AT393682B

AT393682B - Verfahren zur herstellung neuer 4h-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate

Info

Publication number: AT393682B
Application number: AT0305785A
Authority: AT
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Scras
Priority date: 1984-10-23
Filing date: 1985-10-23
Publication date: 1991-11-25
Also published as: SE460904B; FR2572075A1; NO163777B; HK44388A; OA08125A; NO854206L; US4610990A; MA20559A1; GB2165845B; DE3537715C2; ATA305785A; FR2572075B1; FI854088A0; JPS638114B2; NO163777C; FI82249C; AR240942A1; JPS61106578A; AR240942A2; SE8504825D0

Description

AT 393 682 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4H-Dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate.

Im speziellen betrifft die Erfindung die Herstellung des 5-(l-Cyano-l-alkyl-N-methyI-N-methoxyphenäthyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivates der allgemeinen Formel (I)

worin n für eine ganze Zahl zwischen einschließlich 2 und 5, R j für ein gerades oder verzweigtes niedriges Alkyl bis und R2 für zwei oder drei OCHg-Gruppen steht, und therapeutisch annehmbare Salze dies»* Verbindungen.

Diese Verbindungen und ihre therapeutisch annehmbaren Salze sind als Aktivwirkstoffe zur Verwendung in therapeutischen Zusammensetzungen als Kalziumantagonisten interessant. Eine Untersuchung der giftigen Eigenschaften hat günstige LD^q-Werte bei Ratten und Mäusen sowohl per os als auch I.P. ergeben.

Gemäß der Erfindung werden die Derivate durch Reaktion stöchiometrischer Anteile korrespondierenden 5-( 1 -Cyano-1 -Rj)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine der Formel (Π), worin Rj die oben definierte Bedeutung hat, mit dem entsprechenden |N-Methyl-N-(methoxy-phenäthyl)]-a>-alkylchlorid der Formel (ΙΠ)

worin n und R2 die oben definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 15 und 65 °C leicht erhalten.

Um die Verbindungen II zu erhalten, dient als Ausgangsmaterial das 5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, wie es in der AT-B 303 729 beschrieben ist, das mit SOCI2 weiter chloriert wird (ergibt 5-Chloromethyl) und mit KCN kondensiert (ergibt 5-Cyanomethyl); das Ausgangsmaterial II, d. h. 5-(l-Cyano)-alkyl wurde durch Behandlung des 5-Cyanomethylderivates mit RjBr oder R^Cl durch dasselbe Verfahren, wie weiter bei dem Erhalt der Verbindung I aus der Verbindung II und III beschrieben, hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, alle Temperaturen wurden nach Tottoli gemessen.

Beispiel 1 5-[l-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)] propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 2 Rj = Methyl R2 (OCH3)2

In einem 11-Reaktor, der mit Kühl-, Heiz- und Rührvorrichtungen versehen war, wurden nach Reinigung des Apparates mit Stickstoff 4,9 g (0,1 Mol) 50 %-igen Natriumhydrids in Öl und 100 ml Dimethylsulfoxid eingebracht; -2-

AT 393 682 B die Mischung wurde geröhrt und es wurde ihr langsam tropfenweise eine Lösung von 23,2 g (0,1 Mol) 5-(l-Cyano)-äthyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, gelöst in 150 ml Dimethylsulfoxid zugeffigt.

Die Reaktionsmischung verfärbte sich dunkel und die Temperatur stieg bis 30 °C. Es wurde während 30 min umgerührt und es wurden langsam 25,8 g (0,1 Mol) [N-methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)]-2-aminoäthylchlorid, gelöst in 100 ml Dimethylsulfoxid, zugefügt.

Die Reaktionsmischung wurde auf 50 °C »wärmt, während 4 h gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Dichloromethylen extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet, über Aktivkohle behandelt, gefiltert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit Oxalsäure in 100 ml Aceton behandelt, wodurch ein gelber Niederschlag erhalten wurde. Dieser Niederschlag wurde separiert gewaschen und in Methyl-Äthyl-Keton rekristallisiert. Ausbeute 38,6 g (71 %) eines gelben kristallinen Produktes, das bei 164 °C schmilzt Die Analyse zeigte perfekte Übereinstimmung mit der Formel C^H^N^O^ C2H2O4.

Beispiel 2 5-[l-Cyano-l-n-propyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-n-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 2 Rj = n-Propyl R2 = (OCH3)3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei von 5-(l-Cyano)-n-butyI-2,2,8-trimethyI-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin und [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-2-aminoäthylchloridbei40°C ausgegangen wurde, behandelt wurde mit Salzsäure. Es wurden 32,5 g (59 %) eines blaßgelben Pulvers schmelzend bei 204 °C erhalten. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel HCl.

