn jedoch Substituenten, insbesondere solche, die den Rest eines Nukleophiles darstellen, wie unsubstitiiierte oder mono- oder disubstituierte Aminogruppen, O-aliphatische Gruppen und S-aliphatische Gruppen eingeführt werden, so besitzen die entstandenen Produkte eine bemerkenswerte antivirale Aktivität.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die wenigstens ein 1,3-Diazacarba-
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zol oder 1,8-Diazacarbazol als antivirales Mittel zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und/oder weiteren Medikamenten enthalten.
Die aktiven Verbindungen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch die folgende Gerüststruktur dargestellt v/erden:
in der eines der Symbole A ein Stickstoffatom darstellt, während das andere ein Kohlenstoffatom bedeutet und R ein V/asserstoffatom oder einen aliphatischen oder araliphatischen Substituenten, der eine oder mehrere Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxy- oder Äthergruppen tragen kann, darstellt. Der Kern kann beispielsweise mit Alleylgruppen, .z.B. Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder Amylgruppen, Kalogenatomen oder nukleophilen Resten substituiert sein.
Die 1,8-Diazacarbazole und die 1,3-Diazacarbazöle sind neue Verbindungen und bilden einen v/eiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ausgenommen das 1,3-Diazacarbazol selbst, 4-Hydroxy-, 4-Kydroxy-7-a:;etamiäo-f 4-Hydroxy-7-amino-, 4,7-Dihydroxy-, 4-Chlor-9-dichlorph.osph.oryl-, 4-Chlor-, 4-Hethoxy- und 4-Chlor-9-diäthylenimidophosphoryl-1,3-diazacarbazol. Bisher wurde keiner dieser Verbindungen eine medizinische Brauchbarkeit zugeschrieben.
Besonders bevorzugte Kernsubstituenten sind Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelreste und Xohlenstoffnukleophile. Zu nukleophilen Stickstoffresten gehören z.B. unsubstituierte oder mono- öder disubstituierte Aminogruppen. Die substituierten Aminogruppen können beispielsweise entweder eine oder zwei
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aliphatisch^, araliphatisch^ oder Arylsubstituenten tragen, die selbst weitere Substituenten v/ie Äthergruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, ITitrilgruppen, veresterte Carboxylgruppen, unsubstituierte oder mono- oder disubstituierte Aminogruppen oder Thioäther oder iiercaptogruppen tragen können.
Zu Sauerstoffnukleophilen gehören z.B.Äthergruppen, z.B. O-aliphatische, O-araliphatische oder 7£ry!gruppen, die selbst Substituenten tragen können, z.B. einen oder mehrere der oben im vorhergehenden Absatz in Verbindung nit Ii-UuIrIeophilen erwähnten Substituenten.
Zu den Schwefelnukleophilen gehören grundsätzlich die Schwefelanalogen der oben genannten O-ITukleophile.
Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, vorteilhafterweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine i-jethylgruppe, oder eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. eine Benzylgruppe.
Es wurde gefunden, dai3 die antivirale Aktivität besonders markant ist bei 1,8- und 1,3-Diazacarbazölen, die wenigstens einen Rest eines liukleophiles am Kern und/oder eine aliphatische oder araliphatisch^ Gruppe in der 9-Stellung tragen. Darüber hinaus besitzt der nukleophile Rest vorzugsweise ein relativ hohes Molekulargewicht, verglichen beispielsweise mit Gruppen wie Methoxy- oder Aminogruppen und vorzugsweise ist der Rest von einem Amin, Alkohol, Phenol, Shiol oder Thiophenol, das eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe mit wenigstens 2 oder mehr, vorzugsweise Airenigstens 3 Kohlenstoffatomen enthält, abgeleitet.
Zu besonders bevorzugten nukleophilen Resten gehören Kono-alkylamino- oder substituierte Hono-alky!aminogruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen (z.B. Propyl·-, Buuyl- oder Amylamino-, 6-Hydroxyhexylanino-, 3-3utoxy-propylamino- oder Diäthylaminoät hy !aminogruppen) und Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere Hydroxyalkoxygruppen, v/ie die 3-Hydroxypropoxygruppe.
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Es ist besonders bevorzugt, daß die 4- und/oder 2-Stellung einen nulrleophilen Rest tragen sollte und besonders einen mit relativ hohem Molekulargewicht, wie sie oben angegeben sind. "
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, -die basische Gruppen tragen, bilden oäureadditionssalze, z.B. Salze mit Hineralsäuren, wie Chlorwasserstoffs-Mure, Br onwass erst off säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Salze mit organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Haie ins Hure, ^fumarsäure, Halonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Hethansulfonsäure. Verbindungen, die saure Gruppen tragen, z.B. Carboxylgruppen, bilden Salze mit Basen, z.B. Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze, z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze. Verbindungen mit einem 9-V/asserstoffatom bilden Alkalimetallsalze, z.B. natrium- oder Kaliumsalze. Pur die pharmazeutische Verwendung müssen physiologisch verträgliche Salze benutzt werden.
Die antivirale Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen
in
ist/den folgenden Tabellen angegeben·; die Verbindungen werden
unter Bezug auf die folgenden Formeln identifiziert:
Gruppe I Gruppe II
Das Präfix A bedeutet, daS das Ergebnis in zwei Tests erhalten wurde.
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Das neue antivirale Material wird zur Verabreichung in Verbindung mit einen oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder mit anderen Medikamenten formuliert. Hit dem Begriff "pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel" sind !Träger oder Verdünnungsmittel gemeint, die z.3. für die orale, topische, rektale, intravaginale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Lösungen bekannter Verbindungen in nicht sterilem Wasser oder gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln ohne andere Additive v/erden nicht von der vorliegenden Erfindung einbezogen. Zu weiteren Medikamenten können "beispielsweise entzündungshemmende Mittel, wie Steroide, z.B. Betamethason-21-phosphat oder Antibiotika, wie Tetracyclin gehören.
Feste Präparate zum oralen Verbrauch v/erden gewöhnlich in Dosiseinheitsformen dargeboten und schließen z.B. Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi und medikamentierte Süßigkeiten ein. Jede Dosiseinheit enthält vorzugsweise 0,05 bis 4 g aktives antivirales Material, vorteilhafterweise.0,1 bis 1,0 g. Das Material kann beispielsweise 1- bis 3-mal täglich verabreicht v/erden, die tägliche Gesamtdosis sollte jedoch vorzugsweise nicht 7 g übersteigen, übliche Träger für derartige Präparate können Zucker, Stärke, Zuckeralkohole, Gelatine, Chicklegummi, Kakaobutter und so weiter sein, zusammen mit anderen benötigten Kompoundierungsmitteln, wie Bindemitteln, Gleitmitteln, Stabilisatoren, überzugsmitteln, Duftstoffen und Farbstoffen. Die Zusammensetzungen können auch die Form von flüssigen oralen Präparaten zur Ingestion annehmen, wie Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere, Emulsionen, Granulate zur Rekonstitution vor der Verwendung, etc., die Suspendier-, Emulgier-, Stabilisierungs- und Konservierungsmittel enthalten können, sie können auch verträgliche Süßstoffe, Duftstoffe oder Farbstoffe enthalten. Die Verbindungen können zur lokalen Applikation zubereitet werden für die Schleimhäute der Hase und des Rachens und können die Form von flüssigen Sprays oder Puderinsufflationen, nasentropfen oder Salben, Rachenanstrichen, Mundwasser oder ähnlichen Präparaten annehmen. Topische Formulierungen für die Behandlung von Augen und Ohren und für äu3ere Applikationen können in öligem, wäßrigen oder pulverigem Medium in Form von üblichen ophthalmisehen Präparaten und Augentropfen, Hautanstrichlotionen, Cr&nes, Salben, stäubenden Pudern, medikamentierten Verbänden, Augentropfen und
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Lotionen etc. hergestellt v/erden. Aerosolfornen der Präparate zur lokalen Applikation können auch vorteilhaft sein. Sut;positorien und Pessare können- einen üblichen Grundstoff enthalten, z.B. Theobromaül, Polyglycole, Glykogelatingrundstoffe zusammen mit oberflächenaktiven I-Iitteln, falls erforderlich. Hie injizierbaren Präparate können die Pom von wäßrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Festsubstanzen zur Rekonstitution vor der Verwendung, annehmen. Zu geeigneten Trägern gehören z.B. steriles, keimfreies Uasser, parenteral verträgliche öle, ölige lister oder andere nicht wäßrige I-ieaien, wie Propylenglycol, die gewünsch^enfalls Suspendier-, Dispergier-, Stabilisierungs-, Konservierungsmittel, lösliclnnachende Mittel, Eaulgiermittel oder Puffersubstanzen enthalten.
Die erfindungsgenäßen Liazacarbazole Icönnen nach der. in der (j
deutschen Patentschrift (Patentanneldung^·?^? 'ϊΡ.-Q).
die am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung von der gleichen Anmelderin mit er den internen Aktenzeichen 25.69-3? 2 ait deni Titel "Verfahren zur Herstellung von Asäcarbazolen und die dabei erhaltenen Produkte" eingereicht vrarde, beschriebener. Verfahren hergestellt v/erden, .wobei ein Di-(pyrid-2-yl)-anin oder ein c-ArJ.Iino-pyrinidin der Photocyclisier-Jing unuer\7orfen v;irä. Dieses 7erfr.liren i'ULrt entweder su unsubstituierten Diasacarbazolen oder su Diazaearbasolen, die Kernsubstituenten tragen.
Die Photocyclisierungsreaktion kann in einen inerten LösungsnittelmediuEi, c.3. einem aliphc-tischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, Heptan, oder C clohexan, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, einen Alkohol, z.B. einen Hiedrigalkanol, vie I-Ie-ciiaaol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tertiär-Butanol oder einen cyclischen oder acyclischen Äther, z.B. Diäthyläther, Diisopropylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Genisehe derartiger lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden, z.B. Äthanol/ Benzol.
Die Konzentration des Aminausgangsnateriales ist vorzugsweise niedrig, um intermolekulare "umsetzungen zu vermeiden und kann beispielsweise bis herab zu 0,001 $S Gew./Vol. betragen. Die niedrigeren Konzentrationen seiieinen auch eine raschere Reaktion zu fördern und die Konselitration ist vorzugsweise nicht
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höher als 1,0 ;S, vorteilhafterweise liegt sie im Bereich von 0,05 Ms 0,5 >j Gew./Vol.
Die Reaktionszeit ist von zahlreichen Faktoren abhängig, jedoch kann die Zeit, zu der die·Konsentration an gewünschtem Produkt ein Maximum erreicht, leicht durch spektrophotometrische Prüfung aliquoter Anteile oder durch Dünnschichtchromatographie ermittelt werden. Zeiten in Bereich von 1 bis 200 Stunden sind gewöhnlich erforderlich.
Die Strahlung, die man zur Cyclisierung verwendet, sollte die Absorptionswellenlänge des Diarylamines einschließen, vorzugsweise den Bereich von 240 bis 360 nm.
Häufig ist es am einfachsten, nach dem Photocyclisierungsverfahren ein 1,3-Diazacarbazol herzustellen, das in der 2- und/ oder 4-Stellunir unsubstituiert ist oder ein 1,8-Diazacarbazol, das in den 2-, 4-, 5- und/oder 7-Stellungen unsubstituiert ist, und dieses Produkt den Verfahren zu unterwerfen, die in Verbindung mit den a-Carbolinen in den deutschen Patentanmeldungen P 19 13 120.5, P 19 13 119.2 und P 19 13 124.9 beschrieben worden sind, wobei ein Halogenatom oder der Rest eines Huicleophiles in eine der unsubstituierten Stellungen eingeführt wird.
Diese Verfahren schließen z.B. die Umsetzung des Diazacarbazols mit einer Persäure ein, z.B. mit Peroxybenzoesäure, m-Chlorperoxybenzoesäure, Peressigsäure oder Peroxjrtrifluoressigsäure, um Sauerstoff in der 1- und/oder 3- oder der 1- und/oder 8—Stellung zu addieren. Gewünschtenfalls kann die Persäure in situ unter Verwendung von Vasserstoffperoxyd und der gewünschten Säure erzeugt werden. Diese li-Oxyde besitzen ebenfalls antivirale Aktivität.
Ein derartiges Ii-Oxyd kann dann mit einem Phosphoroxyhalogenid, wie Phosphoroxychlorid oder -oxybroinid in einem substituierten Amid-, Imid- oder Hydantoinlösungsnittel umgesetzt v/erden, wie es in Verbindung mit den a-Carbolinen in der deutschen Patent-
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anmeldung P 19 13 124.9,
eingereicht wurde, "beschrieben worden ist, um ein Halogenaton einzuführen, z.B. ein Chlor- oder Bronatom in eine Parasxellung zur li-Oxydgruppe, oder wenn diese Stellung blockiert ist, z.3. durch einen vorhandenen Substituenten oder durch einen ankondensierten Ring, in eine Ortho-Stellung zur il-Oxydgruppe. Der N-Oxydsauerstoff wird in der Uniset sung entfernt. Derartige Halogenverbindungen kennen auch durch Photocyclisierung des entsprechenden halogensubstituierten Diarylanins hergestellt v/erden.
9-substituierte 2-Chlor-1,3-diazacarbazole werden an besten durch Cyclisierung der entsprechenden 5-Amino-2-chlor-6-(iT-substituierten-anilino)-pyrimidine hergestellt, indem man diazotiert und das so gebildete Diazoniunsalζ zersetzt, entweder thermisch oder lieber unter Verwendung eines Katalysators.
Der Katalysator ist vorzugsweise ein Kupferkatalysator, z.B. Kupfer-I-oxyd oder vorteilhafter gefälltes Kupfer. Die Diazotierung kann z.B. durch Behandlung mit einem Nitrit, z.B. einem Alkalimetallnitrit in Anwesenheit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder stärker bevorzugt, Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die Pyrimidine können durch Umsetzung eines 2,6-Dichlor-5-nitro-pyrinidins mit einem passenden F-monosubstituierten Anilin hergestellt werden.
Die Umsetzung verläuft glatt, zweckdienlich in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.3. eines Alka-limetallbicarbonates. Es kann ein inertes Lösungsmittel wie ein Keton, z.B. Aceton oder Hethyl-äthylketon, anwesend sein. Die Hitrognippe kann dann zu einer Aminogruppe reduziert werden, z..B. unter Verwendung üblicher Reagentien, z.B. eines Ketall/Säuresystemes oder einem niedrigwertigen Hetallreduktionsmittel wie Eisen in Essigsäure oder Titan-311-chlorid.
Wie in Verbindung mit den oc-Carbolinen in den deutschen Patentanmeldungen P 19 13 119.2 und P 19 13 124.9 beschrieben wurde, kann das Halogen durch den Rest eines üukleophiles ersetzt wer-
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den, z.B. durch irgendeine der oben beschriebenen Gruppierungen. In allgemeinen reagiert das IJuIcleoph.il unter basischen Bedingungen; während Amine direict reagieren, reagieren Allcohole und Kercaptane am besten nit Hilfe einer anorganischen Base, wie einen Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -alkoholat oder in Form eines Metallderivates, z.B. eines ITatriun- oder Kaliunderivates. Wenn es flüssig ist, lcann ein Überschuß des nukleophilen Reagenzes als Ilealctionsniediun dienen.
Das IT-Oxyd lcann alternativ nit einen alkylierenden oder aralirylierenden Mittel ungesetzt v/erden, wie es in Verbindung mit den oc-Carbolinen in der deutschen Patentanmeldung P 19 13 120.5 beschrieben worden ist, un die entsprechenden L-Alkoxy- oder Ii-Aralkoxydiazacarbasol^unsalse oder (wo ein S-'iasserstoffaton vorhanden ist) die entsprechenden Anhydroniunbasen zu erhalten, die ebenfalls antivirale Virksanüceit besitzen. Alleylgruppen, die eingeführt werden können, schließen Iiethyl-, iithyl-, Propyl- und Butylgruppen ein; Aralkylgruppen schließen Benzyl- und Phenüthylgruppen ein. Das Reagens ist vorzugsweise ein reaktionsfähiges Esterderivat der einzuführenden Gruppe, z.B. ein Halogenid oder Sulfat, z.B. Methyljodid oder Dinethyl- oder Diäthyl3ulfat.
V/ie in Verbindung nit den a-Carbolinen in der deutschen Patentanmeldung P 19 13 119.2 der gleichen Amnelderin beschrieben ist, kann ein Ortho-Wassersuoffaton durch den Rest eines liuicleophiles ersetzt werden, wenn die Ortho-Stellung zur IT-AHcoxy- oder Aralkoxygruppierung nicht blockiert ist, wobei die IT-Alkoxy- oder Aralkoxygruppierung gleichzeitig entfernt wird.
Wie in Verbindung mit den a-Carbolinen in der deutschen Patentanmeldung P 19 13 119.2 der gleichen Anneiderin beschrieben, ist es auch möglich, das Ii-Ozyd nit einen Acylierungsnittel umzusetzen, um eine Acyloxygruppe an der Ortho-Stellung einzuführen, wenn diese zuvor unsubstituiert war. \Io das 9-Sticlc— st of fat on ein sekundäres Stickstoffatom isu, lcann eine weitere Acylgruppe in dieser Stellung addiert werüen.
Um einen aliphatischen oder araliphatischen Substituenten in der 9-Stellung einzuführen, kann ein in D-Stellung unsubstituier-
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'.:' '" BAD ORlQfNAL-
tes 1,5- oder 1,8-Diazacarbazol in ein Alkalimetallderivat überführt werden und mit einem aliphatischen oder araliphatischen reaktionsfähigen Ester, z.B. einen Halogenid, Sulfat oder Sulfonatester unbesetzt werden. Gruppen, die auf diesem Wege eingeführt v/erden können, schließen z.B. Alky!gruppen, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen oder Aralkylgruppen, wie Bensylgruppen, ein.