Beispiel 3 5-[ 1-Cyano-1 -methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 3 Rj = Methyl R2 = (OCH3)2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit demselben Pyridinderivat wiederholt, wobei jedoch von [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthy 1)] -3 -amino-n-propylchlorid bei 55 °C ausgegangen wurde. Die abschließende Behandlung mit Säure wurde unterlassen. Es wurden 29,5 g (63 %) eines weißen Produktes, schmelzend bei 176-178 °C erhalten. Analyse zeigte perfekte Übereinstimmung mit der Formel C^H^NgO^

Beispiel 4 5-[l-Cyano-l-äthyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin n = 3 Rj = Äthyl R2 = (OCH3)2

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde mit 5-(l-Cyano)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin bei 50 °C wiederholt. Es wurden 25,2 g (52 %) eines weißen Pulvers, schmelzend bei 197-200°C erhalten. Analyse zeigte

Beispiel 5 5-[l-Cyano-1 -isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyMH-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 3 Rj = Isopropyl R2 = (OCH3)2

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei von 5-(l -Cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin und demselben Aminchlorid bei 40 °C ausgegangen wurde, mit einer zusätzlichen Säurebehandlung mit Oxalsäure. Es wurden 40,5 g (69 %) eines weißen, kristallinen Pulvers, schmelzend bei 185-186 °C erhalten. Analyse zeigte perfekte Übereinstimmung mit der Formel C2H2O4. -3-

AT 393 682 B

Beispiel 6 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 3 Rj = Isopropyl R2 = (OCH3)3

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-3-aminopropyl-chloridbei45°C verwendet wurde. Es wurde mitOxalsäureeineweitereSäurebehandlungvorgenommen. Es wurden 45 g (73 %) eines weißen, kristallinen Pulvers, schmelzend bei 170-173 °C erhalten. Analyse zeigte

,C2H204.

Beispiel 7 5-[l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-n-butylamino-2^,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 3 Rj = n-Butyl R2 = (OCH3)3

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei von 5-(l-Cyano)-n-pentyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin und vom selben Aminchlorid bei 60 °C ausgegangen wurde. Es wurden 35,7 g (57 %) eines weißen, kristallinen Pulvers, schmelzend bei 144-146 °C, erhalten. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C31H45N3°5’ C2H2°4-Beispiel 8 5-[l-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 4 Rj = Methyl R2 = (OCH3)2

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei vom selben Pyridinderivat, aber von [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-4-amino-n-butylchlorid bei 65 °C ausgegangen wurde. Es wurden 30,8 g (64 %) eines weißen Produktes, schmelzend bei 154-155 °C erhalten. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C28H39N3°4-Beispiel 9 5-[l-Cyano-l-n-pentyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 4 Rj = n-Pentyl R2 = (OCH3)2

Das Verfahren von Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei von 5-(l-Cyano)-n-hexyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(44-c)-pyridin und vom selben Aminchlorid bei 45 °C ausgegangen wurde, mit einer Endbehandlung mit HG. Es wurden 29,7 g (52 %) eines weißen Pulvers, schmelzend bei 167-169 °C erhalten. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel €3^47^()4, HCl.

Beispiel 10 5-[l-Cyano-l-äthyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 5 Rj = Äthyl R2 = (OCH3)2

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei vom selben Pyridinderivat und von [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-6-amino-n-pentylchlorid bei 35 °C ausgegangen wurde. Es wurden 23^ g (46 %) eines blaßgelben Pulvers, schmelzend bei 193-197 °C erhalten. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C30H43N3°4* -4-

AT 393 682 B

Beispiel 11 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 5 Rj = Isopropyl R2=(OCH^

Das Verfahren von Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei von 5-(l-Cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin und dem selben Aminchlorid bei 30 °C ausgegangen wurde, behandelt wurde zusätzlich mit Oxalsäure. Hs wurden 39,6 g (65 %) eines weißen, kristallinen Produktes, schmelzend bei 144 °C erhalten. Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit der Formel

Beispiel 12 5-[l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin n = 5 Rj — n-Butyl R2 = (OCHj)^

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei vom |N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]-6-amino-n-pentylchlorid bei 40 °C ausgegangen wurde, mit einer weiteren Behandlung mit Oxalsäure. £s wurden 38,1 g (58 %) eines weißen, kristallinen Produktes, schmelzend bei 131 °C erhalten. Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit dar Formel C33H49N3O5, C2H2O4. giftiftkeit