Beispiel 1
9-Methyl-1,8-diazacarbazol
Eine Lösung von Ii,ir-Dip3^rid-2-yl-nethylajnin (0,58 g) in Cyclohexan (500 nl) vnirde 12 Stunden lang in einem offenen Gefäß mit einer Iiitteldruck-Hanovia-uTtraviolettlampe bestrahlt, die mit einer wassergekühlten Pyrex-ümkleidung versehen war. Die Lampe wurde in stündlichen Intervallen gereinigt, um Spuren unlöslicher Nebenprodukte zu entfernen. Die entstandene Lösung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, es ergab eine klebrige, teilweise kristalline gelbe"Kasse (0,428 g). Kristallisation aus Cyclohexan ergab 9-Hethy1-1,8-diazacarbazol (0,226 g), Ep. =126 bis 129°0, durch Umkristallisation aus Isopropanol auf 128,5 bis 131,5° erhöht, \ £^ 267, 298, 331 um (^ = 15 750; 21 000; 2 520).
Analyse: cr I£9 3 1 H 4, 95 56 IT 22, 95 *
Berechnet: C 72, 9 O 22, 85
Gefunden: 71,
Das Ausgangsnaterial vnirde wie folgt hergestellt:
Han gab Hatriumhydrid (2,3 g) vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 13,7g 3ipyrid-2-ylanin (A.3. Tschitschibabin und W.A. Preobras"aensky, Ber., 1928, 613, 199) in. trockenem 2oluol (150 nl) und rührte die Mischung 1 Stunde lang, kan gab Methyljodid (5,25 nl) hinzu und erhitzte die Mischung 7 Stunden lang am Rückfluß. 1-Ian gab einen weiteren Anteil Methyljodid (2,5 ml) hinzu und kochte die Mischung weitere 6 Stunden lang am Rückfluß. Es wurden einige Tropfen Wasser zur abgekühlten
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Reaktionsmischung hinzugefügt und das Toluol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und JLthylaceta-fc verteilt (nachdem nan in beiden Phasen unlösliches Material entfernt hatte). Verdampfendes Äthylacetates ergab ein dunkelbraunes Öl (8,3 g). Dieses wurde in Äther (ca. 100 ml) gelöst, von teerigem Haterial abfiltriert und mit einem Überschuß an äthanolischer Bromwasserstofflösung behandelt. Das rohe Ilydrobromid wurde nit i:arnea Isopropanol ausgelaugt und ergab IT, Ii-Oipyrid-2-yl-netliylamin-dihydrobromia (5,35 g), J1P. = 230 bis 2340C
Analyse; C1 ^ „liy 2H3r
Berechnet: C 38,05 Je H 3,75 # Br 46,0 ?<, II 12,1 ^ Gefunden: 38,2 3,7 45,4 11,8
Behandlung des Dihydrobromides mit Alkali ergab die ölige Base.
Beispiel 2
9-Benzyl-1,8-diazacarbazol
Eine Lösung von Ιί,Ιί-Dipyrid-i-ylbenzylamin (0,314 g) in. Cyclohexan (700 ml) wurde in einem rotierenden Glasrohr mit Licht aus einer 20 'Jatt-Atlas-IJltraviolett-Pluoreszenzröhre (Hauptemission bei 325 bis 375 nm) 3 Stunden lang bestrahlt. Die Lösung wurde filtriert undzur Trockne eingedampfte Der Rückstand (0,312 g) v/urde mit Isopropyläther verrieben und filtriert. Die Pestsubstanz (0,17 g) wurde aus Cyclohexan kristallisiert und ergab 9-Benzy1-1,8-diazacarbazol (0,124 g), Pp. = 146 bis 1480C, \ £^Η 265, 298, 330 nm (£ = .12 800; 19 050; 2 260).
Analyse: C 1 7H1 3 3 H 5 ,0 Si IT 1 6, 2
Berechnet: C 78 ,5 i° 5 ,3 1 6, 3
Gefunden: 78 ,5
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BAD ORIGINAL·
Das Ausgangsmaterial vrarde wie folgt hergestellt:
Nan gab lTatriunhydrid (0,73 g) unter Rühren zu einer Lösung von Dipyrid-2-ylamin ("5,1 g) in trockenen Dinethoxyäthan (70 ml) und rührte die Mischung 1 1/2 Stunden lang. Benzylbronid (3,55 ml) vnirde zugefügt und die Hisehung β Stunden lang an Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde dann gleichermaßen mit weiteren Anteilen ITatriuiniiydrid (0,36? g) und Benzylbroraid (1,8 ml) behandelt und weitere 3 Stunden lang an Rüclcflu3 gekocht. Man gab einige Tropfen Yfasser zur abgekühlten Reakxionsmischung hinzu und filtrierte das unlösliche Material ab. Eindampfendes Filtrates ergab einen Rückstand, der in Eenzol gelöst wurde, mit Kohle behandelt, dann aus Isopropanol kristallisiert und umkristallisiert wurd, um IT,Ii-Dipyrid-2-ylanin (1,5 g) zu ergeben, Fp. = 79 bis 81,5 G, erhöht durch weiteres Umkristallisieren aus Isopropanol auf 80 bis 82,50G.
Il 16,1 16,2
Analyse: C17 H15K3 H 5,8
Berechnet: C 78,1 £ 6,0
Gefunden: 78,0 .
Beispiel 3 ,8-diazacarbazol
4,5-Dimethyl-1
Eine Lösung von Di-(4-n3thylpyrid-2-yl)-amin (0,717 g) in Cyclo hexan (800 ml) vnirde in einem rotierenden Glasrohr mit Licht aus einer 30 Yfatt-Gemicidal-Fluoreszenzrölire (Hauptemission bei 254 nm) 16 Stunden lang bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, das rückständige Harz wurde mit Äther verrieben und ergab das rohe Produkt (0,365 g). Ein Anteil von 0,27 g, aus 2-Methoxy£thanol kristallisiert, ergab 4,5-Dinethy1-1,8-diazacarbazol (0,085 g), Fp. = 303 bis -306°, Λ ^?Η 262,
ZU cLa m
und 324 nm (<- =15 250; 21 050 und 4 700).
Analyse: C12 H11 IT3 H 5 C et
, D /O 		Έ 21 ,3
Berechnet: G 73 , 1 γ> 5 ,6 21 ,4
Gefunden: 73 ,2
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-η 1916017
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 2-Anino-4-picolin (10,8 g) und äthanolischem Chlorwasserstoff (2,78 n; 18 nl) wurde vorsichtig auf 240° erhitzt, wobei man das Äthanol abdestillieren ließ. Die Hischung wurde 24 Stunden lang erhitsö, abgekühlt und in '.iasser (ca. 100 ml) gegossen. Die Lösung wurde nit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert, filtriert und mit überschüssiger HatriumcarbonavIosung versetzt. Die ausgefallene Jesi;substanz (3,16 g) vmrde isoliert, in Äther gelöst und filtriert. Verdampfen des Äthers ergab eine Pestsubstans (2,97 g), die aus Cyclohexan kristallisiert wurde und Di-(4-netliylpyrid-2-yl)-ainin (2,5 g) ergab, Fp. = 120 bis 122°, A f^if" 268, 309 na
1 JcSJL ·
(£ 19 650; 13 600).
Analyse: 72, •Z rl H 6 ,6 IT 21,1
Berechnet: C 72, 5 6 21,0
Gefunden: 3-diazacarbazol
Beispiel 4
4,5-Dimethyl-i,
Eine Lösung von Di-(4-nethylpyrid-2-yl)-anin (2,45 g) in sibsolutem Äthanol (1,6 1) wurde in einen rotierenden Glasrohr Eiit Licht aus einer 30 Uatt-Germicidal-Fluoreszenzrchre (Hauptemission bei 254 nn) 60 Stunden lang bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand, der aus 2-I-Iethoxyäthanol kristallisierte, ergab 4,5-Dinethyl-1,3-diazacarba- zol (1,03 g), Pp. = 304 bis 307°, identisch nii; dein in Bei spiel 3 hergestellten.
Beispiel 5
4,5-Dimethyl-1,S-diazacarbazol-1-oxyd
m-Chlorperbensoesäure (78,5 f* aküiver Sauerstoff, 1,64 g) in Chloroform (15 ml) gab man unter Hühren zu einer Suspen sion von 4,5-Dimethyl-i,8-diazacarbazol (1,40 g) in Ghloro-
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form (15 ml). Die ?estsubstansen lösten sich und nach 10 Minuten schied sich eine gelbe Festsubstanz aus. Each einer Stunde vnirde das Chloroform abgedampft und der Rückstand mit überschüssiger 2n-I.'atriumcarbonatlösung verrührt. Das Ptohprodukt (1,353 g), S1P. = 286° (Zersetzung) vnirde isoliert und aus 2-Methoxyäthanol (100 ml) unkristallisiert und ergab das gewünschte 1-Oxyd (0,90 g), Fp. = 294° (Zersetzung), \ ^°,H 257, 281, 298 nm (£ =17 800; 15 500; 15 400).
Analyse: 12H11^3 6 H 5 ,2 # H 1 9, 7
Berechnet : C 67,6 Jb ,5-dimethyl-i 5 ,3 1 9, 25
Gefunden: 67,45
Beispiel ,8-dia sacarbazol
2-Chlor-4
4,5-Diiaethyl-1,8-diazacarbasol-i-oxyd (0,90 g) wurde in Dimethylformamid (10 ml) mit Phosphorcocychlorid (0,8 ml) 1 Stunde lang gerührt. lian goß die Mischung in Vasser (50 ml) und behandelte mit überschüssiger Ilatriumcarbonatlösung und isolierte die ausgefallene Festsubstana (0,872 g) (die Ausgangsmaterial enthielt). Diese ÜFestsubstans in Dimethylformamid (10 ml) vnirde mit Phosphoroxychlorid (0,6 ml) behandelt und nach 16 Stunden isolierte man das Rohprodukt wie oben (0,727 δ)· Dünnschicht Chromatographie zeigte, daß das Rohprodukt zwei Hauptkomponenten enthielt und diese wurden durch präparative Dünnschi entehromaxographie auf Siliciumdioxyd abgetrennt, wobei man mit 2>5 Ilethanol in Chloroform eluierte. Die weniger polare Komponente kristallisierte aus 2-Iiethoxyäthanol und ergab 2-Chlor-4,5-dimethyl-1,δ-diazacarbazol (0,165 g), Fp. = 273 bis 276°, λ So°H 232, 262, 299 nm (2 =21 700; 15 000; 22 100).
Cl 15,3 £ H 18,1 15,3 17,9
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BAO ORIGINAL
Analyse: C Z11IO1 CIiI3 H 4, 4 $
Berechnet: 62 , *- /° 4, 6
Gefunden: 62 ,05
Beispiel 7
1,8-Diazacarbasol .
Eine lösung von 0,7? £ Dipyrid-2-yle.min (A.ID.Ishitschibabin und W.A. Preobrasl:ens>y Ber. 1928, 61B, 199) in absolutem Äthanol (1,5 1) vairde in'einen rotierenden Glasrolir mit Licht aus einer Fluoreszenzrühre (ücuptemission bei 254 na) S^ Stunden lang bestrahlt. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Harz (0,93 g) · -->ine i-Iischuii:; aus Chloroform und Benzol (1 : 1) eluierte das .Rohprodukt (0,293 g) aus einer Kolonne mit basischen Aluniniuno:-:yä der Stufe IV ("Joein). ICri st alii sat ion aus Benzol ergab reines 1 ,G-Diazacarbazol (0,144 g), I1P. = 228 bis 229°, ΐΜΓΠΓ
Λ Ζ™ 226, 261, 293 ma (£ =22 800; 13 800; 21 400).
lud Jv «
Analyse; C-|o^7 ^^
Bereclmet: C 71,0 £ H 4,15 $ H 24,8 jS Gefunden: 70,6 4,5 24,4
Beispiel 8
1,S-Diazacarbaaol
Ein ähnlicher Versuch wie Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von n-Propanol als Lösungsmittel und einer. Bestrahlungszeit von 61 Stunden, ergab 1,8-Diazacarbazol (0,18 g), Pp. = 228 bis 230°.
Beispiel 9
1,8-Diazacarbazol
Ein Versuch ähnlich vie in .Beispiel 7, jedoch· unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel und einer Bestrahlungszeit von 40 Stunden ergab 1,8-Diazacarbazol (0,10 g), Pp. = 228 bis 231°.
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Beispiel 10
9—lIefcIiyl—1, S-diazacarbasol
methyl
Eine Lü3ung von Ii',Ii-I)ipyrid-2-yl'anin (1,16 g) in analysenreinen Bensql (GOO nl) wurde in einer, rotierenden Glasrohr nix Licht
Gi hg "^
aus/20 Vfatt Atlas-Ultraviolett-Fluoresze.izröhre (Hauptenission bei 325 "bis 375 nn) 20 Stunden lang bestrahlt. Isolierung wie in Beispiel 1 führte zu 9-Hethyl-1,8-diazacarbasol (0,128 g), Pp. = 129 bis 132 , identisch mit den in Beispiel 1 hergestellten Material.
Beispiel 11
4-Chlor-1,3-diasacarbazol
6-Anilino-4-chlorpyrimidin (185 mg) (H.C. Carrington, F.H.S. Curd und D.Ii. Richardson, J., 1955, 1858) in Cyclohexan (600 nl) wurde 16 Stunden lang mit einer lianovia-MitteldruclrcuecLcsilberlampe unter Verwendung eines Pyrexfilters bestrahlt. Das Lösungsmittel vmrde verdampft und der Rückstand auf eine 20 χ 20 cm Platte aufgebracht, die mit Kieselgel HF belegt war. Entwicklung mit 2 Ja !'!ethanol in Chloroform löste das Gemisch in zwei Banden auf. Eluiereii der langsameren Bande mit 10 '/j Methanol in Chloroform ergab 4-Chlor-1,3-diazacarbazol (53 mg), Jp. = 274 bis 276° (aus Äthylacetat), \ ^°H 238, 252, 290 mn (€ = 23 400; 30 350 und 11 100).
Analyse: ^1nH , Olli» ,0 JS H 3, 0 $ Cl 1 7, 4 c/o Ή 20, 6
ι υ ,9 3, 1 1 7, 3 20, 4
Berechnet: C 59
Gefunden: 58 ,3-di *"3 r? r^ C* Q rbasol
Beispiel 12
4-Chlor-9-methyI-1
4-Chlor-6-(IT-ne"öhylaniliiio)-pyrinidin (200 mg) in Cyclohexan (400 nl) wurde S, 5 Stunden lang mit einer Hanovia-IIitteldrucI:- quecksilberlasipe unter Verwendung eines Pyrexfilters bestrahlt.
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Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Chloroform auf eine 20 χ 20 cn Kiecelgel HP-Platte aufgebrach*.- jqiwicklung nit 2 >i Methanol in Chloroform ergab eine iiaupi;osmäe. Eluieren dieser Bande nit 10 ^Methanol in Chloroform £vhx%e zu 4-Chlor-9-neti:yl-1,3-dir.sccarbazol (71 ng), Pp. = 128 Ms 130° (aus Cycloiie;;an), ,\ ^0/1 242, 259, 293 nn U = 22 600; 29 500; 9 500).
Analyse;
Berechnet: C 60,7 ρ H 3,7 $ Cl 16, 3 £ 1ϊ 19,3 ^ Gefunden: 59,8 3,9 16,0 19,0
Das Ausgangsmaterial wurde v/ie folgt hergestellt:
4,6-Dichlorpyrinidin (2,95 g), IWIethylanilin (2,5 nl), Glilorviasserst off säure (0,2 ml) , Aceton (10 nl) und Wasser (15 nl) wurden unter Rückfluß 1,5 Stunden lang erhitzt. "Verdünnen rät Wasser und Extrahieren nit Äthylacetat ergab ein Öl, das In Benzol auf eine Xieselgelliolonne (160 g) aufgebracht wurde. Eluieren nix % Äthanol in Benzol ergab 4-Chlor-6-(i7-neiliylani lino)-pyrimidin (2,18 g), Pp. = 59 bis 61°, λ H?? 256 na ( £ = 14 100).
Cl 16,1 f* H 19,1 16,2 19,1
Analyse: σ 3 0CUi 3 H 4, 6
Berechnet: 60, 1 £ 4, 8
Gefunden: 59, 5
Beispiel 1
4-(n-But3rlaHino)-9-methyl-1,3-diazacarbazol
4-(n-3utylanino)-6-(l7-nethylanilino)-pyrinidin (380 EJg) in-Cyclohexan (760 ml) wurde 10 Stunden lang nit einer Eanovla-Mitteldrucirquecksilberlanpe bestrahlt, die mit einer ^yrez— manschette ausgestattet war. Das Lösungsmittel wurde entfeznt und der Rüclrstand auf eine 20 :c 20 cn Kieselgelplatte aufgebracht, üntwicirlung nit Chloroform, ergab eine Haupfbande. SIuieren dieser Bande mit 10 & Methanol-in Chloroforn ergab
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4-(n-Butylr.nino)-9-nethyl-1,3-aiazacarbazol (12? α~), Pp. = 106 Mg 108° (aus Cycloiiexan), λ ^11 250, 293, 312, 323 ma (£ =42 000; 12 000; 9 200 ; 12 000).
Analyse; C^H^gi,"
Berechnet: C 70,8 >S H 7,1 # II 22,0 ?S Gefunden: 70,3 7,1 21,7
Das Ausgangsnaterial vnirde wie folgt hergestellt:
n-Butylamin (1,5 ml) gab nan zu 4,6-Dichlorpyrinidin (1,0 £.:). liach der raschen exothermen Realction wurde die entstandene Pestsubstanz zwischen iithylacetat und V/asser verteilt. Entfernung des Äthylacetates führte zu 4-(n-Butylamino)-6-chlorpyriinidin (1,12 g), Pp. = 74 Ms 76°, \ fj™*1 247 mn ( ί =10 000).