Die per os ermittelten LD^g-Werte der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen, bestimmt an Mäusen, lagen bei 450 mg/kg und darüber. Zum Vergleich hat die Referenzverbindung Verapamil (DCI) einen LD^g-Wert von 150 mg/kg. Cardiotoxizität an anästhesierten Hunden beginnt bei 3 mg/kg IV während die Verapamilcardiotoxizität bei 1 mg/kg liegt

Pharmakologie

Die Bedeutung der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurde durch verschiedene Tests ermittelt A) Isolierte Stücke Kaninchenaorta, behandelt mit verschiedenen kontrahierenden Mitteln.

Dieses Experiment wurde gemäß den Verfahren beschrieben von Furchgott R.F. und Bhadrakom S.-Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs; J. Pharmac. Exp. Therapeut, 1953, 108, 129-143, Van Rossum J.M., Arch. Int Pharacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 und Arunlakshana, O. und Schild, H.O., 1959, BriL J. Pharmac. 14,48-58, unter Verwendung von Noradrenalin (NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST), KCl und Angiotensin Π als Agonisten durchgeführt

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurden mit Verapamil bei diesen Agonisten verglichen und zeigten einen ähnlichen Bereich der Wirksamkeit mit signifikanten und im allgemeinen vergleichbaren Werten von PA2 (für NE, 5-HT und HIST) oder von IC^g (für KCl oder Angiotensin); jedenfalls erschienen sie 5 bis 10 mal so aktivan 5-HT(durchschnittlicher WertfürdieVerbindunggemäß der Erfindung; 1,1 x 10'^ und 7 x 10'^ für Verapamil). Diese Verbindungen sind wirksame Antagonisten des 5-HT-Receptors. B) Experimentelle Beulen, induziert durch Dimaprit 15 Gruppen von jeweils fünf männlichen Sprague Dawley-Ratten (150-200 g) wurden folgoidermaßen behandelt;

Gruppen 1 bis 12: Die Ratten jeder der Gruppen erhielten 25 mg/kg per os einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, gelöst in 1 ml physiologischem Serum.

Gruppen 13 und 14: Die Ratten dieser Gruppen erhielten 1 ml physiologisches Serum.

Gruppe 15: Die Ratten dieser Gruppe erhielten 25 mg/kg Ramitidin als Referenzverbindung, aufgelöst in 1 ml physiologischem Serum. 30 min nach der Verabreichung erhielten alle Gruppen, ausgenommen die Gruppe 13, IP, 175 mg/kg Dimaprit (NH2-(CNH)-(CH2)3 - N(CH3)2).

Vier Stunden nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet und die Beulen gezählt. Gruppe 13 war eine Blanko-Kontrollgruppe und Gruppe 14 die Beulenkontrollgruppe. Die Resultate sind in Schutzprozenten, im Vergleich zur Beulen-Kontrollgruppe angegeben. Der Schutz bei Ramitidin liegt bei 39 %, während der Schutz für die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zwischen 39 und 46,5 % liegt. -5-

Claims

AT393 682 B Verabreichung - Dosierung Für orale Verwendung können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen in 50 mg-Dosen, in Verbindung mit einem passenden Verdünner oder Träger, als Tabletten, Gelatinkapseln oder Lösungen verabreicht werden. Dosierung ist 1 oder
2 Einheiten pro Tag. Für IV-Verabreichung können Phiolen 10 mg aktiver Verbindung bei einer Dosierung von 1 bis 2 Phiolen pro Tag enthalten. Indikationen sind Kopfschmerzen, Vasospasmen und Beklemmungen. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 5-(l-Cyano-l-alkyl-N-methyl-N-methoxyphenäthyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel (Q,

worin n für eine ganze Zahl zwischen einschließlich 2 und 5, Rj für ein gerades oder verzweigtes niedriges Alkyl bis C5 und R2 für zwei oder drei OCH^-Gruppen steht, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen, indem man stöchiometrische Anteile des entsprechenden 5-(l-Cyano-l-Rj)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridins der Formel (Π), worin Rj die oben definierte Bedeutung hat, mit dem entsprechenden [N-Methyl-N-(methoxy-phenäthyl)]-tt>-alkylchlorid der Formel (ΠΙ)

(ID, worin n und R2 die oben definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge Naöiumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 15 und 65 °C umsetzt. CI (CH.) —N — CH, zn 4 CH,

CH, -6- (III)