Analyse: ( J8 d 51 Hi3 H 6, 7 Cl 19, I jQ H 22, 8
Berechnet: C 51 ,7 * 6, 18, 5 22, 8
Gefunden: ,1
Das obige 4-(n-3utylainino)-6-clilorpyririidin (0,62 g) und 17—lie— thylanilin ( 5 nl) wurden. 3,5 Stunden lang auf 195° erhitzt. Verdünnung nit Viasser und Extralrtion mit iitlrylacetat ergab ein Öl, das in Chloroform auf eine 20 χ 20 cn Kieselgelplatte aufgebracht wurde. Entwickeln nit 5 ^ !-!ethanol in Chloroform löste das Produkt in zwei Banden auf. Eluieren der langsameren Bande nit 10 >ί !-!ethanol in Chloroform ergab 4-(n-Butylam.no)-6-(li-nethylanilino)-pyrimidin (0,42 g), Pp. = 71 bis 73°.
Beispiel 14
4-(3f-Hydroxypropoxy)-9-metliyl-1,3-diazacarbasol
4-Chlor-9-ne"Cliyl-1,3-diazacarbazol (320 ng) und eine Lösung von liatriumhyärid (138 mg) in Propan-1,3-diol wurde 40 Minuten lang auf 100° erhitzt. Die Reaktioiismisellung goß man in Wasser, das Produkt wurde in Ithylacetat isoliert. I-Ian dampfte das Lösungsmittel ab und brachte den Rückstand auf eine 20 χ cm Platte, die mit Kieselgel HP beschichtet war und entwiekelte
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BAD OBlGlNAL
mit Chloroform. Eluieren der langsamer laufenden Bande mit Methanol/Ghlorofom (1 : 5) führte zu 4-(3'-Hydroxypropo:cy)-9-methyl-1,3-äiasacarbazol (220 ng), Fp. = 99 bis 101°(aus Cyclohexan), \ ^?1 230, 295 nra ( £ = 41 200; 12 350).
Ii 16,3 16,2
Analyse: : G1 A 5Π 3°2 VJI ,9
Berechnet G 65 ,4 /O Ά 5 ,8
Gefunden: 15 64 ,.9
Beispiel
4-(n-Butylanino )-9-Eiethyl-1, 3-diazacarbazol
Man kochte 4-Chlor-9-ne"Chyl-1,3-diazacarbazol (250 ng) und n-Butylamin (3 ml) 0,s Stunden lang am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch vrarde in Y/asser gegossen und das Produkt mit Benzol isoliert. Verdanpfen d5S Lösungsmittels ergab ein Harz, das aus Cyclohexan kristallisierte und 4-(n-Butylamino)-9-nethyl-1,3-diazacarbazol (210 n^), nit den Schmelzpunkt 107 bis 108°, ergab.
Analyse: G 15Hial44 8 £ H 7,1 % Ii 22 ,0
Berechnet: C 70, 2 7,0 22 ,1
Gefunden: 70,
Beispiel 16 3-di azacarbazol
4-(n-Butylamino)-1,
Eine Lösung von 4-Ghlor-1,3-diazacarbazol (400 mg) in n-Butyl amin (5 ml) wurde 4 Stunden lang an Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen. Filtrieren ergab 4-(n-Buxylamino)-1,3-. diazacarbazol (311 ng), Pp. = 197 bis 198° (aus Cycloiiexan), λ nSi 245' 289' 3O7' 318 1^ ^ = 40 C00; 12 200; 9 13 500).
Analyse: Ο14Η16Η 4 Ή 6, / /0 H 23, 3
Berechnet: C 70, o io 6, 7 23, 0
Gefunden: 69, 9
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BAD
Beispiel 17
4-(3»_n-Buto::ypropylanino)-1,3-dia3acarbazol
4-Chlor~1,3-diazacarbasol (34ü n~) und 3-η-j (1 ml) \mrden 2 Stunden lan-; auf 175° erhitzt. Die Realcticnsmischung wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Entfernung des Benzols ergab 4-(3l-n-i3utoxypropylanino)-1,3-diazacarbazol (230 mg), Pp· =151 bis 152° (aus Isopropanol), λ ^°.H 245, 2Ü9, 308, 519 nn (£ =37 4OC ; 10 500; 7 750; 10 900).
Analyse: C^Hppi'^O
Berechnet: C 68,4 # H 7,4 % N 18,8 # Gefunden: 68,5 7,5 19,2
Beispiel 18
1,8-Diazacarbazol
Eine Lösung von Dipyrid-2-3'lanin (8,ο g) in tertiären Butanol (4 1) hielt man bei 45° und bestrahlte sie 96 Stunden lang mit Licht aus zwei Fluoreszenzröhren von 91,5 cm (3 ft., Hauptemission bei 254 nm) in einer Vorrichtung mit fallenden Film (Cohen, Hijovic, Iic\man und Pitts, Chen, and Ind., 1967, 1079). Das Lüsungsmixtel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen iithylacetat und in-Chlor^/asserstoffsclurelüsung verteilt. Die Isolierung des basischen Ilateriales und Verreiben mit Äther führte zu einen geringfügig verunreinigtem 1,8-Diazacarbazol (3,45 g), Fp. = 221 bis 227°.
Beispiel 19
1,S-Diaaacarbasol-i-oxyd
m-Chlorperbenzoesäure (68,5 5« aktiver Sauerstoff, 4,40 g) gab man unter Rühren zu einer Suspension von 1,3-Diazacarbazol (2,69 g) in 75 nl Chloroform. Die Festsubstanzen lösten sich und_nach/IO Hinuten begann sich eine Festsubstanz abzuscheiden, liach 2 1/2 Stunden vmrde das Chloroform unter verminderten
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Druck abgedampft und der Rückstand nit überschüssiger Matrluncarbonatlöcung verrührt. Das Produkt wurde isoliert (2,92 g), Fp. = 240°. (Zersetzung). Eine aus 50 nX'.iasser, das ein weni~ Isopropanol enthielt, kristallisierte Probe (400 n^-) er^ab 1,8-Diasacarbasol-1-o:iyd (190 ng), Pp. = 272 bis 277° ίZersetzung), 5ΐ 237, 277, 300 Ώη (c =20 100; 10 400; 15 900).
Analyse: 0. qH^IJ-z 0
Berechnet: C 64,05^ H 3,8 # ü 22,7 t Gefunden: 65,1 4,0 22,7
Beispiel 20
1-Clilor-i ,B-dii-.zacarbasol
1,8-Diazacarbazol-i-oxyd (2,5 g) wurde mit 30 ml Diraetiijlfornaraid verrührt und nit Phosphorox^rciilorid (3,0 ral) behandelt. liach 2 1/2 Stunden wurde die Real:tionsnisc;iun~ in Uasser (200 nl) gegossen und nit überschüssiger iratriuincarbonatlösimg beliandelt. Das Rohprodukt \rurde isoliert (2,146 g) und aus Butylacetat kristallisiert und ergab 4-Ghlor-i,3-diazacarbazol (1,32 g), Ep. = 234,5 bis 237°, A ί^ύ 23o, 261, 297 nn (£ =21 650; * 16 600; 21 250).
Analyse: C 10H6CI ,0 0 H 3, 0 fo Cl 17, ,8-diazacarbazol 4 £ Ii 20, 65
Berechnet: C 59 ,4 2, 9 17, 9 20, 4
Gefunden: 58
Beispiel 21
4-(n-3utylanino)-1
Eine Mischung aus 4-0hlor-1,3-diazacarbazol (0,40 g) und n—Butylamin (4,0 nl) vrarde in einen verschlossenen Rohr 16 Stunden lang auf 200° erhitzt. Eindampfen der abgekühlten Reaktionsiaischung und Verreiben mit tfasser, das ein wenig iTatriuaeartoonat lösung enthielt, führ-ce zu einen Rohprodukt (0,495 g), 2"p. = 194 bis 198°, das aus Äthanol 2<ristalllsierte und 4—(n-Batyl-
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ergab
anino)-1 ,S-dianacarbazol/fo^O g), Fp. = 199 bis 201,5°, λ ^ 227, 252, 272
12 000; 6 400; 12 350).
A fp?11 227, 252, 272, 298, 330 im (ί = 21 800; 21 850;
Analyse: 14 * 1 b 4 O £ H 6 ,7 5ί II 23, 3
Berechnet: C 70, 4 6 ,8 22, 9
Gefunden: 70,
Beispiel 22
1,8-Diaza-4- (6' -liydroxyhexylamiiio )-carbazol
Eine liischung aus 4-Chlor-1,8-diasacarbazol (0,40 g) und 6-Hydroxyhexylanin (0,70 g) vmrde 1 Stunde lang auf 190° erhitzt. Die abgekühlte Reactionsnisellung wurde mit Wasser, das ein venig Natriumearbonatlösung enthielt, "behandelt und die rohe Base (0,55 g) wurde in ihr Kydrobroraid überführt. Umkristallisation aus Äthanol ergab 1 ,S-Diaza^-iö'-hydroxyliexylaninoi-carbazolhydrobromid (0,494 c), Fp. = 218° (Zersetzung), Λ ^n 260, 296, 350 nm (£ =23 850; 10 800; 14 000).
Analyse: G.. r. 52,
52,		 ,0; HBr 8 JS Br 21,9 $ IT
9 22,4		 1
1		 5,
5,		 35
5
Berechnet: G
Gefunden:		 6 $ H 5,
6 5,
Beispiel 23 '-di thylamino)-carbazol
1,8-Diasa-4-(2 äxhylaminoä
Sine Ι·Ιίsciiung von 4-Ghlor-1 ,S-diasacarbasol (0,503 g) und Ν,ΙΤ-Diäthyläthylendiamin (3,0 ml) vmrde 7 1/2 Stunden lang an Rücl:flu3 gekocht. Die abgelrühlte Realrfcionsmisellung goß man in Wasser und verrieb sie, bis sie fest var. Das Rohprodulit (0,377 g) v/urde aus Aceton kristallisiert und ergab 1,8-Diaza-4-(2* diäthylaminoäthylamiiio)-carbazol (0,161 g), Ep. = 187,5 bis 139°, λ 2? 252, 272, 296, 336 nn (<f = 27 200; 15 000; S ü5O; 1b"0
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BAD ORIGINAL
Analyse: : C 67 24 Ii R H 7, 45 c/o Ii 24 ,7
Berechnet 68 carbazol ,8 £ 7, 5 24 ,8
Gefunden: ,1
Beispiel
1,8-Diasa
2,2-Dipyridylai:iin (103 m~) in Tetrahydrofuran (300 ml) "bestrahlte r.an -;CJ Stunden lang durch eine !t^/rexnanschette. Ucell 6 Stunden hatte sich die Absorption bei 264 nm un 75 £> verringert, die Cyclisierungsgeschv/lndiglreit sank jedoch erst später ab. Verdampfen ,des Lösunfjsraitteis ergab ein braunes Harz ^ (121 mg), das in 2 nl Chlorof om auf eine Alusiiniunoxydleolon-
ne (Woeln, Stufe IV, 30 ■:) aufgebracht vairde. Ber-zol/Chloroform (1 : 1) (?0 nl) eluierte unverändertes Dipyridylanin (8 ng). Chlorofom (50 nl) eluierte 1.,8-Diazacarbazol (53 mg), Pp. = 229° (aus Benzol) ,/* !^? 225, 261, 297, 324 nn (t = 21 300; 12 100; 20 300; 4 700); 227, 270, 299 nm in Säure.
Analyse; Ο^Ηγ-,Π^
Bereclinet: C 70,95 c/o H 4,15 $ H 24,85 fo Gefunden: 70,9 4,15 25,0
Me BestreJxlung vmrde über einen längeren Zeitraun (72 Stunden) Im gleichen Lösungsnittel v;iederholt und in Cyclohexan ■'- w (28 Stunden, Quarzprobe), die Ausbeute vmrde jedoch nicht verbessert. Das Massenspelctrum zeigte ein I-Iolekülion bei 169. Das iil'IIl-S-Delctrun in Trifluoressie^säure zeigte Bejiden, zentriert bei*0,47 (Dublett, J2 , =8 Hz^; 0,96 (Dublett, J, "= 6 Hz)) ,1,91 (Quartett). , .. .
Beispiel 25 ....
a) 2-Chlor-4-(Ii-netIiylanilino)-5-nitropyrinidin
2,4-Diclilor-5-ni-cropyriniidin (2,29 g, 11,9 iaMol), ITatriunbicarbonat (1 g, 11,9 nllol) und Aceton (15 nl) vmrden tropferivieise bei 0° unter Rühren mit" einer Lösung von li-Iüe thy !anilin
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BAD ORIGINAL
(1,3 ml,. 11,9 αΙΊοΙ) in 10 ni Aceton behandelt, liacli der Zugabe wurde die lleaktionsnicchung 1 Stunde lang gerülir-c und dann . zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Benzol und V/asser verteilt. Entfernung des Benzols ergab 2-Chlor-4-(H-nethylanilino)-5-nitropyrinidin (2,21 g, 70,5 £), Ep. = 130 bis 132° (aus Isopropylüther), > ^?η 245, 282 .um (t = 12 500; 12 900).
Analyse: C A .,1I0CIi. ,On 1 · J ·* c.
C 49,9 Ϊ* 		H 3,4 c/o Cl 13,4 £ Ii 21 ,2
Berechnet: 50,3 3,4 13,2 21 ,2
Gefunden: b) 5-Ainino-2-chlor-4-(l i-net hylanilino)-pyrinidin
Unter Rühren wurde eine Suspension von Eisenpulver nit einer Teilchengröße von 0,16 nun (90 nesh, 75 g) in 10;Siger wäi3riger Essigsäure (230 ml) anteilweise bei 70 bis 80° nix 2-Chlor-4-(li-methylanilino)-5-iiitro-pyrinidin (25 g, 87 niiiol) behandelt. ITach der Zugabe hielt man die Reaktion 15 Hinuten lang bei 75°, verdünnxe nit Uasser und nachte nit Hatriuricarbonax alkalisch. Extraktion nit Benzol ergab ein Harz, das bein Yerreiben mit einer Ather/Petroläthernischung 5-Amino-2-chlor-4-(li-methylanilino)-pyrinidin (17,6 g, 36,3 c£) ergab, Ep. = 84 bis 86° (stieg an auf 8^ bis 87° durch Unlcristallisation
aus Isopropylät her), A EtOH
max.		 4, 243, 330 nn (e = 14 400;
11 000). 4,
Analyse: C11 H11ClH4
Berechnet: C 56,3 55 H ,7 Ϊ. Cl 15, 1 $ IT 23,9
Gefunden: 55,9 ,6 14, S 23,3
c) 2-Chlor-9-nethyl-1,3-diazacarbazol
Sine Lösung von 5-Anino-2-chlor-4-(lT~nethylanilino)-pyrinidin (4,68 g, 20 milol) in Schv/exelsäure (8 nl) und Wasser (100 nl) vAirde unterhalb der Oberfläche bei 0 bis 5° nit einer Lösvaig von iiatriumnitrit (1,39 g, 20,2 ni-Iol) in Uasser (35 nl) behandel"t. Nach der Zugabe der Lösung rührte nan 5 Minuten lang
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BAD ORJGfNAL
und gab ausgefälltes ICupferpulver (8,0 g) hinciu. I-Ian rührte weiter, es entwickelte sich Stickstoff und nan ließ die Lösung auf Raumtemperatur l:onmen. I7ach 1 Stunde er^ab ein aliquoter .Anteil Iceine Verfärbung nit alkalischem ß-17aphthol. Die Ileaktionsnisckung vrarde nie Benzol bedeckt und nix I7atriunbicarbonatlösunj alkalisch jenaciit. entfernung des Ben*- zols ergab 2-C'hlor-9-nethyl-l ,5-diaza.carbazol (2,23 g, 51,5 / Pp. = 161 bis 165° (aus Cyclohexan; stieg an auf 166 bis 167,5° aus -Acetonitril), A ^?1 216, 239, 259, 263, 292 nn (£ = 27 400; 20 400; 2y 600; 28 600; 10 700).
Analyse: C.J^
"Berechnet: C 60,7?» H 3,7 # Cl 16,3 £ H 19,3 5> Gefunden: 60,6 3,5 16,2 19,3
Beispiel 26
2-(n-Butylanino)-9-nethyl-1,3-diazacarbazol
2-Chlor-9-methy 1-1,3-diazacarbazol (0,39 g, 1,3 nllol) und n-Butylamin (3 nl) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, Die Verdünnung nit Wasser ur.d Extraktion nit Benzol ergab 2-(n-Butylamino)-9-aetIiy 1-1,3-diazacarbazol (0,27 g), Fp. = 135 bis 136° (aus Isopropylalkohol), Λ ^°Η 236,5, 267, 271, 330 nm (£ =35 200; 39 000; 43 800; 142ÖÖ).
Analyse: C^H^IT.
Berechnet: C 70,δ ;S H 7,1 ^ IT 22,0 $ Gefunden: 70,6 7,2 21,8
Beispiel 27
1-(3'-Hydroir7propylo:cy)-9-Eiethyl-1,3-diazacarbazol
2-Chlor-8-methyl-1,3-diazacarbazol (0,65 g, 3 nllol), 1,2-Dimetho:cyäthan (5 ml) und eine Lösung -von ITatriumhydrid (0,15 g, 6,3 aliol) in Propan-1,3-diol (10 ni) vmrden 2 Stunden lang auf 100° erhitzt. Die Verdünnung mit 'Jasser und Extraktion nit Benzol ergab 2-(3'-Kydroxypropyloxy)-9-nethy1-1,3-diazacarbazol (0,33 g), J1P. = 127 bis 130° (aus Äthylacetat),^ f^H 258,5,
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265, 297 ία ( =24- 800; 23 600; 11 200).
Analyse: C •
•		 I if
G		 j
M		 65, 4 $■ II 5, 9 JS- π 1 6, 3
Berechnet I 65, O 5, 6 1 6, 6
Gefunden:
Beispiel 28
rl-2-(o'-aydro::yhe::ylaniiio)-1, 8-diazace-rbazol
Eine Mischung aus 2-Ghlor-4, ·^-dine"chy 1-1,8-dia.i3acarbazo.l (0,2 g) und 6-Hydroxyhe:-:ylainin (0,45 g) vmrde 8 Stunden lang auf 180° erhitzt. Die Verdünnung mit Wasser und Kristallisation aus Isopropylalkohol führte zu 4, S-Dimethyl-Z-Xö'-hj-droxyhexylanino)-1,8-diazacarbazol (0,123 g), Fp. = 215 bis 218°,A ^°£ 238, 286:, 350 nm ( J =34 300; 9 600; 24 800).
Analyse: °18H24IT4°1
Berechnet: G 68,1 c/i H 7,7 ^ Π 17,9 Gefunden: 67,8 7,4 17,8
Beispiel 29
Tablette
4-(n-3uxylamino)-9-Eiethyl-1,3-diazacarbazol 500 mg
Lacxose 60 mg
Gummi arabicum 30 mg
Magnesiumstearat 10 ng
Der aktive Bestandteil vmrde in genügend Wasser gelöst, um
Granulieren, _ . „ rT , eine Flüssigkeit zum / zu Dildeii una aer pii-Wert; vmrde ηιτ Hilfe von Zitronensäure auf etv.ra 5,0 eingestellt. Der Gummi arabicum vmrde in der gleichen Lösung gelöst und diese Lösungvairde zur Granulierung der Lactose .verwendet. Das Granulat vmrde durch ein Sieb mit einer lichten Hasclienweite von 0,83 mm (20 nesli B.S.) geschickt, getrocknet, mit Ilagiiesiumstearat gleitfällig gemacht und gepreßt.
0098 10/1809.
BAD ORIGINAL Beispiel 50
Tablette
4-(3'-n-Butoxypropylaniino)-1,3-diazacarbazol 250 mg
Lactose 30 ng
Gummi arabicum 15 mg
Hagnesiumstearat ■ 5 nig
Der aktive Bestandteil wurde in genügend Wasser gelöst, um eine Flüssigkeit zum Granulieren zu bilden und der pH-Wert wurde mit Zitronensäure auf etwa 5,0 eingestellt. Gumni arabicum wurde in der gleichen'Losung gelöst und diese Lösung, verwendete man zun Granulieren der Lactose. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Haschenweite von 0,83 mm (20 mesh B.S.) geschickt, getrocknet, mit Ifegnesiunstearat gleitfähig gemacht und gepreßt.
Beispiel 31
Gelat ines teclrkaos ein
4-(n-3utylaniino)-1,3-diazacarbazol 250 mg
Lactose 47 mg
Hagnesiums.tearat 3
Der aktive Bestandteil und die Lactose wurden zusammen homogen vermischt. Das Hagnesiumstearat wurde ebenfalls eingemischt, um gute Fließeigenschaften zu erhalten und das Pulver wurde in Gelatinesteckkapseln verteilt, so daß jede 250 mg aktiven Bestandteil enthielt.
Beispiel 32
ITasenspray ·
2-(n-Butylamino)-9-methyl-1,3-diazacarbazol - 250 mg
liatriuia-dihydrogen-zitrat 1,25 mg
Genügend ilatrium-chlorid, um isotonisches Methyl-parahydrozybenzoat-Iiatriumsalz zu erhalten 0,25 mg
Propyl-parahydroxybenzoat-iiatriumsalz _ 0,125 mg
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BAD ORlGfMAL

Claims (1)

  1. 90/N - 1$ - 9.9.1969
    (2/2/1)
    Betrifft: Patentanmeldung P 19 16 011.3 - Glaxo Laboratories Ltd. - Case 25.89 - 413
    Patentansprüche
    1. Verwendung von wenigstens einem 1,3-Diazacarbazol oder 1,8-Diazacarbazol als antivirales Mittelin pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und/oder weiteren Medikamenten.
    2. Verwendung nach Anspruch 1 in Zusammensetzungen, die in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi, medikamentierten Süßigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiers, Emulsionen, Granulaten, flüssigen Sprays, Puderinsufflationen, Nasentropfen oder Salben, Rachentinkturen, Gurgelwasser, Augenwasser, Hauttinkturen, Lotionen, Cremes, Salben, stäubenden Pudern, medikamentierten Verbänden, Augentropfen und -lotionen, Aerosolen, Suppositorien oder injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
    3. Verwendung nach Anspruch 1 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosiseinheiten vorliegen.
    4. Verwendung nach Anspruch 3 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 0,05 bis 4 g antivirales Di az acarbazol enthält.
    5. Verwendung gemäß Anspruch 3 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 0,1 bis 4,0 g antivirales Diazacarbazol enthält.
    6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger oder das Verdünnungsmittel eine sterile Flüssigkeit, eine Festsubstanz oder eine nicht
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    --Ιο-
    sterile Flüssigkeit ist, die ein oder mehrere Suspendier-,~Dispergier-, Stabilisierungs-, Konservierungsmittel, löslichmachende Mittel, Emulgiermittel oder Puffersubstanzen enthält.
    7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß das weitere Medikament ein anti-inflammatorisches Mittel oder ein Antibiotikum ist.
    8. Verwendung nach Anspruch 7 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daßjdas weitere Medikament Betamethason oder Tetracyclin ist.
    9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3- oder 1,8-Diazacarbazol einen aliphatischen oder araliphatischen Substituenten in der 9-Stellung trägt.
    10. Verwendung nach Anspruch 9 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in 9-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist·
    11. Verwendung nach Anspruch 10 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in 9-Stellung eine Methyl- oder Benzylgruppe ist.
    12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3- oder 1,8-Diazacarbazol wenigstens einen Rest eines Nukleophils am Kern trägt.
    13. Verwendung nach Anspruch 12 in Zusammensetzungen, dadurch <pe~~ kennzeichnet, daß der Rest der Rest eines Stickstoff-, Sauerstoff«« Schwefel- oder Kohlenstoffnukleophils ist.
    14. Verwendung nach Anspruch 13 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine unsubstituierte oder mono- oder
    009810/180 9
    disubstituierte Aminogruppe, eine Äthergruppe oder eine Thioäthergruppe ist.
    15. Verwendung nach Anspruch 14 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine Amino-, Äther- oder Thioäthergruppe ist, die einen, oder im Falle der Aminogruppe, entweder einen oder zwei aliphatische, araliphatische oder aromatische Substituenten trägt, die selbst eine oder mehrere Äther-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Nitril-, veresterte Carboxyl-, unsubstituierte oder mono- oder disubstituierte Aminogruppen oder Thioäther- oder Mercaptogruppen tragen können.
    16. Verwendung nach Anspruch 15 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine Monoalkylaminogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe ist, deren Alkylgruppen substituiert sein können und 3 oder mehr Kohlenstoffatome besitzen.
    17. Verwendung nach Anspruch 16 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine Butylamino-, 6-Hydroxyhexylamino-, 3-Butoxypropylamino-, Diäthy1aminoäthyIamino- oder 3-Hydroxypropoxygruppe ist.
    18. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 17 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eines Nukleophils in 2- und/oder 4-Stellung steht.
    19. Verwendung nach «inem der Ansprüche 1 bis 8 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß die antivirale Verbindung 4-n-Butylamino—1,3-diazacarbazol} 4-(3'-ButoxypropYlamino)-l,3-diazacarbazol; 4-n-*Butylamino-9-methyl-l,3-diazacarbazol; 2-n-Butylamino-9-methyl-l,3-diazacarbazol; 4-n-Butylamino-l,8-diazacarbazolj 4-(6 '-Hydroxyhexylamino)-l,8-diazacarbazol oder 4*-Diäthylamino-äthyl-l,8-diazacarbazol ist.
    009810/1S09
    BAD ORIGINAL
    -3X-
    20. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß die antiviralen Verbindungen in Form von physiologisch verträglichen Salzen verwendet werden.
    21. Verwendung nach Anspruch 20 in Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Säureadditionssalze sind, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure gebildet wurden.
    OÜ9810/ 1 809■■'-' '
    BAD ORIGINAL
    16. Zusammensetzungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dai3 der Rest eine Konoalkylamino^ruppe, eine All-ioxy gruppe, oder eine Alkylthiogruppe ist, deren Alkylgruppen substituiert sein können und drei oder mehr,Kohlenstoffatome besitzen,
    17. Zusammensetzungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine Butylamino-, ,'6-Hydroxyhexylaniino-, 3-Buto::ypropylamino-, Dilithylaminoäthyianino- oder 3-Hydrorypropo::ygruppe ist. /
    18. Zusammensetzungen nacji einen der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daj$ der Rest eines Imkleophiles in der 2- und/oder 4-Stellung .steht.
    19. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daii^die antivirale Verbindung 4-n-Butylamino-1,3-diazacarbazol^ 4-(3'-Butoxypropylamino)-1,3-diaaacarbazol; 4-n-Butylamino-9-j£iethyl-1,3-diazacarbazol; 2-n-Butylamino-9-methyl-1,3-diazq|6arbazol; 4-n-Sutylamino-1,8-diazacarbazol; 4-(6t-Hydro>:yhe^cyla.mino)-1,3-diazacarbazol oder 4-Diäthylanino-. äthyl-1,a-diazAcarbazol ist.
    20. Zusammeneetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dai3 die antiviralen Verbindungen in Form von physiologisch verträglichen Salzen verwendet werden.
    21. Zusammensetzungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Ealse Säureadditionssalze sind, die mit Chlorwasserst off säure, Bromv,Tasserst off säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essagsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Haieinsäure, Fumarsäure ,/p-Toluolsulfonsäure oder liethansulfonsäure gebildet wurde)
    22. 1,3- und 1,8-Diasacarbazole, ausgenommen 4-Hydroxy-, 4-Hydroxy-7-acetamino-, 4-Hydrp:cy-7-amino-, 4,7-Biliydrojcy-, 4-ChIOr-S-UiCiIlOrPhOSPhOrJ'!-, 4-Chlor-, 4-IietIio:sy- und 4-Clilor-9-diäthylenimidop!iosphoryl-1,3-diazacarbazol.
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    BAÖ ORIGINAL
    ^>*/ ti« tMx j £λ<
    23. 7rnrmmv)awaai;m\mc9Hi nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3- oder 1, 8-13iazacarbazol einen aliphatisehen oder araliphatischen Substituenten in der 9-Stellung trägt.
    24. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeiciinet, daß der Substituent in 9-3tellung eine Alkylgruppe nit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine monocyclische Aralkylgruppe nit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ia Alkylteil ist.
    25. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, da;3 der Substituent in 9-Stellung eine Methyl- oder Benzy!gruppe ist.
    26. Verbindungen nach einen der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichne τ, da.3 das 1,3- oder 1,8-Diazacarbazol v/enigstens einen Rest eines imkleophiles an Kern trägi;.
    27. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurcn geicennzeichnet, daß der Rest der Rest eines Stickstoff-, Scoierstoff-, Schwefeloder ICohlenstoffnukleophiles ist.
    28. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dai3 der Rest eine unsubstivaierte oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine Äthergruppe oder eine Thioäthergruppe ist.
    29. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine Amino-, Äther- oder Thioäthergruppe ist, die einen oder im Falle der Aainqgruppe entweder einen oder zwei aliphatische, araliphatische oder aromatische Substituenten trägt, die selbst eine oder mehrere Äther-, Hydroxyl-, Carboxyl-, L'itril-, veresterte Carboxyl-, unsubstituierxe oder mono- oder disubsti^uierue Aminogruppen oder xhioätlier- oder Mercaptogruppen tragen können.
    30. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurcli gekennzeichnet, ca;? der Rest eine lionoalkvlariinogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe ist, deren Alky!gruppen substituiert sein können und 3 oder mehr Kohlenstoffatöse besitzen.
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    31. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine Butylcnino-, ö-Hydroxyliexylainino-, 3-Butoxyprcpylamino-, Diiithylaninoatiiylainino- oder 5-Hyäroxypropo:xy£ri;ppe ist.
    32. Verbindungen nach einen der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennseiclaiex, ΰε~ο der Rest eines liulrleopliiles in der 2- und/ oder 4-Stellung
    33. 4-n-Biixylanino-1,3-diasacarbasol.
    34. 4-(3'-Suto::yprop3'laniino)- 1,3-diazacarbazol. 3 5 ♦ 4-n-Butylanino-9-iaethyl-1,3-diazacarbasol.
    36. 2-n-Butylaiaino-9-nethy 1-1,3-diazacarbazol.
    37. 4-n-Butylamino-1,8-diazacarbazol.
    38. 4-(6t—Hydroxyhex3rlanino)-1,8-diazacarbazol.
    39. 4-Diätliylamino-1»8-diazacarbazol.
    40. Salze der Basen nach einem der Ansprüche 23 bis 39.
    41. Salsss nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß sie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schvrefelsaure, Phosphoisäure, Essigsäure, Zitronensäure, "./einsäure, Iialeinsäu-
    /.;'.,, re, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure öder Hethansulfonsäure
    - '". gebildet wurden. '
    42. Terfiiliren zur Herstellung von 1,3- und 1#8-3)iazacarbafcolen, Ä'.i, die in Utx 2- oder 4-Stellung ilen Rest eines ITulcleophileB tra-Jv gen, dadurch gelceimzeicimet, daß ein 2- oder 4-Halog*n-1 f 3-dia-">"ϊ . zacarba*ol oder ein 2- oder 4-Halogen-1,8-diazacarbazol mit
    • « einem liukleophil umgesetzt wird.
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    BAD
    43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß das ITukleophil ein Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoffnukleophil ist.
    4-4. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen-diazacarbasol mit Ammoniak, einen mono- oder disubstituierten Anin, einen Alkohol, einen Phenol, einen Thiol oder einen Shiopiienol umgesetzt wird.
    45. Verfahren nach Anspruch Αψ, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogeii-diazacarbazol mit einem Hon ο alky larain, substiuierten Honoalkylarnin, Alkanol oder Alleylthiol mit 3 oder mehr
    φ Kohlenstoffatomen umgesetzt wird.
    46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,· daß das Halogen-diacacarbazol mit n-Butylamin, Propan-1,3-diol, Ii,N-Di;ithylaininoüthylamin, 6-Hydroxyhexylamin oder 3-n-Lutoxypropylamin umgesetzt wird.
    47. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß an nukleophilem Reagens als Reaktionsmedium dient.
    48. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dai ein Sauerstoff- oder Scirwefelnukleophil nit
    P dem Halogen-diazacarbazol in Form eines Hetallderivates oder in Anwesenheit einer Base umgesetzt v/ird.
    49. Verfahren nach einem der Ansprüche. 42 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dai das Ausgangsmaterial 2- oder 4-Halogen-diazacarbazol durch Umsetzung von 1,3- oder 1,8-Diazacarbazol mit einer Persäure hergestellt wird, wobei ein ll-Oxydderivat gebildet wird, das L'-Oxyd dann mit einem Phosphoroxyhalogeiiid umgesetzT v/ird, um ein Ealogenatom unter Sliminierung des IT-Sauerstoff at ones einzuführen.
    50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß
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    BAD
    die Persäure Peressigsäure, Peroxytrifluoressigsäure, Pero^benzoesäure, m-Chlorperoxybensoesllure oder Pernonoschwef elsLlure ' oder Caro'sche Säure ist.
    51. Verfahren nach Alispruch" 49 oder Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Persäure in Losung in einen Kohlenwasserstoff oder chlorierten Ivohlenwasserstofflösungsnittel oder, wenn flüssig, der Stanns<\ure der PersLlure umgesetzt λ/ird.
    52. Verfallron nach einen der Ansprüche 4^f bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphoroxyhalogenid Phosphoroxybronid oder Phosphoroxychlorid ist. i
    53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dai das Oxyhalogenid in Losung in einen substituierten Amid-, Iinid- oöer Hydantoinlb'sungsnittel umgesetzt wird, oder ein Überschuß an Oxyhalogenid als Losungsnittel zusammen mit 0,5 bis 5 fi Vol/Vol Wasser verwendet wird.
    54. Verfahren nach einem der Ansprüche 4Ϊ bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß aasY4-Halogen-diazacarbazol einen Substituenten in 9-Stellung trägt und durch Cyclisierung des entsprechenden 5-Amino-2^Jbhlor-6-(ir-substituierten-anilino)-pyrimidins durch Diazotierung und Zersetzung des so gebildeten Diazoniumsalzes hergestellt wird.
    55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß die Zersetzung thermisch oder unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt wird.
    56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator gefälltes ICupferpulver ist.
    57. Verfahren nach einen der Ansprüche 54 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Diazotierung durcii Behandlung mit einen Hitrit in Gegenwart einer Säure bewirkt wird.
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    - 36 -
    -Jf-
    58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Schv/efelcüure ist.
    59. Verfaiiren nach einen der Ansprüche 54 bis 58, dadurch ge kennzeichnet, da.3 das 5-Aaino-2-cLlor-6-(L"-substituierte -anilino)-pyrinidin durch Umsetzung eines 2,6-Diciilor-5-nitro-pyriiaidins nit einen entsprechenden ΪΓ-monosubstituierten Anilin und anschließender Reduktion der 5-Uitro£ruppe zn einer Ar.iinogruppe herö'es"Gell"u v/ird.
    60. Verfaiiren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der 5-I«Ti"üro£ruppe durch Umsetzung nit einem iletall/ Säuresysten oder niedrigv/ertigen lietallredulc-uionsmittel erreiche v/ird.
    61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der 5-Uitro£ruppe durch Unsetzung nit Eisen in Essigsäure bev/irkt v/ird.
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    BAD ORIGINAL
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0410148B1 (de) * 1989-06-28 1994-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one und -thione und ihre Verwendung bei der AIDS-Vorbeugung oder -Behandlung
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US9981968B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Northwestern University Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for the treatment of cancer and proliferative disorders

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
SG11201404241SA (en) 2012-01-27 2014-08-28 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
CN110156792A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5620974A (en) * 1989-04-20 1997-04-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihyro-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-e][1,3]diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
EP0410148B1 (de) * 1989-06-28 1994-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one und -thione und ihre Verwendung bei der AIDS-Vorbeugung oder -Behandlung
US9981968B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Northwestern University Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for the treatment of cancer and proliferative disorders

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